心肌纖維化的信號傳導(dǎo)機制及中醫(yī)藥治療探討

，， ， ，，

近年來的研究充分證實，心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生及發(fā)展過程中的重要病理機制，是心力衰竭病人預(yù)后不良的主要原因。心室重構(gòu)主要包括心肌肥厚和心肌纖維化(myocardial fibrosis，MF)兩個方面，其中心肌纖維化可引起心臟功能、代謝及傳導(dǎo)功能的異常，進而引起心力衰竭，是心力衰竭形成過程中的重要機制，目前已成為治療心力衰竭的新靶標[1]。

心肌纖維化形成的病理過程涉及心肌組織中膠原纖維過度沉積，膠原纖維濃度及容積分數(shù)增加，各型膠原纖維比例失調(diào)及排列紊亂，其病理基礎(chǔ)為心肌間質(zhì)含量所占心肌組織比例增加[2]。在心臟細胞中，非心肌細胞約占70%，其中心臟成纖維細胞為主要組成部分。在生理情況下，成纖維細胞合成細胞外基質(zhì)(包括Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白、層粘連蛋白、纖維連接蛋白等)，可營養(yǎng)心肌、傳導(dǎo)信號，維持心臟的結(jié)構(gòu)和功能；在病理情況下(如缺血缺氧、壓力超負荷等)則會被激活，過度合成細胞外基質(zhì)，形成心肌纖維化[3-4]。心肌纖維化為一個漸進性過程，可誘發(fā)心肌組織缺血缺氧，甚至心肌組織壞死；增加心室壁硬度，導(dǎo)致心室順應(yīng)性減退、同步性下降，同時可降低部分心室壁收縮功能，共同導(dǎo)致心力衰竭。盡管人們認識到心肌纖維化在心力衰竭形成中的重要性，但其具體的生物學(xué)機制尚未完全闡明。本文就與心肌纖維化相關(guān)的細胞信號傳導(dǎo)機制進行綜述。

1 促心肌纖維化的信號傳導(dǎo)機制

1.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活是心肌纖維化形成的重要病理機制。心衰病人心臟收縮功能下降，腎血流量減低，進而激活RAAS；RAAS的激活可使血液和組織中多種物質(zhì)，包括腎素、血管緊張素Ⅱ(angiotensionⅡ，AngⅡ)、醛固酮(aldosterone，ALD)、內(nèi)皮素、抗利尿激素及多種細胞因子水平上升，其中AngⅡ和ALD是引起心肌纖維化的主要效應(yīng)分子，可通過不同的信號通路參與心肌纖維化的形成。

AngⅡ作為一種局部的生長調(diào)控因子，主要是通過激活Ⅰ型受體(AT-Ⅰ)，促進心臟成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，大量合成細胞外基質(zhì)，形成心肌纖維化。研究證實，其中所涉及的信號通路有以下兩個：①AngⅡ/MAPK/ERK信號通路，AngⅡ先作用于心肌成纖維細胞表面的AT-Ⅰ，促進G蛋白誘導(dǎo)酪氨酸激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)活化，形成MAPK/Grb2 /SOS復(fù)合物；復(fù)合物進一步激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular-signalregulated kinases，ERKs)，ERKs激動轉(zhuǎn)錄因子，促進心肌纖維化的形成[5]。②AngⅡ/轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)/結(jié)締組織生長因子(CTGF)信號通路，AngⅡ結(jié)合心肌成纖維細胞表面的AT-Ⅰ，激活胞內(nèi)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，誘導(dǎo)活性氧水平上升，進一步激活TGF-β，TGF-β可誘導(dǎo)成纖維細胞產(chǎn)生大量CTGF，共同促進膠原蛋白合成，形成心肌纖維化。

醛固酮是獨立于AngⅡ的心肌纖維化的危險因素，其作用機制目前尚不明確，與血流動力學(xué)無相關(guān)性，在離體實驗中仍可誘導(dǎo)膠原的合成；可能與醛固酮結(jié)合胞漿內(nèi)皮的激素受體，從轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維基因的表達有關(guān)。研究證實醛固酮與心臟成纖維細胞表面的受體結(jié)合后，所誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)可促進心肌纖維化的形成。Somanna等[6]研究顯示，醛固酮與受體結(jié)合后，使心臟成纖維細胞內(nèi)活性氧水平上升，激活腫瘤壞死因子-3受體相關(guān)因子-2型相關(guān)蛋白，通過核因子-κB(NF-κB)抑制蛋白激酶相關(guān)激活蛋白-1，使胞內(nèi)CTGF及基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)水平上升、Ⅰ型及Ⅲ型膠原蛋白表達增加，促進心肌纖維化的形成。

1.2 轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(Smads)信號通路 TGF-β是目前研究較為明確的促心肌纖維化相關(guān)因子，由一類結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的多肽生長因子組成，具有調(diào)控細胞生長和分化、促進細胞增殖等功能。在分型上，TGF-β共有5種異構(gòu)體，其中以TGF-β1與心肌纖維化的關(guān)系最為密切，可誘導(dǎo)心臟成纖維細胞分化、促進細胞外基質(zhì)合成、抑制細胞外基質(zhì)降解等。Smads家族為最早被證實的 TGF-β受體底物，可以將 TGF-β信號由細胞膜受體直接轉(zhuǎn)到細胞膜內(nèi)[7]。

研究證實，TGF-β1主要通過TGF-β1/Smads信號通路促進心肌纖維化形成[1]：心衰時心室壁機械壓力增大，心肌組織及血液循環(huán)中AngⅡ、內(nèi)皮素水平上升，進而活化成纖維細胞內(nèi)TGF-β；TGF-β首先結(jié)合于TGF-βⅡ型受體，誘導(dǎo)TGF-βⅠ型受體磷酸化；受體-配體的結(jié)合進一步誘導(dǎo)Smads2/3、Smads1/5磷酸化，形成Smads2/3、Smads1/5、Smads4三者復(fù)合物，復(fù)合物轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)；在核內(nèi)，Smad復(fù)合物調(diào)控目標基因的轉(zhuǎn)錄，激活成纖維細胞。同時活化的TGF-β也可直接上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs)、下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的水平，促進心肌纖維化的形成。

1.3 氧化應(yīng)激反應(yīng) 氧化應(yīng)激反應(yīng)主要指細胞內(nèi)的活性氧(如超氧陰離子、過氧化氫、羥基自由基)與抗氧化機制的失衡?；钚匝醴肿拥倪^度合成主要來源于線粒體內(nèi)的氧化磷酸化、NADPH氧化酶和黃嘌呤氧化酶活性提高、過氧化物酶體內(nèi)的脂質(zhì)氧化等[8]。在心肌纖維化的形成過程中，氧化應(yīng)激反應(yīng)起著重要作用。一方面心肌損傷后活性氧的增加可直接激活心肌成纖維細胞，誘導(dǎo)其分化和增殖，促進細胞外基質(zhì)合成，進而導(dǎo)致心肌纖維化；一方面氧化應(yīng)激可間接參與到其他細胞因子和生長因子引起心肌纖維化的機制中，如細胞因子、生長因子和AngⅡ?qū)τ诔衫w維細胞功能及細胞外基質(zhì)代謝的影響均部分依賴于活性氧[9]。

目前研究所證實氧化應(yīng)激導(dǎo)致心肌纖維化的信號通路為Nox4/Akt/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/NF-κB[10-11]：心力衰竭時機體內(nèi)的神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，心室的機械壓力增高，激活心肌成纖維細胞內(nèi)的NADPH氧化酶4，上調(diào)胞內(nèi)活性氧水平，進一步激活胞內(nèi)蛋白激酶B。蛋白激酶B可通過激活下游的mTOR和NF-κB，提高胞內(nèi)TGF-β和CTGF水平，進而誘導(dǎo)心臟成纖維細胞增殖和分化，形成心肌纖維化。

1.4 免疫炎癥反應(yīng) 炎性因子在心肌纖維化發(fā)病中有重要作用[12]，可通過多途徑誘導(dǎo)心肌纖維化的發(fā)生，其機制較為復(fù)雜，目前暫未證實存在明確的信號通路。心力衰竭的發(fā)展過程中涉及多種免疫炎癥反應(yīng)，如Th1/Th2 免疫細胞失衡、Th17 /Treg 細胞失衡等，多種免疫炎癥分子[腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素-γ、白介素、C反應(yīng)蛋白]參與其中[13]。心力衰竭時，心衰的危險因素(如糖尿病、高血壓病、年齡、吸煙等)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，誘導(dǎo)炎癥因子過度合成，進而促進心臟成纖維細胞增殖及膠原合成[14]。

2 抑制心肌纖維化的信號傳導(dǎo)機制

在心臟中，心肌細胞內(nèi)糖蛋白130-酪氨酸激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(glycoprotein 130-tyrosine kinases-signal transducer and activator of transcription-3，gp130-JAKs-STAT3)信號通路起保護作用，可通過調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，抗心肌細胞凋亡、促進血管新生、抑制細胞外基質(zhì)的過度產(chǎn)生等[15-16]。心力衰竭發(fā)展過程中出現(xiàn)的心肌細胞壞死、心肌纖維化等，均與gp130-JAKs-STAT3信號通路的保護功能降低相關(guān)。研究證實心肌細胞STAT3基因敲除小鼠在生長過程中會出現(xiàn)明顯的心肌纖維化和心肌細胞壞死，逐漸出現(xiàn)心力衰竭[17]；心力衰竭病人，心肌細胞內(nèi)gp130介導(dǎo)的信號通路表達水平降低，心肌細胞的抗壞死功能下降[18-19]。Hilfiker-Kleiner等[20]研究發(fā)現(xiàn)心肌細胞STAT3基因敲除小鼠則可通過旁分泌作用，分泌CTGF、血小板反應(yīng)蛋白-1(TSP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP1)，促進心肌成纖維細胞的增值和分化。

在gp130-JAKs-STAT3信號通路中JAK 蛋白家族屬于非受體型酪氨酸蛋白激酶，迄今已發(fā)現(xiàn)存在4種亞型(JAK1、JAK2、JAK3、TYK2)，JAK1、JAK2 和 TYK2 廣泛存在于各種組織和細胞中，JAK3 則僅存在于骨髓和淋巴系統(tǒng)[21]。STATs蛋白可將信號由胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細胞核，調(diào)節(jié)細胞轉(zhuǎn)錄。目前研究證實哺乳動物體內(nèi)STAT存在7種亞型(STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6)，在血管內(nèi)皮細胞、心肌細胞、心臟成纖維細胞中均有表達。7種亞型的STAT均參與心臟的病理及生理過程，其中以STAT3最為重要，在不同的心臟細胞發(fā)揮不同的作用。在心肌細胞中，STAT3調(diào)節(jié)心肌細胞的生長、存活、結(jié)構(gòu)及能量代謝等；在心肌成纖維細胞中，STAT3則調(diào)控其增殖和分化，同時可調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的合成[22]。

根據(jù)目前研究證實，gp130-JAKs-STAT3信號通路的具體過程為[16，23]：①心力衰竭時，循環(huán)及組織中白介素-6(IL-6)、白血病抑制因子(LIF)、促腎上腺皮質(zhì)激素1(CT-1)水平上升，作用于細胞表面的糖蛋白受體(gp130)，誘導(dǎo)胞漿內(nèi)酪氨酸激酶蛋白(JAKs)結(jié)合與gp130。②JAKs與gp130受體結(jié)合后，誘導(dǎo)gp130磷酸化，暴露出STAT3結(jié)合位點。③gp130與STAT3結(jié)合，進而誘導(dǎo)STAT3磷酸化，形成P-STAT3二聚體。④P-STAT3二聚體被轉(zhuǎn)運到細胞核內(nèi)激活目標基因。⑤激活靶基因后的P-STAT3被核磷酸酶去磷酸化，經(jīng)核膜孔轉(zhuǎn)運回胞漿內(nèi)。⑥一方面，激活后的STAT可連接到細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(cytokine signaling suppressors，SOCS)的啟動子，上調(diào)SOCS靶基因的轉(zhuǎn)錄。SOCS蛋白(主要是SOCS1和SOCS3)表達增多后，可通過結(jié)合于JAK或與STAT競爭gp130的結(jié)合位點來下調(diào)JAK-STAT 信號，形成負反饋。另一反面含Src2個同源區(qū)的酪氨酸激酶可以直接通過去磷酸化JAK或STAT蛋白形成負反饋。

3 心肌纖維化信號通路的中醫(yī)藥研究

中醫(yī)學(xué)中無“心肌纖維化”的病名，根據(jù)心肌纖維化的臨床表現(xiàn)多將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心悸”“喘證”等范疇。心肌纖維化的中醫(yī)病機可概括為本虛標實、久病入絡(luò)。本虛多屬氣虛、陽虛，標實多屬痰濁、血瘀，以益氣溫陽、活血化痰祛瘀為治療大法[24]。同時由于導(dǎo)致心肌纖維化的基礎(chǔ)疾病種類較多，如冠心病、高血壓病、糖尿病、病毒性心肌炎等。根據(jù)基礎(chǔ)疾病的不同，存在不同的兼夾證候，如病毒性心肌炎多兼夾熱毒，糖尿病性心肌病可兼有陰虛等。因此在臨床治療心肌纖維化時，強調(diào)“病證結(jié)合”，結(jié)合心肌纖維化基礎(chǔ)疾病的不同，辨證論治[25]。

目前研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方或單味藥可從不同角度抑制心肌纖維化[26]，但對其具體的抗心肌纖維化的精細機制并未進行深入的探討。具體而言，目前中醫(yī)藥抗心肌纖維化信號通路的研究主要集中于以下幾個方面：①TGF-β1/Smads信號通路，張海嘯等[27]使用大蒜素治療壓力超負荷大鼠出現(xiàn)的心肌纖維化發(fā)現(xiàn)，大蒜素可抑制心肌纖維化的形成，其機制與部分抑制TGF-β1/Smads信號通路相關(guān)。馮俊等[28]則證實丹參酮可下調(diào)AngⅡ誘導(dǎo)的心肌成纖維細胞Ⅰ型、Ⅲ型膠原的合成，其機制與TGF-β1/Smads信號通路有關(guān)。②RAAS，目前研究證實多種中藥可不同程度地抑制心力衰竭大鼠模型循環(huán)中AngⅡ、醛固酮水平，抑制心肌纖維化，但對其具體作用的信號通路尚未進行深入的研究。徐基杰等[29]證實鹿紅顆粒能顯著提高慢性心力衰竭大鼠 ACE2-Ang(1-7) 軸水平、降低 AngⅡ水平，從而抑制心室重構(gòu)、減輕心肌損傷。③氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，趙淑明等[30]證實葶藶生脈方可下調(diào)慢性心衰大鼠循環(huán)中炎癥因子腫瘤壞死因子α、白介素-6水平，進而抑制心肌纖維化的形成。參附強心膠囊則可顯著降低心衰大鼠血漿內(nèi)皮素和NO水平，抑制心肌纖維化的形成[31]。束長城等[32]證實芪參益氣滴丸可升高腎性高血壓大鼠循環(huán)超氧物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)水平，抑制活性氧的產(chǎn)生，進而抑制心肌纖維化的形成。

4 結(jié) 語

心肌纖維化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制較為復(fù)雜，涉及多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，相互之間存在著一定的聯(lián)系，通過對信號傳導(dǎo)機制的進一步研究，可加深對心肌纖維化的理解，為臨床治療心肌纖維化提供新的靶標。目前對信號傳導(dǎo)通路的上游及下游因子的研究相對較少，對上下游因子的研究將有利于明確信號通路串話的調(diào)控機制。

中醫(yī)藥治療心肌纖維化具有“標本同治”的優(yōu)勢，中西醫(yī)結(jié)合治療將為病人帶來更大的收益。研究證實多種中藥復(fù)方及單味藥均可不同程度抑制心肌纖維化，但其對心肌纖維化信號傳導(dǎo)機制的研究尚存在不足。進一步加深中藥對不同信號傳導(dǎo)通路及其相互關(guān)系影響的研究，將有利于揭示中醫(yī)藥多途徑、多靶點抗心肌纖維化的機制及優(yōu)勢。如何全面分析中醫(yī)藥調(diào)控心肌纖維化信號傳導(dǎo)機制，將是今后深入研究的方向與目標。

[1] Segura AM，Buja M.Fibrosis and heart failure[J].Heart Fail Rev，2014，19(1)：173-185.

[2] 宋秉春，張金國.心肌纖維化發(fā)病機制及治療進展[J].濟寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，38(1)：65-67；70.

[3] MacLean J，Pasumarthi KBS.Signaling mechanisms regulating fibroblaet activation，phenocoversion and fibroblast in the heart[J].Indian Journal of Biochemistry & Biophysics，2014，51(1)：476-482.

[4] Lajiness JD，Conway SJ.Origin，development，and differentiation of cardiac fibroblasts.[J].Journal of Molecular & Cellular Cardiology，2014，70(9)：2.

[5] 王禹川，丁燕生，劉梅林.不同因子致心肌纖維化分子學(xué)機制[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18(17)：2736-2740.

[6] Somanna NK，Yariswamy M，Garagliano JM，et al.Aldosterone-induced cardiomyocyte growth，and fibroblast migration and proliferation are mediated by TRAF3IP2[J].Cellular Signalling，2015，27(10)：1928.

[7] 陳蓉，謝梅林.TGF-β/Smads信號通路在心肌纖維化發(fā)生和治療中應(yīng)用前景的研究進展[J].中國藥理學(xué)通報，2012，28(9)： 1189-1192.

[8] Dzeshka MS，Lip GY，Snezhitskiy V，et al.Cardiac fibrosis in patients with atrial fibrillation：mechanisms and clinical implications[J].Journal of the American College of Cardiology，2015，66(8)：943-959.

[9] Cavalera M，Wang J，F(xiàn)rangogiannis NG.Obesity，metabolic dysfunction，and cardiac fibrosis：pathophysiological pathways，molecular mechanisms，and therapeutic opportunities[J].Translational Research，2014，164(4)：323-335.

[10] Zhao Q D，Viswanadhapalli S，Williams P，et al.NADPH oxidase 4 induces cardiac fibrosis and hypertrophy through activating Akt/mTOR and NFκB signaling pathways[J].Circulation，2015，131(7)：643-655.

[11] Liu XH，Gai YL，Liu F，et al.Trimetazidine inhibits pressure overload-induced cardiac fibrosis through NADPH oxidase-ROS-CTGF pathway[J].Cardiovascular Research，2010，88(1)：150-158.

[12] Lu XL，Zhao P，Zhang ZG.Myocardial fibrosis：a chronic inflammatory process[J].Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research，2007，11(51)：10416-10420.

[13] 楊貴芳，彭文，趙琴.心力衰竭免疫學(xué)機制及治療的研究進展[J].中國循環(huán)雜志，2015，30(2)：193-195.

[14] Van Linthout S，Miteva K，Tscho C.Crosstalk between fibroblasts and inflammatory cells[J].Cardiovascular Research，2014，102(1)：258-269.

[15] Shi JJ，Wei L.Regulation of JAK/STAT signalling by SOCS in the myocardium[J].Cardiovascular Research，2012，96(1)：345-347.

[16] Boengler K，Hilfiker-Kleiner D，Drexler H，et al.The myocardial JAK/STAT pathway：from protection to failure[J].Pharmacology & Therapeutics，2008，120(1)：172-185.

[17] Jacoby JJ，Kalinowski A，Liu MG，et al.Cardiomyocyte-restricted knockout of STAT3 results in higher sensitivity to inflammation，cardiac fibrosis，and heart failure with advanced age[J].Proc Natl Acad Sci，2003，100(22)：12929-12934.

[18] Gonzalez A，Ravassa S，Loperena I，et al.Association of depressed cardiac gp130-mediated antiapoptotic pathways with stimulated cardiomyocyte apoptosis in hypertensive patients with heart failure[J].J Hypertens，2007，25(10)：2148-2157.

[19] Peng Y，Zhou B，Wang YY，et al.Association between polymorphisms in the signal transducer and activator of transcription and dilated cardiomyopathy in the Chinese Han population[J].Mol Cell Biochem，2012，360(1)：197-203.

[20] Hilfiker-Kleiner D，Hilfiker A，F(xiàn)uchs M，et al.Signal transducer and activator of transcription 3 is required for myocardial capillary growth，control of interstitial matrix deposition，and heart protection from ischemic injury[J].Circul Res，2004，95(1)：187-195.

[21] Haghikia A，Ricke-Hoch M，Stapel B，et al.STAT3，a key regulator of cell-to-cell communication in the heart[J].Cardiovascular Research，2014，102(1)：281-289.

[22] 余雄偉，陳爭躍，聶振禹，等.JAK / STAT 信號通路與組織器官纖維化的相關(guān)性研究進展[J].新醫(yī)學(xué)，2014，45(11)：710-713.

[23] Fischer P，Hilfiker-Kleiner D.Survival pathways in hypertrophy and heart failure：the gp130-STAT3 axis[J].Basic Res Cardiol，2007，102(1)：393-411.

[24] 吳美芳，呂仕超，張軍平.心肌纖維化中醫(yī)診療思路探析[J].時珍國醫(yī)國藥，2015，26(3)：677-679.

[25] 吳美芳，呂仕超，李萌，等.中醫(yī)藥干預(yù)心肌纖維化的效應(yīng)與機制[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，34(7)：887-891.

[26] 曾宇，張三印.中醫(yī)藥對心肌纖維化的研究進展[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2015，36(1)：68-70.

[27] 張海嘯，史載祥，賈海忠，等．大蒜素通過部分阻抑TGF-β1介導(dǎo)的Smads信號改善壓力超負荷大鼠心肌反應(yīng)性纖維化[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32(5)：666-670.

[28] 馮俊，李樹生，屠恩遠．丹參酮ⅡA通過下調(diào)CTGF抗血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌成纖維細胞Ⅰ型、Ⅲ型膠原合成[J]．中國中醫(yī)急癥，2012，21(4)：560-561；573.

[29] 徐基杰，瞿惠燕，戎靖楓，等.鹿紅顆粒對心力衰竭大鼠ACE2-Ang(1-7)軸的影響[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2015，29(6)：41-44.

[30] 趙淑明，郭秋紅，張志良，等．葶藶生脈方對慢性心衰大鼠血清腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6及心肌膠原的影響[J]．時珍國醫(yī)國藥，2010，21(1)：153-154.

[31] 霍根紅，李玉賢.參附強心膠囊對充血性心力衰竭大鼠心肌纖維化的影響[J].中醫(yī)學(xué)報，2011，26(3)：322-323.

[32] 束長城，魏萬林，張靈，等．芪參益氣滴丸對腎性高血壓大鼠心肌纖維化及 CTGF表達的影響[J]．軍事醫(yī)學(xué)，2012，36(9)：678-682；686.