內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展

徐國(guó)琴，孫 濤，吳麗萍

（廣州體育學(xué)院：1運(yùn)動(dòng)與健康系，2研究生部，廣東廣州510500；3廣州市第十二人民醫(yī)院，廣東廣州510620）

0 引言

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是中老年人群的高發(fā)病，眾多研究者都極其關(guān)注T2DM的病因以及胰島β細(xì)胞功能減退和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）的發(fā)生機(jī)制，但尚未全闡明其原因。研究［1－2］發(fā)現(xiàn)，肥胖是糖尿病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，肥胖時(shí)機(jī)體細(xì)胞的炎癥信號(hào)通路和氧化應(yīng)激被激活，但細(xì)胞的炎癥和氧化應(yīng)激如何被引發(fā)尚不清楚。一直以來，增加胰島素敏感性和保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能是預(yù)防和治療T2DM的主要措施，而尋找2型新糖尿病的治療新靶點(diǎn)也是目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。近年來，研究［3－4］顯示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticu?lum stress，ERS）可能是導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥的起始因素，是導(dǎo)致肥胖、IR和糖尿病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，ERS與IR和β細(xì)胞功能減退密切相關(guān)，有可能成為治療糖尿病的一個(gè)新的并具有強(qiáng)大潛力的靶點(diǎn)。本研究對(duì)ERS與糖尿病之間的關(guān)系作一綜述，以期為糖尿病治療靶點(diǎn)的選擇提供理論依據(jù)。

1 ERS

1.1 ERS及其對(duì)機(jī)體的影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）是細(xì)胞內(nèi)外蛋白質(zhì)合成、加工和轉(zhuǎn)運(yùn)的主要場(chǎng)所，其對(duì)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和蛋白合成、修飾和折疊等方面發(fā)揮重要作用。當(dāng)高糖高脂負(fù)荷、氧化應(yīng)激、過多蛋白質(zhì)合成時(shí)，ER的平衡狀態(tài)被破壞，引起ER攝?。尫?Ca2＋障礙，Ca2＋從 ER內(nèi)異常外流，ER與高爾基體之間的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)被阻斷而引起蛋白質(zhì)加工／運(yùn)輸障礙［5］，導(dǎo)致ERS。過多未折疊和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)堆積在 ER時(shí)，ER分子伴侶如 Bip／GRP78、GRP94和折疊酶等將合成增加，這種應(yīng)答反應(yīng)稱為非折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR），而整個(gè)應(yīng)激及其激發(fā)的應(yīng)答過程稱為ERS。ERS根據(jù)其誘發(fā)原因可分為UPR、ER過度負(fù)荷反應(yīng)（endoplasmic reticulum?overload response，EOR）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element?bind?ingprotein，SREBP）通路 3 種類型［6］，ERS 的 UPR 途徑是目前研究較多的一種途徑，通過UPR可上調(diào)ERS伴侶蛋白基因的表達(dá)，繼而增強(qiáng)ER修飾蛋白質(zhì)的能力，減少非折疊和錯(cuò)誤折疊蛋白的量而使ERS得到緩解，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)境平衡穩(wěn)態(tài)得到恢復(fù)而有利于細(xì)胞存活，但當(dāng)ERS的程度過強(qiáng)或時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，細(xì)胞則會(huì)激活ER相關(guān)降解途徑，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

1.2 ERS的信號(hào)通路傳導(dǎo)及其轉(zhuǎn)歸

1.2.1 ERS 通過 Ca2＋參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) ER 是細(xì)胞內(nèi)Ca2＋儲(chǔ)備庫(kù)，其中的Ca2＋大多數(shù)以游離形式存在，通過Ca2＋穩(wěn)態(tài)受體、三磷酸肌醇及ER上Ca2＋泵?肌漿網(wǎng)Ca2＋ATP酶來調(diào)節(jié)ERCa2＋儲(chǔ)備及釋放。 ERS介導(dǎo)的細(xì)胞死亡與Ca2＋從ER中的釋放和胞漿中Ca2＋的濃度都有關(guān)聯(lián)，當(dāng)出現(xiàn) Ca2＋剝奪或 Ca2＋超載時(shí)［7］，將會(huì)影響ER修飾折疊蛋白質(zhì)的功能，使非折疊和錯(cuò)誤折疊蛋白增加，ER處理不了過多的錯(cuò)誤蛋白時(shí)就會(huì)產(chǎn)生ERS。ERS分子伴侶GRP78表達(dá)增加有利于調(diào)節(jié)ER膜對(duì)Ca2＋的釋放；鈣網(wǎng)蛋白也可調(diào)節(jié)Ca2＋水平，但其過表達(dá)會(huì)通過激活Caspase?12凋亡通路導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加［8］。ER Ca2＋紊亂還可破壞胞質(zhì)和線粒體中Ca2＋平衡，導(dǎo)致自由基生成增加，通過氧化應(yīng)激參與凋亡。

1.2.2 ERS通過ER 分子伴侶參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) ER、溶酶體和高爾基體等細(xì)胞器是細(xì)胞損傷感知或凋亡信號(hào)整合的主要位點(diǎn)［9］。細(xì)胞既可以通過ERS抵抗應(yīng)激，同時(shí)ERS也可能引起細(xì)胞的損傷。適宜范圍內(nèi)的ERS通過增加GRP78、GRP94等分子伴侶表達(dá)激活細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，誘導(dǎo)UPR；但當(dāng)應(yīng)激原強(qiáng)度超過細(xì)胞本身處理能力時(shí)，保護(hù)機(jī)制不能抗衡損傷機(jī)制，會(huì)通過ER相關(guān)死亡（endoplasmic reticulum associated death，ERAD）途徑［10］誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。兩者中占主導(dǎo)作用的部分將決定細(xì)胞的存亡。輕度或短時(shí)間ERS時(shí)，引起UPR反應(yīng)以對(duì)抗ERS，從而保護(hù)細(xì)胞自身［11］，表現(xiàn)為蛋白質(zhì)合成減少或暫停，ER伴侶蛋白翻譯增加，基因轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)［12］，UPR從ER移入胞質(zhì)并被降解，進(jìn)一步改善細(xì)胞生理狀態(tài)，穩(wěn)定了細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，減少細(xì)胞凋亡。但當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間嚴(yán)重的ERS損傷到 ER功能時(shí)，ERS將通過激活 ER特有的Caspase?12 凋亡途徑［13］，提高 CHOP ／GADD153 轉(zhuǎn)錄水平［14－15］，激活 C?Jun 氨基酸末端激酶的信號(hào)通路［3］，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，稱為ERAD途徑。

2 ERS與糖尿病

2.1 ERS 與糖尿病發(fā)病機(jī)制間的關(guān)系研究［1－2］表明，脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激及低度炎癥均為糖尿病發(fā)病機(jī)制，而ERS與脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激及低度炎癥有著密切聯(lián)系。ER膜含有較多的SREBP和SREBP 裂解激活蛋白（SREBP cleavage?activating pro?tein，SCAP），ERS是固醇調(diào)節(jié)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的誘發(fā)因素，可促進(jìn)脂質(zhì)合成與沉積，脂肪的異位沉積可導(dǎo)致細(xì)胞脂肪變性、IR甚至細(xì)胞凋亡發(fā)生。

ER也是氧自由基產(chǎn)生的主要場(chǎng)所［16］，ERS可激活氧化應(yīng)激，有研究認(rèn)為ERS是應(yīng)激時(shí)發(fā)生在細(xì)胞中的最初反應(yīng)［4］，是線粒體應(yīng)激、胞核應(yīng)激的共同通路。ERS還可促進(jìn)線粒體釋放促凋亡因子細(xì)胞色素C而引起線粒體介導(dǎo)的凋亡［17］，且線粒體有可能對(duì)ERS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡起到綜合和放大的作用［18］。而Ca2＋可能是聯(lián)系ER相關(guān)凋亡與線粒體途徑凋亡之間的一個(gè)重要的信號(hào)分子［19］。

ERS通過許多機(jī)制與炎癥相聯(lián)系［20］，包括ER鈣離子釋放、ROS的生成、NF?κB的激活和以JNK為主的MAPK途徑等。當(dāng)發(fā)生ERS時(shí)，PERK通過eIF2α的磷酸化而介導(dǎo)炎癥因子mRNA的翻譯表達(dá)。ERS還可通過誘導(dǎo)的急性期反應(yīng)參與炎癥調(diào)節(jié)［21］，最近研究［22］還表明，ERS可能還是糖尿病炎癥和細(xì)胞自噬缺陷之間重要的聯(lián)系通路。

2.2 ERS導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生發(fā)展肥胖是T2DM的首要危險(xiǎn)因子，血清中高游離脂肪酸會(huì)降低胰島β細(xì)胞的功能，并會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［23］。離體和在體實(shí)驗(yàn)研究均顯示ERS是聯(lián)系肥胖、外周IR和T2DM之間的紐帶［24］，T2DM時(shí)過強(qiáng)和時(shí)間較久的ERS分子通路既可以引起IR，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙。

短時(shí)間的高糖負(fù)荷時(shí)，ERS在胰島細(xì)胞中起著有利的調(diào)節(jié)作用，通過UPR促進(jìn)蛋白有效折疊，因而此時(shí)對(duì)胰島細(xì)胞具有保護(hù)作用；但在慢性高糖應(yīng)激時(shí)，ERS卻可通過一定的機(jī)制導(dǎo)致β細(xì)胞功能紊亂，甚至觸發(fā)細(xì)胞凋亡機(jī)制使β細(xì)胞進(jìn)入凋亡程序［25］。研究［26］發(fā)現(xiàn)，糖尿病時(shí)胰島細(xì)胞中 ERS分子伴侶GRP78、CHOP等在高糖應(yīng)激時(shí)表達(dá)顯著增加，由此認(rèn)為高糖引起的ERS是由于高糖時(shí)β細(xì)胞中胰島素等蛋白質(zhì)合成過多，ER需增強(qiáng)對(duì)胰島素折疊修飾所致；然而長(zhǎng)時(shí)間高糖刺激時(shí)，ERS表現(xiàn)為ER中IRE1?α過度表達(dá)，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞中胰島素mRNA降解，若抑制IRE1?α信號(hào)則能阻止胰島素mRNA降解，有利于保證穩(wěn)定ER的內(nèi)環(huán)境，從而使ER能正確的折疊與分泌胰島素，避免胰島β細(xì)胞發(fā)生凋亡。此外，高脂高糖飲食也可通過糖脂毒性機(jī)制誘發(fā)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生ERS，引起β細(xì)胞功能障礙和IR，其機(jī)制與長(zhǎng)期高糖高脂可顯著增加 SREBP?1的活性有關(guān)。研究［27－28］表明，F(xiàn)FA 能使 β 細(xì)胞產(chǎn)生 ERS，且軟脂酸比油酸作用更強(qiáng)。Sommerweiss等［29］研究發(fā)現(xiàn)軟脂酸能引起eIF2α和PERK的磷酸化增強(qiáng)，使蛋白合成受到抑制，還通過誘導(dǎo)ATF4和CHOP等分子伴侶而導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡。另有研究［1］表明肥胖機(jī)體中炎癥反應(yīng)、JNK活性異常、IR等現(xiàn)象與ERS有關(guān)，阻止JNK活性可改善機(jī)體糖代謝紊亂狀態(tài)。Papa［30］也認(rèn)為糖負(fù)荷增加對(duì)β細(xì)胞分泌功能的影響與ERS導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡有關(guān)。

研究［31－32］還發(fā)現(xiàn)，不同組織細(xì)胞發(fā)生 ERS的程度也不同，高糖高脂對(duì)組織細(xì)胞ERS的影響具有組織差異性，可能與組織細(xì)胞中的ER發(fā)達(dá)程度及組織細(xì)胞的蛋白分泌強(qiáng)度有關(guān)。?zcan等［31］利用細(xì)胞系和動(dòng)物模型研究肥胖、ERS和IR之間的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，肥胖能引起ERS，在高脂喂養(yǎng)的肥胖小鼠中發(fā)現(xiàn)，脂肪組織和肝臟中ERS分子伴侶eIF2α和PERK的磷酸化以及GRP78的表達(dá)均有上升，但在肌肉中變化卻不明顯。另有研究［32］也發(fā)現(xiàn)，利用ERS指示劑觀察轉(zhuǎn)基因鼠活體的ERS情況，發(fā)現(xiàn)經(jīng)高脂高糖喂養(yǎng)后，轉(zhuǎn)基因鼠產(chǎn)生IR時(shí)各胰島素靶器官的ERS呈現(xiàn)時(shí)間差異性，喂養(yǎng)4周時(shí)肝臟內(nèi)即觀察到ERS，而在骨骼肌與脂肪內(nèi)高脂高糖喂養(yǎng)12周后依然未發(fā)現(xiàn)ERS。

2.3 ERS可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡胰島β細(xì)胞中ER比較發(fā)達(dá)，對(duì)ERS反應(yīng)極度敏感，因而容易產(chǎn)生ERS。當(dāng)胰島β細(xì)胞中未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)積聚增加時(shí)，導(dǎo)致肌醇依賴酶 1（inositol requiring enzyme 1，IRE?1）和PERK在胰島β細(xì)胞內(nèi)異常表達(dá)增加，引起較強(qiáng)的ERS，并通過誘導(dǎo)CHOP蛋白質(zhì)表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，促進(jìn)糖尿病的發(fā)生。

當(dāng)產(chǎn)生ERS的胰島β細(xì)胞受到磺脲類藥物、肥胖、高血糖等因素長(zhǎng)期作用時(shí)，為代償β細(xì)胞功能缺陷和IR所致的胰島素相對(duì)不足，減輕此時(shí)機(jī)體的肥胖與IR狀態(tài)，機(jī)體會(huì)通過代償機(jī)制使胰島β細(xì)胞大量合成胰島素，但當(dāng)過多合成的胰島素超過了ER折疊蛋白質(zhì)的能力時(shí)，ER過度負(fù)荷增強(qiáng)，繼而導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間的ERS［33］，可使胰島β細(xì)胞進(jìn)一步產(chǎn)生損傷，損傷后發(fā)生凋亡的胰島β細(xì)胞容易進(jìn)一步引起死亡，進(jìn)而逐漸產(chǎn)生胰島素功能缺陷甚至胰島素分泌減少，最終導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。而減少胰島素的分泌反而會(huì)使胰島β細(xì)胞功能恢復(fù)。另有研究［34］也表明，鏈脲佐菌素（streptozocin，STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠ERS標(biāo)志分子GRP78、Caspase?12增加，其導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡可能是糖尿病性心臟病的發(fā)病機(jī)制。

2.4 ERS與IR當(dāng)發(fā)生ERS時(shí)，組織細(xì)胞胰島素受體或其下游信號(hào)配體的絲氨酸發(fā)生了磷酸化，使胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)產(chǎn)生阻滯，進(jìn)而降低了外周組織的胰島素敏感性，引起IR［35］。衣霉素是人工合成的ERS誘導(dǎo)劑，研究［36］表明，衣霉素能通過使胰島素受體底物胰島素受體底物 1（insulin receptor substrate?1，IRS?1）上的絲氨酸磷酸化增加而降低酪氨酸磷酸化，從而影響細(xì)胞的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，研究還發(fā)現(xiàn)胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)通路的改變是由于JNK的活化引起的，當(dāng)JNK介導(dǎo)的IRS?1絲氨酸發(fā)生磷酸化時(shí)，將使胰島素受體酪氨酸激酶對(duì)IRS?1酪氨酸位點(diǎn)的磷酸化得到抑制。

通過研究3T3?L1脂肪細(xì)胞的 ERS反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，ERS反應(yīng)會(huì)從基因轉(zhuǎn)錄水平抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4（glucose transporter 4，GLUT4）表達(dá)，降低 C／EBP?α的表達(dá)，增加CHOP的表達(dá)，研究［37］認(rèn)為與肥胖所導(dǎo)致的IR與肥胖導(dǎo)致的ERS反應(yīng)引起的GLUT4表達(dá)減少有關(guān)。脂肪組織線粒體功能損傷時(shí)也會(huì)通過激活ERS、JNK、ATF3等機(jī)制而減少脂聯(lián)素的合成與分泌［2］，從而導(dǎo)致 IR。 氧調(diào)節(jié)蛋白 150 （oxygen?regula?ted protein 150，ORP150）是一種ERS分子伴侶，研究發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平的高低也與肝臟胰島素敏感性有關(guān)，Jung等［38］研究表明，肝細(xì)胞中的ORP150表達(dá)增加時(shí)可促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)Akt磷酸化和IRS?1酪氨酸磷酸化，通過減少葡萄糖?6?磷酸酶和磷酸丙酮酸羧化酶的表達(dá)而減少內(nèi)源性的肝糖原釋放進(jìn)入血液，因而可減輕ERS導(dǎo)致的肝細(xì)胞 IR；相反若抑制肝細(xì)胞的OPR150表達(dá)，IRS?1和Akt的磷酸化水平降低，使葡萄糖?6?磷酸酶等表達(dá)增加，引起糖異生增強(qiáng)和胰島素敏感性降低。

3 糖尿病治療的ERS靶點(diǎn)研究現(xiàn)狀

由于ERS及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑影響IR及胰島細(xì)胞功能，決定了糖尿病病情的發(fā)生發(fā)展方向。近年來，ERS已逐漸成為治療糖尿病的一個(gè)新的且具有潛力的靶點(diǎn)［39］。從目前研究來看，主要集中在人工合成ER分子伴侶及抑制ER相關(guān)性凋亡通路方面。

ER分子伴侶能協(xié)助UPR進(jìn)一步折疊而減輕ERS狀態(tài)，有助于ER穩(wěn)態(tài)的維持。因此，一些稱為“人工合成分子伴侶”的小分子化合物如PBA和TUDCA等具有改善ER折疊和運(yùn)輸?shù)鞍椎哪芰?，常被用于逆轉(zhuǎn) ERS和減輕 IR。?zcan等［31］研究發(fā)現(xiàn)TUDCA和PBA能減少大鼠肝細(xì)胞和小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中衣霉素引起的ERS，降低PERK和IRE1磷酸化，抑制JNK活性，使糖尿病肥胖小鼠脂肪組織和肝臟中的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用得到增強(qiáng)。在糖尿病肥胖小鼠模型（ob／ob）中應(yīng)用PBA和TUDCA也發(fā)現(xiàn)其具有改善胰島素敏感性的作用。此外，一些組織細(xì)胞保護(hù)劑也可通過減輕ERS來保護(hù)組織器官免受損害。依達(dá)拉奉是一種腦保護(hù)劑并廣泛用于臨床［40］。離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉能抑制經(jīng)ERS誘導(dǎo)子Tm處理后的膠質(zhì)細(xì)胞中GRP78和CHOP的表達(dá)［41］，通過減輕ERS來抑制CHOP導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡發(fā)生。此外，研究［41］表明依達(dá)拉奉能抑制短時(shí)間睡眠剝奪后磷酸化PERK和磷酸化eIF2α蛋白的表達(dá)，由此認(rèn)為依達(dá)拉奉在睡眠剝奪中的腦保護(hù)機(jī)制可能主要是減輕ERS反應(yīng)，繼而減少自由基的生成。

抑制ER相關(guān)死亡中的凋亡通路也是目前通過ERS靶點(diǎn)進(jìn)行治療的重要方面。Caspase?12是ER膜上的細(xì)胞凋亡特異性啟動(dòng)蛋白酶，當(dāng)其活化時(shí)可啟動(dòng)ERS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，因此，常將Caspase?12作為理想的抗凋亡治療靶標(biāo)［42］。采用藥物誘導(dǎo)Caspase?12基因缺陷細(xì)胞ERS反應(yīng)時(shí)，細(xì)胞凋亡受到抑制，說明干預(yù) Caspase?12凋亡途徑可降低細(xì)胞凋亡水平。Caspase抑制劑zVAD?fmk，在ERS相關(guān)的凋亡通路中抑制Caspase?12的活性［43］而對(duì)抗 ERS誘導(dǎo)的凋亡。CHOP凋亡通路也是ER相關(guān)死亡的一個(gè)重要通路，在炎癥性疾病中P38 MAPK激酶的小分子拮抗劑可通過減少CHOP活性而減少細(xì)胞凋亡，因而對(duì)細(xì)胞起到一定的保護(hù)作用［44］。Salubrinal是一種抑制磷酸化eIF2α脫磷酸的小分子，能特異性地保持eIF2α持續(xù)磷酸化，因而可抑制ERS引起的細(xì)胞死亡，因此salu?brinal可作為T2DM患者減輕胰腺β細(xì)胞死亡的一種保護(hù)劑［45］。 此外，促凋亡 Bcl?2／Bax 家族蛋白的抑制劑也可改善 ERS導(dǎo)致的組織損傷［46］。胥國(guó)強(qiáng)等［47］研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過ERS途徑激活人白血病細(xì)胞K562細(xì)胞鈣蛋白酶，活化的鈣蛋白酶可進(jìn)一步促進(jìn)Caspase?12活化，進(jìn)而誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞凋亡，通過ERS途徑對(duì)白血病起到一定的治療作用。

祖國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥方面的研究發(fā)現(xiàn)，一些中醫(yī)中藥也通過ERS靶點(diǎn)治療疾病或預(yù)防組織損害。梁麗娜等［48］研究發(fā)現(xiàn)，滋補(bǔ)脾陰方藥通過下調(diào)糖尿病大鼠大腦皮質(zhì) ERS標(biāo)志性分子GRP78和PERK等的表達(dá)而減輕ERS，進(jìn)而改善糖尿病大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙，對(duì)ERS引起的神經(jīng)元損傷有顯著保護(hù)作用。趙珊等［49］研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠實(shí)施缺血／再灌注后，會(huì)引發(fā)小鼠的肺組織細(xì)胞產(chǎn)生過度的ERS，進(jìn)而損傷肺組織，姜黃素能通過抑制小鼠過度的ERS和JNK通路過度活化，從而減輕小鼠肺缺血再灌注損傷。周海燕等［50］研究表明黃芪多糖可通過下調(diào)CHOP表達(dá)、增加Bcl?2和Bax基因和蛋白表達(dá)減輕糖尿病時(shí)過強(qiáng)的ERS，從而增加胰島素的敏感性，降低IR，減少胰島細(xì)胞凋亡而保護(hù)胰島細(xì)胞功能。

4 小結(jié)與展望

ERS可能與氧化應(yīng)激、低度炎癥有著共同的調(diào)節(jié)通路，并且ERS反應(yīng)有可能是細(xì)胞應(yīng)激時(shí)發(fā)生的最初反應(yīng)。通過ERS中的UPR反應(yīng)通路，既可以維持細(xì)胞存活，同時(shí)又可誘導(dǎo)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的機(jī)制；既激發(fā)前炎癥信號(hào)，又誘導(dǎo)抗炎癥信號(hào)［51－52］。 ERS導(dǎo)致了糖尿病的發(fā)生與發(fā)展，產(chǎn)生IR與胰島β細(xì)胞功能障礙與凋亡，同時(shí)糖尿病時(shí)體內(nèi)過強(qiáng)的ERS將進(jìn)一步導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥發(fā)生?？梢姡珽RS有可能作為糖尿病治療的有效靶點(diǎn)，并將進(jìn)一步揭示糖尿病發(fā)生發(fā)展的亞細(xì)胞機(jī)制。

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