腦膠質(zhì)瘤手術(shù)邊界確認(rèn)的研究新進(jìn)展

王 勇，徐 強(qiáng)，趙 傳，朱玉輻 （徐州醫(yī)科大學(xué)，徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腦科醫(yī)院神經(jīng)外科37病區(qū)，江蘇 徐州000）

0 引言

腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的呈浸潤性生長的惡性腫瘤，占全部顱內(nèi)腫瘤的 40%～50%［1－2］，與正常組織界限不清，使得手術(shù)全切除難度較大，而殘存腫瘤細(xì)胞是復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)。研究［3］顯示90%腫瘤復(fù)發(fā)位于腫瘤強(qiáng)化邊緣外2～3 cm的區(qū)域內(nèi)。膠質(zhì)瘤常常有非強(qiáng)化成分侵入到周圍正常腦組織中［4］。20世紀(jì)80年代，Kelly等［5］通過立體定向活檢術(shù)發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤外周水腫帶內(nèi)有腫瘤細(xì)胞。因此腦膠質(zhì)瘤邊界的確定及全切腫瘤是當(dāng)今神經(jīng)外科醫(yī)生的共同愿望。

1 術(shù)前相關(guān)影像學(xué)輔助檢查確認(rèn)腦膠質(zhì)瘤邊界

1.1 氫質(zhì)子磁共波譜分析（proton magnetic reso?nance spectroscopy，1H?MRS）通過檢測活體組織內(nèi)器官能量代謝、生化改變以及化合物定量分析獲得腦膠質(zhì)瘤代謝邊界［6］。由于膠質(zhì)瘤細(xì)胞的旺盛增長導(dǎo)致鄰近正常神經(jīng)元破壞或被腫瘤細(xì)胞所取代，從而神經(jīng)元數(shù)量絕對或相對減少，表現(xiàn)為NAA峰下降，在膠質(zhì)瘤的各個級別中均可出現(xiàn)Cho明顯升高，反映了膠質(zhì)細(xì)胞密度較正常神經(jīng)組織高。在膠質(zhì)瘤中，NAA／Cr值減小，Cho／Cr值增大；而在瘤周水腫區(qū)（peritumoral brain edema，PTBE），既無 NAA／Cr值減小，亦無Cho／Cr值增大，因此可將腫瘤與瘤周水腫區(qū)區(qū)分開來。Croteau等［7］通過對31例膠質(zhì)瘤的腫瘤組織病理學(xué)與1H?MRS的比較，總結(jié)出1H?MRS能夠反映膠質(zhì)瘤的邊界范圍，并且指出1H?MRS將會成為精確估計膠質(zhì)瘤病變范圍的重要手段。Usinskiene等［8］通過系統(tǒng)性的文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)不同級別的所有膠質(zhì)瘤中 NAA／Cho值均小于 1，Cho／Cr值大于 1，在高級別膠質(zhì)瘤中Cho／Cr值增大遠(yuǎn)比在低級別膠質(zhì)瘤中要大的多（圖1）。Li等［9］通過對35例腫瘤組織的研究也發(fā)現(xiàn)在所有腫瘤組織中NAA／Cr值均減小，Cho／Cr值均增大，無論腫瘤中心區(qū)還是邊緣強(qiáng)化區(qū)都有這樣的特殊現(xiàn)像，但在遠(yuǎn)離瘤周水腫區(qū)均沒有發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。所以，1H?MRS可以用來區(qū)分膠質(zhì)瘤的腫瘤浸潤區(qū)和瘤周的水腫區(qū)。

圖1 MRS顯示腫瘤強(qiáng)化邊緣區(qū)域近瘤周區(qū)未強(qiáng)化部分NAA／Cho＜1，Cho／Cr＞1，提示存在腫瘤細(xì)胞的浸潤

1.2 磁共振彌散加權(quán)成像（difusion weighted ima?ging，DWI）DWI能夠顯示病理狀態(tài)下水分子擴(kuò)散運(yùn)動的改變，定量計算水分子的擴(kuò)散速度有助于疾病的診斷。Kang等［10］研究認(rèn)為：由于腦膠質(zhì)瘤的級別越高，細(xì)胞密度越大，核漿比越大，水分子擴(kuò)散受限愈明顯，表現(xiàn)擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值越低，DWI信號越高，ADC圖呈相對低信號；反之，則ADC值越高，DWI信號越低，ADC圖呈相對高信號。鄒啟桂等［11］通過對20例膠質(zhì)瘤的ADC值對比研究發(fā)現(xiàn)高級別膠質(zhì)瘤近瘤周水腫區(qū)存在膠質(zhì)瘤細(xì)胞。同時還發(fā)現(xiàn)，高級別膠質(zhì)瘤近瘤周水腫區(qū)Cho／Cr值和ADC值之間負(fù)相關(guān)，結(jié)合較高的 Cho／Cr值和較低的ADC值，可以預(yù)測高級別膠質(zhì)瘤近瘤周水腫區(qū)（距腫瘤強(qiáng)化邊界1 cm以內(nèi)）存在腫瘤細(xì)胞浸潤，可以作為常規(guī)MRI的補(bǔ)充，確認(rèn)腫瘤邊界。

1.3 磁共振灌注成像（perfusion weighted imaging，PWI）PWI是基于團(tuán)注對比劑追蹤技術(shù)，當(dāng)團(tuán)注順磁性對比劑進(jìn)入毛細(xì)血管床時，組織血管腔內(nèi)的磁敏感性增加，引起局部磁場的變化，通過PWI信號高低來反映組織血液灌注的情況，間接反映組織的微血管分布情況［12］。高級別膠質(zhì)瘤的瘤體最大灌注血容量值rCBVmax明顯高于低級別膠質(zhì)瘤。 Guzmán?De?Villoria等［13］通過對120例膠質(zhì)瘤行 PWI成像證實了高級別膠質(zhì)瘤的瘤體血流灌注量明顯高于低級別膠質(zhì)瘤。Hakyemez等［14］發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤灶周水腫帶中存在浸潤的腫瘤細(xì)胞和新生血管而表現(xiàn)為高灌注，但灶周水腫帶內(nèi)無膠質(zhì)瘤浸潤的正常腦組織細(xì)胞，造成周圍血管受壓從而表現(xiàn)為低灌注，借此，有助于鑒別腦膠質(zhì)瘤灶周水腫帶內(nèi)是否存在腫瘤組織的浸潤。

1.4 磁共振擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor ima?ging，DTI）DTI是通過測量生物組織內(nèi)水分子的彌散程度來評價生物組織結(jié)構(gòu)和生理狀態(tài)，使用這種方法可以定量評價腦膠質(zhì)瘤PTBE的彌散改變特點(diǎn)，不但可以檢測腦內(nèi)水分子彌散的程度，而且可以通過ADC描述組織中的水分子擴(kuò)散運(yùn)動狀況與各向異性值（fractional anisotropy，F(xiàn)A）定量檢測水分子彌散的方向性改變特點(diǎn)，可較DWI更準(zhǔn)確地了解組織結(jié)構(gòu)的彌散特點(diǎn)，研究［15］發(fā)現(xiàn)FA值能夠提示白質(zhì)纖維的損害程度。Goebell等［16］通過對23例星形細(xì)胞腫瘤（低級別11例，高級別12例）的FA值行統(tǒng)計學(xué)比較后，發(fā)現(xiàn)高級別膠質(zhì)瘤瘤周FA值比低級別膠質(zhì)瘤瘤周FA值低，這表明在低級別腫瘤周邊的纖維束相對完整，而高級別膠質(zhì)瘤周圍的纖維束明顯受到腫瘤浸潤和破壞。Papageorgiou等［17］通過對38例膠質(zhì)瘤（低級別11例，高級別27例）的FA值測定后也發(fā)現(xiàn)低級別膠質(zhì)瘤瘤周FA值高，而在高級別膠質(zhì)瘤瘤周FA值低。Stadnik等［18］通過對11例膠質(zhì)瘤研究發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤瘤周水腫帶外白質(zhì)處有一環(huán)形FA值升高帶，而在腫瘤中心、近瘤周水腫區(qū)FA值低。所以通過測量FA值的大小也可以區(qū)分膠質(zhì)瘤的腫瘤浸潤邊界。DTI還可以對白質(zhì)纖維束的形態(tài)進(jìn)行直觀顯示。觀察腫瘤的直接侵犯破壞和占位效應(yīng)所致的纖維束的推壓移位。結(jié)合FA圖、方向編碼彩色（direc?tion encoded color，DEC）圖和彌散張量纖維束成像技術(shù)（diffusion tensortractography，DTT）圖，能夠清楚顯示瘤周白質(zhì)的異常位置，更能顯示出遠(yuǎn)距離的白質(zhì)纖維束因占位效應(yīng)所致的位置異常。Chen等［19］用DTI對18例膠質(zhì)瘤的DTT圖像分析，發(fā)現(xiàn)低級別膠質(zhì)瘤中鄰近的神經(jīng)纖維束受推移，受侵潤程度輕，而神經(jīng)纖維束的破壞主要出現(xiàn)在高級別膠質(zhì)瘤中。Chen等［20］通過對10例位于語言區(qū)的膠質(zhì)瘤患者行兩張量的無跡卡爾曼濾波（two?tensor unscented Kalman filter，UKF）成像和 DTT對比后發(fā)現(xiàn)UKF成像能夠在膠質(zhì)瘤瘤周水腫區(qū)對白質(zhì)纖維進(jìn)行更好的成像（圖2），從而能夠更加準(zhǔn)確地判斷膠質(zhì)瘤瘤周白質(zhì)纖維受損的程度。從兩者的研究中，通過對兩種成像技術(shù)的聯(lián)合運(yùn)用可以更直觀地發(fā)現(xiàn)瘤周區(qū)腫瘤細(xì)胞浸潤的程度，從而有助于確認(rèn)膠質(zhì)瘤瘤周腫瘤細(xì)胞浸潤區(qū)與瘤周水腫區(qū)正常組織的界限。

圖2 DTT和UKF對膠質(zhì)瘤瘤周水腫區(qū)周圍白質(zhì)纖維束的成像

1.5 血氧水平依賴功能磁共振成像（blood oxygen?level dependent functional magnetic resonance ima?ging，BOLD?fMRI）BOLD?fMRI主要是利用血液中內(nèi)源性氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白之間的轉(zhuǎn)換來顯示局部腦皮層功能活動的成像技術(shù)。BOLD?fM?RI既能顯示運(yùn)動皮層功能區(qū)和感覺功能區(qū)，也能區(qū)分腦膠質(zhì)瘤和正常腦組織，尤其是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病變側(cè)的BOLD信號比對側(cè)正常腦組織信號降低；H?berg等［21］通過對25例膠質(zhì)瘤研究發(fā)現(xiàn)，距離腫瘤邊緣＞10 mm的重要語言區(qū)，術(shù)后失語的可能性很小。 Kundu等［22］通過對 49例患者的 BOLD?fMRI與術(shù)中皮質(zhì)激活圖對照分析，同樣也發(fā)現(xiàn)重要語言區(qū)（Broca區(qū)和Wernicke區(qū)）距離腫瘤邊緣≤1 cm范圍內(nèi)，術(shù)后失語的可能性很大。皮質(zhì)運(yùn)動功能區(qū)也有同樣類似的結(jié)果，距離腫瘤邊緣在1 cm以內(nèi)的，術(shù)后功能被破壞的可能性很大［23］。通過上述資料顯示，可以發(fā)現(xiàn)對皮質(zhì)功能區(qū)的膠質(zhì)瘤行BOLD?fMRI檢查有助于辨認(rèn)膠質(zhì)瘤的邊界。

1.6 11C?蛋氨酸?PET／CT11C?蛋氨酸?PET／CT 是利用膠質(zhì)瘤組織中的腫瘤細(xì)胞對其吸收后產(chǎn)生的化學(xué)特性，而正常腦組織對其吸收后產(chǎn)生的化學(xué)特性可以忽略不計的特點(diǎn)，在PET／CT上紅色熒光區(qū)域來顯示腫瘤及其邊界。11C?蛋氨酸?PET／CT圖像可以顯示膠質(zhì)瘤瘤周范圍，依據(jù)膠質(zhì)細(xì)胞浸潤周圍正常組織的特點(diǎn)，可以認(rèn)為膠質(zhì)瘤真正的邊界在T2?flair圖像上的水腫區(qū)外圍。Susheela等［24］通過對1例腦膠質(zhì)瘤患者的行11C?蛋氨酸?PET／CT和常規(guī) MRI檢查對比發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤瘤周范圍不僅大于膠質(zhì)瘤在T1強(qiáng)化上的病灶范圍，而且也大于膠質(zhì)瘤在T2?flair圖像上的水腫區(qū)（圖 3）。 Matsuo等［25］通過對 32例膠質(zhì)瘤患者的放射治療效果總結(jié)，放療的范圍包括膠質(zhì)瘤周邊正常組織范圍至少在T2?flair圖像上的水腫區(qū)及T1強(qiáng)化上的病灶外2 cm，這樣可以獲得很好的放療效果。

圖3 A和 B圖像對比（紅圈標(biāo)記為11C?Methionine?PET大于T2Flair的腫瘤邊界）；C和D圖像對比（膠質(zhì)瘤細(xì)胞被11C?Methionine?PET標(biāo)記的綠圈約為T1增強(qiáng)標(biāo)記的藍(lán)色圈的3倍）；B和D圖像（淡綠色標(biāo)記為T2Flair、大于T1增強(qiáng)的腫瘤邊界）

2 術(shù)中輔助技術(shù)協(xié)助外科醫(yī)生確認(rèn)腦膠質(zhì)瘤的邊界

術(shù)前相關(guān)檢查在一定程度上幫助神經(jīng)外科醫(yī)生確定了膠質(zhì)瘤的邊界，術(shù)者可以利用 “雕刻式”切除手術(shù)的策略和方法。該理念是根據(jù)膠質(zhì)瘤生物學(xué)行為和周圍腦組織的解剖結(jié)構(gòu)、血供情況等，嚴(yán)格按照腫瘤與周邊組織的界面和腫瘤沿白質(zhì)纖維的走行方向做順勢的“雕花鏤空”式切除，爭取在保留功能的前提下盡量多的切除腫瘤。術(shù)者感受切除腫瘤過程中吸引器吸力、組織的軟硬質(zhì)地、腦組織顏色、血管對雙極電凝灼閉的反應(yīng)等細(xì)微變化，可以很好地判斷腫瘤的邊界。腫瘤和瘤周水腫組織在顏色和質(zhì)地上有所不同，通常腫瘤組織呈灰白色、灰黃色或灰紅色，而正常腦組織顏色較淺，呈白色或黃白色。腫瘤周邊的水腫帶多質(zhì)地稀軟［26］。在一項Meta分析統(tǒng)計中，在常規(guī)白光顯微鏡下膠質(zhì)瘤患者的總體全切率約為36%［27］。所以為了能在安全的前提下實現(xiàn)更大限度地全切腫瘤組織需要聯(lián)合運(yùn)用多種技術(shù)來輔助確認(rèn)腫瘤組織（圖4）。

圖4 術(shù)中黃熒輔助切除腫瘤組織（白光下見腫瘤組織呈灰白色、質(zhì)韌）

首先在神經(jīng)立體定向及導(dǎo)航技術(shù)的應(yīng)用下，有助于判斷手術(shù)涉及部位的重要顱腦結(jié)構(gòu)與腫瘤組織的相互關(guān)系，勾畫出腫瘤三維輪廓，大大提高了手術(shù)的精確度和腫瘤組織的切除率。但是當(dāng)術(shù)中硬腦膜被打開后，隨著腦脊液的釋放，腦組織的移位給外科醫(yī)生對腫瘤邊界的確認(rèn)又帶來了巨大的挑戰(zhàn)。由此，近年來術(shù)中超聲、超聲造影、術(shù)中MRI、熒光等輔助技術(shù)誕生了。MRI可以在術(shù)中對膠質(zhì)瘤組織進(jìn)行實時成像，從而指導(dǎo)外科醫(yī)生更大程度地切除腫瘤組織，在術(shù)中MRI的協(xié)助下其總體的全切率可達(dá)到70%左右［27］。然而術(shù)中MRI的應(yīng)用需要復(fù)合手術(shù)室，對醫(yī)院的硬件要求非常高，患者承擔(dān)的費(fèi)用較大，一時之間難以實現(xiàn)全面推廣。而術(shù)中超聲及超聲造影的應(yīng)用具有花費(fèi)少的優(yōu)點(diǎn)。術(shù)中超聲在一定程度上可以用來指導(dǎo)手術(shù)切除范圍，但是殘瘤、局部血栓和瘢痕等使其對膠質(zhì)瘤邊界的確認(rèn)不是那么理想，而術(shù)中超聲造影可以彌補(bǔ)其不足［28］，術(shù)中超聲造影可以幫助確定腫瘤邊界，在術(shù)中實時辨別腫瘤組織、膠質(zhì)增生帶、瘤周水腫區(qū)組織和正常腦組織，使腫瘤的邊界相對清晰。腫瘤切除后行超聲造影檢查也可協(xié)助了解腫瘤的切除情況，判斷有無腫瘤殘余，大大提高了腫瘤切除率［29］，其總體的全切率可達(dá)到 73.4%［27］。 黃熒光模式下的熒光素鈉標(biāo)記膠質(zhì)瘤組織能幫助術(shù)者判斷高級別膠質(zhì)瘤的邊界，強(qiáng)熒光組織對應(yīng)的高級別膠質(zhì)瘤有很好的敏感度和特異度，術(shù)中應(yīng)盡量切除強(qiáng)熒光組織，提高腫瘤的全切率，總體的全切除率可達(dá)84.4%［27］。但是對于低級別膠質(zhì)瘤熒光顯影不明顯，不能完全依賴黃熒光進(jìn)行低級別膠質(zhì)瘤的切除。

相比上述輔助新技術(shù)，在2017年5月10日，美國FDA剛批準(zhǔn)認(rèn)可的5?aminolevulinic acid hydrochlo?ride（5?ALA HCL）具有更高的安全性和可行性，可以更準(zhǔn)確地評估腫瘤邊界，更大程度地減少患者的花費(fèi)。最終實現(xiàn)真正意義上的全切除腫瘤，延長患者的無進(jìn)展生存期，提高總體生存率。5?ALA熒光引導(dǎo)技術(shù)對判斷惡性膠質(zhì)瘤的邊界具有較高的準(zhǔn)確性，強(qiáng)的紅色熒光代表腫瘤中心的實體部分，在不影響神經(jīng)功能的前提下，術(shù)中應(yīng)該全部切除。弱的粉色熒光或淡粉色熒光代表浸潤性的腫瘤，是否應(yīng)該全切尚存在一定的爭議［30］。對于弱的粉色熒光或淡粉色熒光區(qū)的實體部分是否應(yīng)該切除，術(shù)中快速病理結(jié)果可能彌補(bǔ)其微小的不足之處。5?ALA的另一優(yōu)點(diǎn)是可以區(qū)分低級別非強(qiáng)化的膠質(zhì)瘤中的惡性組織成分，實現(xiàn)早期切除腫瘤組織，降低復(fù)發(fā)率，延長無進(jìn)展生存期，提高總體生存率和生活質(zhì)量。未來研究的熱點(diǎn)是如何進(jìn)一步提高5?ALA熒光的敏感性和特異性，以更準(zhǔn)確地判斷惡性膠質(zhì)瘤的邊界，同時將該技術(shù)應(yīng)用于低級別的膠質(zhì)瘤手術(shù)中。

3 總結(jié)與展望

對于位于非重要功能區(qū)的膠質(zhì)瘤，1H?MRS可通過對組織代謝物質(zhì)濃度的監(jiān)測來區(qū)分膠質(zhì)瘤的腫瘤浸潤區(qū)和瘤周的水腫區(qū)；DWI可以預(yù)測高級別膠質(zhì)瘤近瘤周水腫區(qū)（距腫瘤強(qiáng)化邊界1 cm以內(nèi)）存在腫瘤細(xì)胞浸潤，可以作為常規(guī)MRI的補(bǔ)充，確認(rèn)腫瘤的邊界；PWI可以用于區(qū)分高級別與低級別的膠質(zhì)瘤，同時還可以發(fā)現(xiàn)鑒別腦膠質(zhì)瘤周圍水腫帶中是否存在腫瘤組織的浸潤。對位于上下行傳導(dǎo)束周圍的膠質(zhì)瘤，DTI更能發(fā)揮其作用。DTI通過對FA值的測定可以估計膠質(zhì)瘤周圍水腫帶內(nèi)白質(zhì)纖維的損害程度。DTI還可通過DTT圖和UKF圖來直觀地顯示纖維束的形態(tài)，從而更加準(zhǔn)確地判斷膠質(zhì)瘤瘤周白質(zhì)纖維受損的程度。對位于皮質(zhì)功能區(qū)的膠質(zhì)瘤，BOLD?fMRI可以辨認(rèn)腫瘤的邊界與功能區(qū)的關(guān)系（浸潤和或壓迫），實現(xiàn)保留重要功能的前提下實現(xiàn)腫瘤的最大切除，提高患者生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)率。最終可認(rèn)為在高級別腦膠質(zhì)瘤T1強(qiáng)化邊緣外10 mm內(nèi)存在腫瘤細(xì)胞浸潤，手術(shù)切除1 cm內(nèi)的膠質(zhì)瘤瘤周組織是可行的，而對于需要放療的患者可以把放療靶區(qū)擴(kuò)大到膠質(zhì)瘤強(qiáng)化邊緣外2 cm，這樣可以獲得很好的放療效果。本文通過對大量文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)，認(rèn)為在膠質(zhì)瘤T1強(qiáng)化邊緣外10 mm內(nèi)存在腫瘤細(xì)胞的浸潤，10 mm之外是否存在膠質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞的浸潤有待大樣本的進(jìn)一步研究。同時在術(shù)中輔助技術(shù)的協(xié)助下，可幫助神經(jīng)外科醫(yī)生在術(shù)中確認(rèn)需切除膠質(zhì)瘤的最大范圍，尤其在5?ALA和術(shù)中病理的廣泛應(yīng)用之后，可以實現(xiàn)腫瘤的全切，減少腫瘤組織的殘留，降低腫瘤復(fù)發(fā)率，延長患者無進(jìn)展生存期，提高總體生存率和生活質(zhì)量。

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