米庫利茲病1例并文獻復(fù)習(xí)

熊 華，耿 惠

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810001)

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-Related Disease，IgG4-RD)是近年來日益受到關(guān)注的一類多器官、系統(tǒng)受累的疾病。米庫利茲病(Mikulicz disease，MD)屬該疾病譜，是免疫介導(dǎo)的非化膿性炎癥，較為罕見(2.8/100萬)[1]。

MD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，易與自身免疫性疾病混淆，誤診率、漏診率較高。現(xiàn)對我院收治的1例MD報告如下，并結(jié)合相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)。

患者，男，57歲，2017年4月以“反復(fù)眼干12年，頸部腫物1年加重1月”為主訴入院?；颊哂?2年前無明顯誘因出現(xiàn)眼干、流淚、異物感，就診于外地醫(yī)院，行眼部B超考慮雙眼淚腺炎性假瘤，予手術(shù)治療后癥狀未見明顯緩解。當時還考慮干燥綜合征，予強的松口服，雖然癥狀較前有所好轉(zhuǎn)，但仍有反復(fù)。期間因膽源性胰腺炎在我院行膽囊切除術(shù)。于1年前受涼后出現(xiàn)咽部疼痛，后在雙側(cè)耳后、雙側(cè)頜下、雙側(cè)頸部逐漸出現(xiàn)蠶豆至鴿蛋大小腫物，自行口服消炎藥，效果不佳，后在我院行耳后腫物穿刺，病理檢查示少量成片涎腺腺上皮細胞及散在淋巴細胞，考慮為慢性涎腺炎。在當?shù)蒯t(yī)院予抗感染治療，咽部疼痛較前緩解，但腫物仍有增大趨勢。影像學(xué)檢查示雙側(cè)頸部、頜下區(qū)及雙側(cè)腮腺多發(fā)腫大淋巴結(jié)，雙頜下腺及腮腺呈彌漫性病變。診斷為干燥綜合征，再次予腎上腺糖皮質(zhì)激素治療，頸部腫物仍進行性增大。當時完善上腹CT示腰椎體周圍及腹腔內(nèi)、腹膜后多發(fā)大小不等強化結(jié)節(jié)，考慮為淋巴瘤。

患者為進一步診治，來我院就診。入院后完善相關(guān)檢查。血常規(guī)、乙肝病毒、腫瘤標記物、自免肝四項、自身抗體和HIV結(jié)果均呈陰性，甲狀腺正常。血清球蛋白為70.66 g/L，乳酸脫氫酶為131 U/L；血沉為28 mm/1 h；CRP為陰性；免疫球蛋白IgG為5 540 mg/dL，IgG4為86 g/L；補體C3為0.45 g/L、C4為0.19 g/L。血清免疫固定電泳示多克隆性高丙種球蛋白血癥。骨髓涂片未見明顯異常?？紤]為IgG4相關(guān)性疾病，具體未明確。后在我院口腔科行左側(cè)頜下腺切除術(shù)，術(shù)后病理檢查示頜下腺組織內(nèi)有大量淋巴細胞、漿細胞浸潤，腺泡萎縮，導(dǎo)管結(jié)構(gòu)殘存，伴不同程度纖維化；頜下淋巴結(jié)呈慢性炎癥反應(yīng)。免疫組化顯示，CK的腺泡及導(dǎo)管上皮萎縮，無明確的淋巴上皮病變，CD3的T細胞呈陽性，LCA呈陽性，CD20的B細胞呈陽性，CD10為陰性，CD5的T細胞呈陽性，F(xiàn)DC網(wǎng)中的CD21呈陽性，部分細胞的Kappa呈陽性，部分細胞的Lamda呈陽性，Bcl-6為陰性，B細胞區(qū)的Bcl-2呈陽性；生發(fā)中心的Ki67較高，符合“米庫利茲病”的病理特征。

入院后予醋酸潑尼松龍(45mg/d，口服)，其頸部腫物較前逐漸縮小，病情好轉(zhuǎn)，后將醋酸潑尼松龍逐漸減量至20 mg/d，復(fù)查免疫球蛋白IgG為30 g/L、IgG4為11 g/L。目前予腎上腺糖皮質(zhì)激素(維持劑量)，全身淺表淋巴結(jié)未再出現(xiàn)腫大。

雖然IgG4相關(guān)性疾病這個概念于2010年才被正式提出，但在1995年就發(fā)現(xiàn)了自身免疫性胰腺炎與IgG4陽性漿細胞之間的相關(guān)性[2]。后研究發(fā)現(xiàn)，IgG4水平升高，腺體被大量IgG4陽性漿細胞浸潤，導(dǎo)致組織和器官發(fā)生慢性炎癥，繼而出現(xiàn)組織和器官腫脹和硬化，胰腺、淚腺、唾液腺、膽道、腎臟、垂體和腹膜后組織等是該疾病常見的靶器官[3]。受累器官廣泛，患者可因不同的癥狀及體征就診于不同的科室，增加了就診的難度，易造成漏診和誤診。

IgG4-RD疾病譜較廣，包括MD和自身免疫性胰腺炎、IgG4相關(guān)性垂體炎、IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎、IgG4相關(guān)性橋本甲狀腺炎及炎性假瘤等等。而MD是一種良性的淋巴上皮病變，可以累及淚腺、腮腺、頜下腺等腺體。因為外分泌腺被增生的淋巴細胞所浸潤，可出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)腺體慢性無痛性腫塊。本例患者最早于12年前在外院因“雙眼淚腺炎性假瘤”行手術(shù)治療，提示患者淚腺最先受累。當時未引起足夠重視，隨著疾病的進展，臨床癥狀逐漸明顯，后相繼出現(xiàn)涎腺、腮腺、頜下腺病變，符合疾病的特點。加之患者因腺體受侵，出現(xiàn)明顯的口干、眼干癥狀，且血清球蛋白水平偏高，曾在外院被診斷為“干燥綜合征”。這是因為兩種疾病有著很多相似的地方，曾經(jīng)有學(xué)者認為它是干燥綜合征的一個亞型。但隨著研究的深入，將MD歸為IgG4-RD。盡管兩者在臨床表現(xiàn)及病理學(xué)方面相似，但差別也很明顯[4]。MD好發(fā)于45歲以上的男性或絕經(jīng)后女性，血清中檢測到較高水平的IgG4，沒有特異性抗體，其腮腺一般呈持續(xù)性腫大，病理檢查示IgG4陽性漿細胞浸潤。相反SS多見于育齡期女性，血清IgG4水平一般不高，存在特異性抗體，如SSA、SSB。同時腺體非持續(xù)性腫大，病理檢查未見特異性的IgG4陽性漿細胞。近年來研究發(fā)現(xiàn)，兩者在超聲上有明顯的區(qū)別，前者腫脹的腺體以網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)狀為主，后者以點、線狀為主[5]。其次本例患者因頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大，曾考慮為“淋巴瘤”。提示進行鑒別診斷非常重要。國內(nèi)曾有報道淋巴瘤模擬IgG4-RD的病例[6]，而國外也有模擬IgG4-RD的Castleman病和非霍奇金淋巴瘤等疾病的報道[7]。筆者認為上述疾病的發(fā)展過程中都存在免疫機制的介導(dǎo)，這種模擬狀態(tài)可能是上述疾病的前驅(qū)表現(xiàn)，隨著疾病的進展，逐漸顯現(xiàn)疾病的本質(zhì)特點。同時本例患者有膽源性胰腺炎病史，因具體病史資料及相關(guān)檢查不完善，不排除胰腺受累可能。雖然MD較多發(fā)生在淚腺、涎腺等外分泌腺，但疾病譜可發(fā)生重疊，亦可合并內(nèi)分泌腺病變(如自身免疫性胰腺炎、垂體炎)。Bhagwat等報道1例MD確診2年后合并垂體炎導(dǎo)致多臟器功能衰竭[8]。有報告顯示，較單一的合并自身免疫性胰腺炎的MD預(yù)后差[9]。

本病診斷標準是2011年由日本公布的，是采納較多的[10]。其中IgG4作為診斷指標之一，但該項指標并不具備很高的特異性。因為結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎等疾病IgG4水平亦可升高[11]。Ryu[12]等檢測了3 300例不同疾病的IgG亞型，結(jié)果顯示血清IgG4升高者達4.8%，而其中僅18.4%可確定或可能為IgG4-RD。同樣，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)部分類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清IgG4明顯增高[13-14]。所以，將IgG4診斷標準由>1.35 g/L提高至>1.44 g/L，特異率雖然提高至90.7%[15]，但診斷仍需謹慎。組織活檢作為診斷方法必不可少，良性的淋巴組織增生、腺體的萎縮是其病理背景。有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)對于腫脹的下頜下腺和唾液腺，前者的活檢陽性率較后者高[16]。作為多系統(tǒng)可受累的疾病，IgG4-RD的確診需要通過血清學(xué)、病理學(xué)、影像學(xué)等學(xué)科綜合評判。

IgG4-RD的治療藥物目前仍以腎上腺糖皮質(zhì)激素為主，推薦劑量為0.5～1.0 mg/kg·d。根據(jù)病情，逐漸減量至維持劑量。對病情反復(fù)或病情較重的患者可聯(lián)合使用免疫抑制劑或生物制劑，其中利妥昔單抗作為CD20靶向藥物作用明顯[17]。

通過我科這一病例，使我們對這種與IgG4相關(guān)的少見的新型實體性疾病有了深入的了解及學(xué)習(xí)。因為患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，曾輾轉(zhuǎn)于多家醫(yī)院、多個科室，診斷為多個不同的疾病，但我們最終從組織病理中找到重要的線索，理清了思路，明確了診斷，使患者得到正確的治療。IgG4相關(guān)性疾病目前僅見于個案報道[18-19]，故在臨床中需要臨床醫(yī)師提高對疾病的認識水平，特別是鑒別診斷水平。而近年來引進的針對腫瘤疾病進行的多學(xué)科協(xié)作(multi-disciplinary team，MDT)診治模式是以循證醫(yī)學(xué)理念為引導(dǎo)，以病人為中心，以多學(xué)科專家組為依托的診療模式，來保障病人得到最規(guī)范的診療。這種模式同樣適用于少見病，可避免或減少漏診和誤診。