1例伊立替康所致嚴重腹瀉伴粒細胞缺乏患者的治療分析與藥學監(jiān)護

蔣 婷，袁明勇，鄭玲利（成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部，四川 成都 610500）

結(jié)直腸癌是威脅人類健康的常見惡性腫瘤之一，至2010年我國結(jié)直腸癌的死亡率就已排名第5位[1]。伊立替康是一種喜樹堿的半合成衍生物，通過作用于拓撲異構(gòu)酶Ⅰ發(fā)揮抗腫瘤活性。當前對晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，伊立替康所組成的FOLFIRI、FOLFOXIRI、IROX方案已顯示出較好的療效[2-4]。但伊立替康也顯示出一定的毒副作用，如遲發(fā)性腹瀉是其主要的臨床不良反應且與劑量相關(guān)[5]，它不僅影響患者治療的依從性，更是患者治療劑量調(diào)整的重要參考依據(jù)之一。因此，在伊立替康應用過程中，臨床藥師不僅需關(guān)注其治療療效，還應關(guān)注其可能導致的不良反應，特別是在化療前對可能導致腹瀉加重的危險因素進行充分評估及仔細監(jiān)測，以保證化療的順利進行。

1 病例概況

患者，男性，59歲，體表面積1.66 m2，3年前無明顯誘因出現(xiàn)左上腹疼痛伴大便習慣改變，于當?shù)蒯t(yī)院行腸鏡示升結(jié)腸新生物，病理示腺癌。2013年8月13日患者行升結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理示：（升結(jié)腸）潰瘍性腺癌（高-中分化），浸潤肌層至漿膜，上下切端未見浸潤，腫塊旁淋巴結(jié)0/7枚未見癌轉(zhuǎn)移；闌尾呈慢性炎癥改變，未見腫瘤轉(zhuǎn)移。術(shù)后患者行2周期5-FU/LV方案（氟尿嘧啶0.75 g，d1-5+亞葉酸鈣0.3 g，d1-5）化療。后未定期復查。3個月前患者出現(xiàn)左側(cè)髂部疼痛，無活動受限，疼痛逐漸加重。10 d前患者于當?shù)蒯t(yī)院行中醫(yī)止痛治療（具體不詳），癥狀未見緩解。3 d前患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰，行抗感染治療（頭孢噻肟2 g，q 8 h），效果不佳。為求進一步治療患者于2016年11月7日入我院。自發(fā)病以來，患者精神、食欲可，二便正常，體質(zhì)量減輕約3 kg。患者既往史無特殊，否認食物、藥物過敏史。入院查體：T 36.5℃，P 79次·min-1，R 20次·min-1，BP 122/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），PS評分1分，疼痛評分6分，營養(yǎng)評分1分。全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，下腹部見一長約8 cm的縱形手術(shù)瘢痕。全腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張。左側(cè)髂骨翼、骶髂關(guān)節(jié)處壓痛、叩痛。雙肺呼吸音粗，可聞及細濕啰音。入院診斷：1）升結(jié)腸腺癌術(shù)后化療后（pT3N0M0 ⅡA期）；2）骨繼發(fā)惡性腫瘤？3）肺部感染。

2 主要治療經(jīng)過

入院完善相關(guān)檢查，患者臨床診斷明確：1）升結(jié)腸腺癌術(shù)后化療后（pT3N0M0 ⅡA期）；2）右肺轉(zhuǎn)移癌；3）骨繼發(fā)惡性腫瘤；4.肺部感染。于2016年11月8日開始行哌拉西林鈉/舒巴坦鈉抗感染治療，同時給予唑來膦酸抗骨轉(zhuǎn)移，羥考酮緩釋片止痛。期間患者訴左髂部疼痛無明顯緩解，排除放療禁忌，于2016年11月14日開始行左髂骨放療（50Gy/25f/25d）。2016年11月22日復查血常規(guī)、PCT、血沉等指標正常，患者無咳嗽、咳痰癥狀，停用抗感染治療。后患者訴左髂部疼痛明顯好轉(zhuǎn)，排除化療禁忌，于2016年11月25日開始行同步化療，方案為IROX（奧沙利鉑120 mg，d1+伊立替康160 mg，d2，d9），化療前給予復方谷氨酰胺腸溶膠囊行腸道黏膜保護預處理，同時輔以止吐、抑酸、增強免疫等支持治療。2016年12月5日患者出現(xiàn)腹瀉，每日5次，稀便，黃色，血常規(guī)：WBC 3.17×109·L-1，NEUT 2.48×109·L-1。停止放療，并給予洛哌丁胺（首次4 mg，然后每2小時2 mg）、蒙脫石散止瀉，雙歧桿菌三聯(lián)活菌調(diào)節(jié)腸道菌群，重組人粒細胞刺激因子升白細胞，及補液等治療。2016年12月6日患者腹瀉加重，每日8次，稀便，黃色，血常規(guī)：WBC 0.60×109·L-1，NEUT 0.21×109·L-1，電解質(zhì)：鈉、氯、鈣、磷值均低，加強補液、補電解質(zhì)治療，并加入醋酸奧曲肽（100 μg，tid，ih）加強止瀉、左氧氟沙星（0.5 g，qd，ivgtt）預防感染。2016年12月7日患者腹瀉加重，每日11次，稀便，黃色，血常規(guī)：WBC 0.21×109·L-1，NEUT 0.07×109·L-1，電解質(zhì)：較前未見明顯變化。繼續(xù)加強補液、補電解質(zhì)治療，停用洛哌丁胺，并調(diào)整奧曲肽劑量：改為150 μg，tid，ih，調(diào)整抗菌藥物：加入甲硝唑（0.5 g，tid，ivgtt）。2016年12月8日患者腹瀉減輕，每日6次，稀便，黃色，訴昨晚出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.9 ℃，血常規(guī)：WBC 1.27×109·L-1，NEUT 0.34×109·L-1，電解質(zhì)：較前恢復。送檢血培養(yǎng)，調(diào)整抗菌藥物：停用左氧氟沙星，加入哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h，ivgtt）。2016年12月9日患者腹瀉減輕，每日3次，稀便，黃色，仍發(fā)熱，體溫最高38.2 ℃。血培養(yǎng)回示：肺炎克雷伯菌，藥敏：對哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉敏感，血常規(guī)：WBC 2.36×109·L-1，NEUT 0.90×109·L-1，電解質(zhì)：恢復。繼續(xù)當前治療。2016年12月10日患者未再腹瀉，大便次數(shù)1次，軟便，黃色，訴發(fā)熱1次，體溫37.9 ℃，血常規(guī)：WBC 3.05×109·L-1，NEUT 1.55×109·L-1。治療同前。2016年12月11日患者未再腹瀉，發(fā)熱，血常規(guī)：WBC 3.67×109·L-1，NEUT 1.96×109·L-1。2016年12月15日復查實驗室指標未見明顯異常，患者無特殊不適，停用相關(guān)治療。2016年12月16日患者出院。

3 治療分析及藥學監(jiān)護

3.1 腹瀉的原因

遲發(fā)性腹瀉是伊立替康的劑量限制性毒性，研究顯示腸道內(nèi)排泄的活性代謝產(chǎn)物7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38）是伊立替康致遲發(fā)性腹瀉的關(guān)鍵[6]。伊立替康作為一種前藥，主要在肝內(nèi)由羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為毒性更強的活性代謝產(chǎn)物SN-38發(fā)揮抗腫瘤作用。而后SN-38在肝內(nèi)由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）轉(zhuǎn)化成無活性的SN-38葡萄糖甘酸（SN-38G）通過膽汁排泄進入腸道[7-8]。但排泄進入腸道的SN-38G又可被腸道細菌通過β-葡萄糖醛酸酶水解成SN-38，進而造成腸道黏膜損傷發(fā)生腹瀉[9]。由于UGT1A1基因具有多態(tài)性，因而伊立替康致遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率和嚴重程度在不同個體間差異較大，研究發(fā)現(xiàn)白種人中UGT1A1*28致使伊立替康發(fā)生腹瀉，特別是中性粒細胞減少的風險增加[10]，而在亞洲人中UGT1A1*6致使伊立替康發(fā)生腹瀉和中性粒細胞減少的風險比UGT1A1*28更高[11]。患者首次（d2）行伊立替康化療后未出現(xiàn)腹瀉，于再次（d9）行伊立替康化療后出現(xiàn)腹瀉，因此UGT1A1基因多態(tài)性可能不是此次致使伊立替康發(fā)生嚴重腹瀉的主要原因，原因可能為伊立替康的劑量累積。

3.2 加重腹瀉的危險因素

3.2.1 化療前廣譜抗生素的使用 正常情況下人體內(nèi)的各種腸道菌群保持著合理的比例并維持著動態(tài)平衡，當長期使用抗生素后，腸道正常菌群就可被抑制，腸道菌群比平衡就會被破壞，進而導致致病菌大量繁殖。艱難梭菌是腸道菌群中的一種條件致病菌，研究[12]顯示抗生素暴露是醫(yī)院獲得性艱難梭菌感染（clostridium dif fi cile infection，CDI）的主要風險因素，且所有的抗生素類均有此潛在風險。CDI常表現(xiàn)為腹瀉，但臨床上對于CDI引起的腹瀉難于區(qū)分，以致部分患者因錯過最佳治療而出現(xiàn)嚴重腹瀉甚至便血[13]。臨床藥師分析：患者化療前行頭孢噻肟鈉、哌拉西林鈉/舒巴坦鈉抗感染治療17 d，這可能致使腸道菌群失衡而引發(fā)CDI，而CDI之前未表現(xiàn)出臨床癥狀可能是由于腸道屏障功能的保護作用。當行化療后，伊立替康的毒性代謝產(chǎn)物SN-38導致腸道屏障功能被破壞，進而致使腸道內(nèi)的艱難梭菌及其毒素發(fā)生移位而加重腹瀉。因此，推斷化療前廣譜抗生素的使用可能為伊立替康所致腹瀉加重的一個危險因素。

3.2.2 化療時同步所行的放療 放射治療是骨轉(zhuǎn)移疼痛最有效的治療方法[14]，可減輕或消除患者癥狀、改善患者生活質(zhì)量、延長患者生存，但放射治療也可對正常組織產(chǎn)生毒性作用。腸道正常組織對放射線的耐受性較差，其中以小腸對放射線的治療最為敏感[15]?；颊呋熎陂g行左髂骨放療，放射線可對腸道正常組織產(chǎn)生不利影響，如引起腸道黏膜損傷、腸道生物屏障破壞，腸道通透性增加、腸道菌群失衡、腸源性感染等[16]，最終表現(xiàn)為腹瀉、大便次數(shù)增多等癥狀。臨床藥師分析：放療導致的腸道毒性反應加上伊立替康毒性代謝產(chǎn)物SN-38導致的腸道屏障功能破壞可加重腹瀉。因此，認為化療時同步所行的放療可能為伊立替康所致腹瀉加重的另一個危險因素。

3.3 腹瀉的防治

臨床應用中，伊立替康致嚴重腹瀉已見多篇個案報道[17-19]。對于伊立替康所致腹瀉的預防，目前雖有多種藥物被報道，如谷氨酰胺、碳酸氫鈉、塞來昔布、益生菌、活性碳等[20]，但遺憾的是這些藥物均缺乏有效的證據(jù)。為預防可能出現(xiàn)的腹瀉，化療前臨床藥師通過仔細詢問患者病史，對患者存在的可能導致腹瀉加重的危險因素進行評估，認為患者存在高危因素。加之患者拒行相關(guān)基因檢測，不能排除基因多態(tài)性致腹瀉發(fā)生的風險，對此臨床藥師特向主管醫(yī)師強調(diào)了伊立替康使用前預處理的重要性，并建議給予腸道黏膜保護劑，醫(yī)師采納，根據(jù)我院藥品目錄予以患者復方谷氨酰胺腸溶膠囊（2粒，tid）行腸道黏膜保護。后患者首次（d2）化療后未出現(xiàn)腹瀉，于再次（d9）化療后出現(xiàn)腹瀉。對于伊立替康所致遲發(fā)性腹瀉的治療，根據(jù)《癌癥化療期間腹瀉的管理指南》（2014）（以下簡稱指南）[21]，洛哌丁胺作為一線用藥，對此主管醫(yī)生及時給予患者洛哌丁胺首劑4 mg，以后每2小時2 mg止瀉治療符合指南推薦。因洛哌丁胺的有效性受食物影響，研究顯示于飯前30分鐘服用其可能具更好的有效性[22]，對此為減少洛哌丁胺的胃腸道反應及提高洛哌丁胺的生物利用度，臨床藥師建議于飯前30分鐘服用。同時，因患者日服洛哌丁胺劑量較大，臨床藥師并告知患者此藥的最大日劑量為16 mg，增加劑量并不能增加療效，患者采納，服藥依從性佳。止瀉治療第2天，使用洛哌丁胺12 h后評估療效，患者腹瀉加重。對此類腹瀉狀況無好轉(zhuǎn)且伴有中性粒細胞減少的患者，指南指出應及時在洛哌丁胺的基礎(chǔ)上使用奧曲肽并給予喹諾酮類預防感染?；颊甙閲乐刂行粤＜毎狈Γ哳A后不良的風險因素，遂在洛哌丁胺的基礎(chǔ)上加用奧曲肽加強止瀉并給予左氧氟沙星預防感染，這與指南推薦相符。奧曲肽為化療相關(guān)腹瀉的第二主要治療藥物，指南推薦其作為3 ～ 4級腹瀉患者的一線用藥及1 ～ 2級高風險或盡管使用洛哌丁胺但仍持續(xù)腹瀉患者的二線用藥。研究顯示[23]對洛哌丁胺抵抗的患者給予奧曲肽顯著改善了腹瀉癥狀，并避免了住院治療及治療延遲。因此，患者在使用洛哌丁胺止瀉效果不佳的情況下加用奧曲肽符合指南推薦。止瀉治療第3天，患者腹瀉繼續(xù)加重，因洛哌丁胺為μ2阿片受體激動劑，作用機制為通過使腸的蠕動和分泌減少、腸的內(nèi)容物滯留時間延長及肛門括約肌張力增加而止瀉，其長時間使用有致麻痹性腸梗阻的風險，對此臨床藥師即建議停用洛哌丁胺，調(diào)整為增加奧曲肽用藥劑量加強止瀉，醫(yī)師采納，遂停用洛哌丁胺，調(diào)整奧曲肽劑量，改為150 μg，皮下注射，tid。指南指出對于使用奧曲肽100 μg，tid的患者，若治療24 h后腹瀉狀況仍無改善，可將奧曲肽的劑量用至每天500 μg，因此奧曲肽的劑量調(diào)整符合指南推薦。在加大奧曲肽用藥劑量后，因考慮到患者腹瀉嚴重可能出現(xiàn)心律失常，而奧曲肽致心律失常的發(fā)生率也較高[24]，對此臨床藥師建議在用藥過程中對患者進行心電監(jiān)護，密切關(guān)注心率變化，一旦發(fā)生嚴重心律失常應及時給予對癥處理或必要時予以停藥，醫(yī)師采納，治療期間患者心電監(jiān)護未見異常。同時，當患者加強止瀉治療效果不佳時，臨床藥師結(jié)合患者化療前曾長時間使用廣譜抗生素，排除其他原因，懷疑可能合并CDI，在無法獲得艱難梭菌毒素A&B檢測結(jié)果情況下，即建議在止瀉治療基礎(chǔ)上經(jīng)驗性加用甲硝唑[25]，醫(yī)師采納，在抗感染治療過程中抗腹瀉治療同時繼續(xù)。止瀉治療第4天，患者腹瀉緩解，出現(xiàn)發(fā)熱，聽診雙肺呼吸音清。因患者為粒細胞缺乏且伴有腹瀉，屬細菌感染高危人群，因此考慮此次血培養(yǎng)所見細菌為致病菌，根據(jù)《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南》（2016年版）及患者危險度分層，停用左氧氟沙星，調(diào)整抗菌藥物為哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉。止瀉治療第5天，患者腹瀉進一步緩解，粒細胞進一步恢復，體溫最高峰下降，繼續(xù)當前治療。此后患者各項指標逐漸恢復，好轉(zhuǎn)出院。

4 小結(jié)

伊立替康所致遲發(fā)性腹瀉是臨床常見的不良反應，但對伊立替康所致嚴重腹瀉伴粒細胞缺乏患者的治療在臨床上是令人擔憂的，這類患者大多治療較為復雜，且治療周期長。因此，對使用伊立替康化療的患者，特別是給藥劑量較大的患者，臨床藥師應協(xié)助臨床醫(yī)師對其進行全程管理，以減少遲發(fā)性腹瀉特別是嚴重遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生。通過全程管理，可在一定程度保證化療的順利進行及減少不良事件的發(fā)生。