危重癥患者萬古霉素相關(guān)腎毒性研究進(jìn)展

潘 晨，沈 素，溫愛萍（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 00050；2.首都醫(yī)科大學(xué)化學(xué)生物學(xué)與藥學(xué)院，北京00069）

萬古霉素是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）感染的一線治療藥物，在危重癥患者的抗感染治療中具有重要地位[1-2]。但萬古霉素相關(guān)腎毒性（vancomycin-associated nephrotoxicity，VANT）一直是臨床關(guān)注的問題[3-4]，尤其是對于病情復(fù)雜、多合并臟器功能不全的危重癥患者，這一問題更為突出。國內(nèi)有2篇文獻(xiàn)對VANT研究進(jìn)行了綜述[5-6]，但未檢索到針對危重癥患者的綜述性文獻(xiàn)。本文在檢索近十年國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對VANT的機(jī)制和評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行簡單介紹，重點(diǎn)闡述危重癥患者VANT的發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)因素，以期為臨床提供參考，并為后期的進(jìn)一步研究提供相關(guān)進(jìn)展性依據(jù)。

1 萬古霉素相關(guān)腎毒性機(jī)制

萬古霉素相關(guān)腎毒性的機(jī)制尚不明確。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，其主要機(jī)制可能與氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的腎小管細(xì)胞損傷有關(guān)[7]。Arimura等[8]對豬腎細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素可促進(jìn)線粒體超氧化物生成，引起線粒體膜去極化，造成腎小管細(xì)胞凋亡，損傷程度與萬古霉素暴露時(shí)間和濃度呈正相關(guān)。且有研究發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑，包括N-乙酰半胱氨酸、維生素C、維生素E和厄多半胱等，可改善萬古霉素導(dǎo)致的腎損傷[9-10]，進(jìn)一步解釋了氧化應(yīng)激反應(yīng)可能是VANT的主要機(jī)制[11]。而且有文獻(xiàn)報(bào)道了發(fā)生VANT的死亡患者案例，尸檢結(jié)果證實(shí)為急性腎小管壞死[12-14]。

2 萬古霉素相關(guān)腎毒性評估標(biāo)準(zhǔn)

目前多數(shù)危重癥患者VANT研究采用由美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)、美國感染病學(xué)會(huì)、美國感染病藥師學(xué)會(huì)推薦的評估標(biāo)準(zhǔn)（簡稱為IDSA標(biāo)準(zhǔn)），即應(yīng)用萬古霉素期間血肌酐連續(xù)兩次較基線高44.2 μmol·L-1或增加50%以上，或連續(xù)兩次估算的肌酐清除率較基線降低50%以上，同時(shí)排除其他腎毒性因素[15-22]。有部分研究采用急性腎損傷的標(biāo)準(zhǔn)，主要包括RIFLE（Risk，Injury，F(xiàn)ailure，Loss of kidney function and End-stage renal failure）標(biāo)準(zhǔn)、AKIN（Acute Kidney Injury Network）標(biāo)準(zhǔn)和KIDIGO（Kidney Disease：Improving Global Outcomes）標(biāo)準(zhǔn)，分別將7日內(nèi)血肌酐比基線值增加≥50%或估測腎小球?yàn)V過率下降≥25%[23-24]；48 h內(nèi)血肌酐≥基礎(chǔ)值的 1.5 ～ 2.0倍或增加≥26.5 μmol·L-1[25]；以及 48 h 內(nèi)血肌酐升高≥ 26.5 μmol·L-1或 7 d內(nèi)血肌酐≥基礎(chǔ)值的1.5倍[26]作為VANT的評估標(biāo)準(zhǔn)。

目前已發(fā)現(xiàn)特異度、靈敏度高的生物標(biāo)志物，如半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（cystatin C）等可作為腎毒性指標(biāo)[27-28]。有研究以各病區(qū)接受萬古霉素治療的患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)以cystatin C作為評估指標(biāo)時(shí)，VANT的檢出率更高，且與VANT的相關(guān)性高于血肌酐[29]。然而，目前的危重癥患者相關(guān)研究多以血肌酐水平作為VANT的評估標(biāo)準(zhǔn)，這可能是目前相關(guān)研究的缺陷之一；另外，由于相關(guān)研究的VANT評估標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，影響了各研究VANT發(fā)生率結(jié)果的可比性。

3 危重癥患者VANT發(fā)生率

危重癥患者VANT的發(fā)生率從5.9% ～ 29.5%不等[16-26]，詳見表1（*萬古霉素持續(xù)輸注，其余患者為常規(guī)間歇輸注；**早發(fā)性腎毒性定義為開始萬古霉素治療7 d內(nèi)發(fā)生的腎毒性）。Lodise等[30]和曲連悅等[31]的研究表明，ICU患者VANT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非ICU患者的3倍和7.492倍。最近韓國的一項(xiàng)研究回顧性觀察了315例接受萬古霉素治療的患者，結(jié)果表明入住過ICU患者比非ICU患者發(fā)生VANT的風(fēng)險(xiǎn)增加[OR = 2.86，95%CI（1.41，5.82）][32]。ICU患者VANT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加主要?dú)w因于ICU患者的特殊性，包括病情復(fù)雜、合并多種疾病、基礎(chǔ)情況差、接受多種侵襲性操作、聯(lián)用多種腎毒性藥物、住院時(shí)間長等[19,33]。

4 危重癥患者VANT的的風(fēng)險(xiǎn)因素

目前國內(nèi)外有多項(xiàng)研究探討了危重癥患者VANT的風(fēng)險(xiǎn)因素[16,19,21-24,26]，結(jié)果表明谷濃度、給藥劑量、療程、輸注方式、聯(lián)合應(yīng)用其他腎毒性藥物、以及患者的疾病狀態(tài)均可能導(dǎo)致危重癥患者發(fā)生VANT的風(fēng)險(xiǎn)增加。

4.1 谷濃度

Dong等[21]考察了萬古霉素第五次給藥前30 min內(nèi)測定的谷濃度和危重癥患者VANT的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)萬古霉素第五次給藥前30 min內(nèi)測定的谷濃度≥20 mg·L-1時(shí)患者發(fā)生VANT的風(fēng)險(xiǎn)增加0.345倍[OR =1.345，95%CI（0.963，1.879）]。Chuma等[16]回顧性分析了萬古霉素初始谷濃度和VANT的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)萬古霉素初始谷濃度＜ 10 mg·L-1、10 ～ 15 mg·L-1、15 ～20 mg·L-1和≥20 mg·L-1時(shí)，對應(yīng)的患者中早發(fā)性腎毒性發(fā)生率分別為6.3%、12.5%、14.3%和31.3%，其中≥20 mg·L-1和＜ 10 mg·L-1兩組患者早發(fā)性腎毒性的發(fā)生率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；該研究表明萬古霉素初始谷濃度≥20 mg·L-1的患者發(fā)生早發(fā)性腎毒性（早發(fā)性腎毒性定義為開始萬古霉素治療7 d內(nèi)發(fā)生的腎毒性）的風(fēng)險(xiǎn)增加[OR = 5.0，95%CI（1.3，19.1）]。

表1 危重癥患者VANT發(fā)生率情況Tab 1 Incidence of VANT in critically ill patients

上述研究考察了萬古霉素初始谷濃度與VANT的關(guān)系，還有部分研究考察萬古霉素谷濃度最大值、谷濃度中位數(shù)或平均數(shù)與VANT的關(guān)系。Cano等[22]考察了開始萬古霉素治療4 d內(nèi)萬古霉素的谷濃度最大值與VANT的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)4 d內(nèi)谷濃度最大值＜ 10 mg·L-1和＞ 20 mg·L-1對應(yīng)的患者腎毒性發(fā)生率分別為7%和34%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；該研究還發(fā)現(xiàn)4 d內(nèi)谷濃度最大值≥15 mg·L-1時(shí)患者發(fā)生VANT風(fēng)險(xiǎn)增加4.2倍[OR = 5.2，95%CI（1.9，13.9）]。Lacave等[26]考察了持續(xù)輸注萬古霉素谷濃度最大值與VANT的關(guān)系，研究表明谷濃度最大值≥40 mg·L-1時(shí)，患者發(fā)生VANT的風(fēng)險(xiǎn)增加[OR = 3.75，95%CI （1.40，10.37）]。Hanrahan等[24]同時(shí)回顧性分析了萬古霉素谷濃度最大值和谷濃度中位數(shù)與VANT的關(guān)系，結(jié)果表明谷濃度中位數(shù)是患者發(fā)生VANT的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[OR =1.112，95%CI（1.806，1.139）]，谷濃度中位數(shù)每增加1 mg·L-1，患者發(fā)生VANT的風(fēng)險(xiǎn)增加11.2%。Hanrahan等[23]又繼續(xù)回顧性分析了初始谷濃度、谷濃度最大值和平均谷濃度與VANT的關(guān)系，研究表明只有平均谷濃度是患者發(fā)生VANT的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，平均谷濃度每增加1 mg·L-1，患者發(fā)生VANT的風(fēng)險(xiǎn)增加17.4%[OR = 1.174，95%CI（1.021，1.349）]。

可見，萬古霉素的谷濃度與VANT存在顯著相關(guān)性，目前指南推薦對于重癥感染患者，將萬古霉素的穩(wěn)態(tài)谷濃度維持在15 ～ 20 mg·L-1，在提高治療效果的同時(shí)，可能導(dǎo)致VANT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加，應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者的腎功能指標(biāo)。

4.2 給藥劑量

Dong等[21]考察了萬古霉素劑量與危重癥患者VANT的關(guān)系，研究表明萬古霉素劑量＞ 38 mg·kg-1·d-1是患者發(fā)生VANT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[OR = 1.474，95%CI（0.994，2.185）]，患者萬古霉素劑量每增加1 mg·kg-1·d-1，發(fā)生VANT的風(fēng)險(xiǎn)增加47.1%。但Chuma等[16]研究發(fā)現(xiàn)萬古霉素劑量與危重癥患者早發(fā)性腎毒性。

4.3 療程

Hanrahan等[24]研究發(fā)現(xiàn)萬古霉素療程是患者發(fā)生VANT的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[OR = 1.041，95%CI（1.028，1.054）]，萬古霉素療程每增加1 d，患者發(fā)生VANT的風(fēng)險(xiǎn)增加4.1%。Cano等[22]的研究也表明萬古霉素療程每增加1 d，患者發(fā)生VANT的風(fēng)險(xiǎn)增加12%[OR = 1.12，95%CI（1.02，1.23）]。因此，在最大程度保證臨床療效的基礎(chǔ)上，應(yīng)充分考慮患者的感染控制情況和病原學(xué)結(jié)果等因素，盡早停用萬古霉素，以降低VANT的發(fā)生率。

4.4 輸注方式

Hong等[34]考察了萬古霉素輸注方式與患者發(fā)生VANT的關(guān)系，研究表明持續(xù)靜脈輸注和間歇靜脈輸注患者VANT的發(fā)生率分別為15.4%和21.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明持續(xù)靜脈輸注并不會(huì)增加VANT的風(fēng)險(xiǎn)。Hanrahan等[24]研究發(fā)現(xiàn)間歇輸注萬古霉素的患者發(fā)生VANT的風(fēng)險(xiǎn)是持續(xù)輸注萬古霉素的患者的8.204倍（OR = 8.204，P≤ 0.001）。Bissell等[35]回顧性分析了持續(xù)靜脈輸注和間歇靜脈輸注萬古霉素的創(chuàng)傷ICU患者各75例，兩組VANT的發(fā)生率分別是21%和43%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤ 0.05）。

然而，目前指南指出萬古霉素持續(xù)輸注不能改善患者的臨床結(jié)局，而間歇靜脈輸注相對方便、易于操作，仍作為首選[15]。

4.5 聯(lián)用其它腎毒性藥物

Chuma等[16]和Hanrahan等[24]均報(bào)道了萬古霉素與血管升壓藥物（例如腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺）合用可增加VANT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，OR值分別為5.0[95%CI（1.3，19.1）]和1.633[95%CI（1.226，2.174）]。Hanrahan等[23]和Cano等[22]的研究發(fā)現(xiàn)萬古霉素與氨基糖苷類藥物合用時(shí)，患者發(fā)生VANT風(fēng)險(xiǎn)增加，但是OR值相差較大，分別為18.896和2.67。其它并非僅針對危重癥患者的研究也有關(guān)于聯(lián)用其它腎毒性藥物增加VANT風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道。一項(xiàng)最近的Meta分析納入了32篇以成年患者包括危重癥患者為考察對象的研究，發(fā)現(xiàn)萬古霉素聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的患者出現(xiàn)VANT的風(fēng)險(xiǎn)增加[（OR = 3.4，95%CI（2.57，4.50）]，在僅針對危重癥患者的亞組分析中同樣發(fā)現(xiàn)萬古霉素聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的患者出現(xiàn)VANT的風(fēng)險(xiǎn)增加，但是OR值更大[（OR =9.62，95% CI（4.48，20.68）][36]。IDSA的一項(xiàng)Meta分析納入了4篇研究對象為危重癥患者的原始文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果也表明萬古霉素聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的患者出現(xiàn)VANT的風(fēng)險(xiǎn)增加[（OR = 3.83，95%CI（1.67，8.78）][37]。Mckamy等[38]以1 ～ 19歲的住院患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用呋塞米時(shí)患者出現(xiàn)VANT的風(fēng)險(xiǎn)增加[（OR = 9.45，95%CI（3.44，26.0）]。Prabaker等[39]研究表明聯(lián)用造影劑時(shí)患者發(fā)生VANT風(fēng)險(xiǎn)增加（OR = 4.01，P＜ 0.001）。上述藥物與萬古霉素聯(lián)用時(shí)，均需提高警惕。

4.6 患者疾病狀態(tài)

Lacave等[26]研究發(fā)現(xiàn)臟器衰竭（不包括AKI）個(gè)數(shù)和肝硬化均是持續(xù)輸注萬古霉素的ICU患者發(fā)生VANT的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，臟器衰竭（不包括AKI）個(gè)數(shù)每增加1個(gè)，患者發(fā)生VANT風(fēng)險(xiǎn)增加1.63倍[OR =2.63，95%CI（1.42，5.31）]，肝硬化患者發(fā)生VANT的風(fēng)險(xiǎn)增加4.58倍[OR = 5.58，95%CI（1.08，31.59）]。

馬雪等[19]發(fā)現(xiàn)急性生理與慢性健康評分（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHE-Ⅱ評分）＜ 15分、15 ～ 19分和≥20分時(shí)，患者VANT的發(fā)生率分別為6.7%、21.9%和36.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.034）。Hanrahan等[23]回顧性觀察了195例使用萬古霉素≥4 d的ICU患者，發(fā)現(xiàn)APACHE-Ⅱ評分每增加1分，患者發(fā)生VANT的風(fēng)險(xiǎn)增加14.1%[OR = 1.141，95%CI（1.029，1.265）]。

5 小結(jié)

綜上，本文對VANT的機(jī)制和評估標(biāo)準(zhǔn)，及其在危重癥患者的發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了綜述，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各研究報(bào)道的危重癥患者VANT發(fā)生率存在較大差異，可能與VANT評估標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。另外，目前研究表明，谷濃度、給藥劑量、療程、輸注方式、聯(lián)用其它腎毒性藥物和患者疾病狀態(tài)可能是危重癥患者VANT的風(fēng)險(xiǎn)因素，對于存在這些風(fēng)險(xiǎn)因素的危重癥患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。然而，目前的研究均為回顧性研究，混雜因素較多，一些風(fēng)險(xiǎn)因素有待進(jìn)一步明確，且有必要考察多種風(fēng)險(xiǎn)因素的綜合影響。