新精神活性物質(zhì)的成癮性評估簡介＊

徐鵬，王丹，王優(yōu)美

（公安部禁毒情報技術(shù)中心國家毒品實驗室，北京市100193）

1 引言

新精神活性物質(zhì)（New psychoactive substances，NPS）是指“未被聯(lián)合國《1961年麻醉品單一公約》和《1971年精神藥物公約》所管制，但存在濫用、可能對公共健康產(chǎn)生危害的單一或混合物質(zhì)”。這類物質(zhì)又被稱為策劃藥物、毒品類似物或合法興奮劑。

根據(jù)聯(lián)合國對NPS的藥理學分類，NPS一共可以分成興奮劑、阿片類、合成大麻受體激動劑、身心分離劑、經(jīng)典致幻劑、鎮(zhèn)靜/催眠劑和效果未知等7大類。從化學結(jié)構(gòu)看，NPS一部分是通過對已列管毒品進行細微的化學修飾而得到的，另一部分則是全新設(shè)計和篩選出來的。它們與已列管毒品的分子結(jié)構(gòu)存在差異，但是可以使人體產(chǎn)生類似甚至更強的興奮或致幻作用。因此，NPS是與已知具有潛在依賴性化合物結(jié)構(gòu)相似的新的化合物，同時這些NPS能直接或間接作用于中樞阿片受體、大麻受體、5-羥色胺受體、膽堿受體、多巴胺受體、γ-氨基丁酸受體以及各種單胺類轉(zhuǎn)運體等靶點，從而具有特定中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用。

由于NPS種類豐富、結(jié)構(gòu)多變、藥理學特征迥異，致成癮的發(fā)生機制非常復雜，單一的研究方法難以準確評價其成癮特性，因此需要針對不同種類NPS的化學

結(jié)構(gòu)與藥理學特征，通過使用神經(jīng)藥理學和動物行為藥理學等多種技術(shù)手段，揭示不同種類NPS的致成癮潛力、評估其濫用風險，綜合評價其成癮性。目前國內(nèi)外對NPS進行的成癮性評估主要是從神經(jīng)藥理學、軀體依賴性和精神依賴性三個方面來進行研究，以下分別介紹。

2 神經(jīng)藥理學研究

神經(jīng)藥理學是以神經(jīng)、精神疾病以及藥物依賴的防治為研究對象，重點從分子水平和神經(jīng)化學的角度去闡釋神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用及其機制。對于未知特征的NPS，通常要根據(jù)化學結(jié)構(gòu)分類或者其離體藥理學實驗數(shù)據(jù)，來選擇相關(guān)實驗。為了獲得NPS的分子藥理學和神經(jīng)化學數(shù)據(jù)，NPS的神經(jīng)藥理學研究主要包括離體藥理學和在體藥理學研究兩大方面。

NPS的離體藥理學研究通常包括NPS與其作用靶點（受體、轉(zhuǎn)運體等）的結(jié)合特征、以及NPS與其靶點結(jié)合后功能的研究等。目前用于NPS致成癮性評估的離體藥理學研究主要是采用放射配體-受體（或轉(zhuǎn)運體）結(jié)合實驗技術(shù)[1]，是利用放射性核素標記配基與其作用靶點（包括特異受體或轉(zhuǎn)運體）結(jié)合的特性來進行分子藥理學相關(guān)研究的一種常用技術(shù)方法。通過使用該方法，可測定不同種類NPS對中樞多種神經(jīng)遞質(zhì)受體和單胺類轉(zhuǎn)運體（如多巴胺轉(zhuǎn)運體、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體和5-羥色胺轉(zhuǎn)運體等）親和力和選擇性的影響，通常用于考察NPS結(jié)合不同受體及單胺類轉(zhuǎn)運體的能力。目前該技術(shù)通常包括飽和結(jié)合實驗、競爭結(jié)合實驗等，可得到配體與受體（轉(zhuǎn)運體）結(jié)合的親和力和選擇性等參數(shù)。結(jié)果解釋中最重要的參考指標通常包括IC50（半數(shù)抑制濃度），EC50（半數(shù)有效濃度），Kd（標記配體的平衡解離常數(shù)，或親和常數(shù)），Ki（抑制劑的抑制常數(shù)，或稱抑制劑的平衡解離常數(shù)）等。NPS結(jié)合其靶點后產(chǎn)生的功能的研究技術(shù)較多，常用的有35S-GTP-γS結(jié)合實驗、胞內(nèi)cAMP濃度測定、胞內(nèi)鈣濃度測定、突觸小體釋放/重攝取實驗等，可考察NPS結(jié)合受體或轉(zhuǎn)運體后對受體的激動能力或?qū)ι窠?jīng)遞質(zhì)釋放/重攝取的影響。

NPS的在體藥理學研究則通常采用“顱內(nèi)微透析+HPLC”的分析技術(shù)，研究不同類型NPS對中樞不同腦區(qū)神經(jīng)元突觸中的重要神經(jīng)遞質(zhì)，如多巴胺（dopamine，DA）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine或serotonin，5-HT）等的濃度變化影響，從而考察或評估其潛在的致成癮性和危害性。

有關(guān)NPS成癮與濫用的細胞、受體以及分子水平的研究有助于我們深入地了解NPS依賴形成的神經(jīng)生物學機制。但是，各種細胞、受體以及基因等不同層次的神經(jīng)藥理學研究結(jié)果還是有必要在整體動物上，甚至在NPS藥物依賴患者中作進一步的探討。因此，對NPS的依賴性評估即使有早期神經(jīng)藥理學研究提供的NPS分子藥理學和神經(jīng)化學數(shù)據(jù)，在所獲陽性實驗結(jié)果的情況下還應(yīng)通過整體動物的成癮行為研究來進行進一步的確認。

3 軀體依賴性研究方法

藥物依賴通常包括軀體依賴和精神依賴兩個方面。目前已建立的模擬人藥物依賴的動物模型和一系列評價藥物依賴性潛力的動物實驗方法為NPS的成癮性評估研究提供了一定的方法學基礎(chǔ)。當用藥者形成依賴于外源性物質(zhì)的存在才能維持正常生理功能的特殊狀態(tài)，即產(chǎn)生了軀體依賴性。軀體依賴引起的戒斷綜合癥主要包括停止使用藥物或減少使用劑量或使用拮抗劑占據(jù)受體后所出現(xiàn)的特殊心理生理癥狀群。

在不同種類的NPS中，目前研究顯示：只有阿片類藥物引起的軀體戒斷癥狀比較明顯，因此，目前評價軀體依賴性的方法也僅僅只針對阿片類藥物。也就是說，軀體依賴性研究方法只對NPS藥理學分類中屬于阿片類的藥物有效。目前評價阿片類藥物軀體依賴性的一般實驗方法主要包括以下三種：自然戒斷試驗、催促戒斷試驗和替代試驗。由于每種方法觀察的指標都不相同，通?？山Y(jié)合藥效學和一般藥理學表現(xiàn)來選擇適當?shù)姆椒ā?/p>

4 精神依賴性研究方法

具有精神依賴性的藥物通常能明顯改變用藥者的情感和體驗，產(chǎn)生一種輕松欣快的感覺，促使用藥者周期性或連續(xù)地出現(xiàn)感受欣快效應(yīng)的用藥欲望。絕大部分NPS都能夠產(chǎn)生不同程度的精神依賴性。目前對NPS采用的精神依賴性評估的整體動物實驗研究方法，主要包括以下四種：

4.1 條件性位置偏愛（Conditioned Place Preference, CPP）試驗

條件性位置偏愛是1976年建立并逐步完善的一種在實驗動物中檢測藥物獎賞效應(yīng)的非操作式條件反射的行為藥理學實驗方法。外部環(huán)境不具有藥物的因素，但其與體驗藥物效應(yīng)相聯(lián)系，就逐漸會使用藥者遇到用藥的環(huán)境即可出現(xiàn)要求感受藥物效應(yīng)的欲望，這就是經(jīng)典的巴甫洛夫條件性反應(yīng)。如果藥物使動物在伴藥盒停留時間顯著延長，表明藥物產(chǎn)生了偏愛效應(yīng)，其具有獎賞效應(yīng)和精神依賴性潛力。因此，CPP試驗是評價藥物精神依賴性的經(jīng)典動物實驗?zāi)Ｐ停稍u估藥物濫用潛在威脅和藥物的激勵效應(yīng)，反映了藥物的條件性強化和獎賞效應(yīng)。

值得注意的是：盡管CPP試驗可評價藥物是否具有獎賞效應(yīng)；同時作為初篩手段，其結(jié)果可以用于判斷是否進行下一步的成癮性評估，但CPP試驗本身不能判斷某種藥物是否具有成癮性，例如自然性獎賞物質(zhì)巧克力、糖水等均可造成CPP，但通常并不具有成癮的潛質(zhì)。

由于CPP試驗所需的實驗設(shè)備簡單，實驗周期短，因此近年來在藥物濫用研究領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。國際上多個成癮研究實驗室均采用此方法對不同種類的NPS進行了獎賞效應(yīng)和成癮濫用潛力的評估[2]。

4.2 自身給藥（Drug self-Administration, DSA）試驗

自身給藥試驗是本世紀60年代發(fā)展起來的行為藥理學試驗方法，我國于80年代中期開始建立此方法。通常意義的自身給藥指的是操作性自身給藥（靜脈自身給藥），而廣義的自身給藥還包括非操作性自身給藥，專門指酒精口服自身給藥（即酒精雙瓶選擇模型）。靜脈自身給藥是動物模擬人的主動用藥行為，通過壓桿或者鼻觸的操作式運動方式來獲得藥物，反映藥物的強化效應(yīng)，可信度較高并且可以進行定量比較。通常具有依賴特性的藥物對動物的覓藥行為和用藥行為均具有強化效應(yīng)，能使動物形成穩(wěn)定的操作式條件反射行為；而動物的主動覓藥行為和復吸行為均可反映實驗動物對藥物的渴求，因此該方法能客觀評價成癮性藥物的成癮潛力。目前國際上也有不少實驗室采用此方法對NPS進行了成癮性方面的研究[3]。

自身給藥試驗裝置一般包括自身給藥系統(tǒng)和自動控制系統(tǒng)。目前采用該技術(shù)進行藥物濫用潛力評價的方法通常有兩種：一種是測定訓練藥物自身給藥行為的獲得，實驗動物如果能夠獲得穩(wěn)定的自身給藥行為，即說明藥物具有強化效應(yīng)。另一種是采用替代方法，用參考藥物訓練動物獲得穩(wěn)定的自身給藥行為后，用測試藥物替代訓練藥物，檢測動物是否能夠維持自身給藥行為，這種方法的優(yōu)點是能夠直觀比較藥物的相對強化效應(yīng)，但測試藥物的結(jié)果受初始訓練藥物的影響。

從自身給藥試驗結(jié)果評價藥物的精神依賴性潛力主要包括三方面：(1) 是否能形成穩(wěn)定的自身給藥行為；(2) 試驗藥物是否能替代標準陽性對照藥的自身給藥效能；(3) 變換訓練自身給藥的控制程序是否引起動物自身給藥行為的改變。一般來說，能夠形成動物自身給藥行為的藥物都具有強烈的精神依賴性潛力。

4.3 藥物辨別（Drug Discrimination, DD）試驗

藥物辨別試驗是一種利用辨別實驗箱和各種訓練程序訓練動物區(qū)分不同藥物的主觀感受并產(chǎn)生與之相應(yīng)的穩(wěn)定的行為反應(yīng)的行為藥理學方法。該方法可以用來研究藥物的辨別刺激性質(zhì)，可以判斷一種藥物在控制行為方面是否具有辨別刺激功能，即能否使動物辨別或區(qū)分兩種或兩種以上的藥物情形，繼而產(chǎn)生不同的行為反應(yīng)。

藥物辨別試驗裝置主要是辨別實驗箱，裝配有自動提供定型、定量食物的裝置或電擊懲罰的裝置。辨別箱前壁兩側(cè)裝有兩個壓桿可供動物選擇：一側(cè)為藥物桿，另一側(cè)為非藥物桿。動物壓桿反應(yīng)信息的收集、食物獎勵或電擊懲罰的實施均由計算機按設(shè)置的程序自動控制進行。

動物藥物辨別行為的形成說明藥物有辨別刺激性質(zhì)，可以從以下三方面來說明：1、辨別行為形成的速率達標時間短，說明藥物的辨別刺激效應(yīng)強。2、每個訓練期的首次壓桿正確率愈高，藥物的主觀效應(yīng)愈強。3、延長藥物辨別訓練后應(yīng)正確選擇反應(yīng)的相對頻率（即準確性集中度）：集中度高說明能持續(xù)選擇正確反應(yīng)；集中度中等說明能辨別，但偶有失誤；無準確性說明沒有學會辨別。美國成癮研究實驗室采用此方法對多種合成卡西酮類NPS的成癮性和濫用潛力進行了相關(guān)報道[4]。

4.4 行為敏化（Behavioral Sensitization, BS）試驗

行為敏化指反復、間斷給予某些依賴性藥物（如甲基苯丙胺、可卡因、嗎啡、尼古丁等）后，動物對依賴性藥物的行為效應(yīng)呈進行性增加。行為敏化是藥物敏化的一種表現(xiàn)，具體表現(xiàn)為動物外在行為的改變。另外，值得注意的是，行為敏化不僅僅是一種動物行為學表現(xiàn)，同時也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)所謂神經(jīng)敏化的一種表現(xiàn)，涉及受體后信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)和神經(jīng)元的形態(tài)和功能改變，也稱為神經(jīng)可塑性。環(huán)境線索和應(yīng)激狀態(tài)會對動物的行為敏化產(chǎn)生顯著影響，神經(jīng)可塑性改變在其中發(fā)揮著重要的作用。不同種類NPS所致的行為敏化通常具有不同的藥理學機制。

根據(jù)行為敏化試驗的建立過程，一般將其分為三個階段，即形成期，轉(zhuǎn)換期以及表達期。通常認為行為敏化形成、轉(zhuǎn)換和表達的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)并不相同，不同時期是由不同機制調(diào)節(jié)的。行為敏化試驗反映的是藥物導致的精神運動性興奮。一般來說，能導致行為敏化的藥物通常具有能產(chǎn)生類似精神分裂癥的陽性癥狀，這類藥物通常具有精神依賴性或有濫用傾向。因此，行為敏化模型是一個與藥物成癮、復吸和渴求密切相關(guān)的模型，可用于藥物依賴性的評價中。國際上不少實驗室采用此方法對合成卡西酮類NPS（如MDPV, 4-MEC等）的精神依賴性或濫用潛力進行了相關(guān)評估[2,5]。

研究藥物成癮和濫用的動物行為藥理學模型有很多，但沒有一個模型能夠完全模擬人類的成癮行為，都只能模擬人類成癮行為的某一個方面，因此，我們在有必要對不同動物模型進行效度驗證的同時也應(yīng)結(jié)合多種成癮研究動物模型結(jié)果來進行綜合判斷。

5 我國開展的NPS成癮性評估工作

為了更好地配合NPS的打擊和管制工作，及時提供定罪量刑數(shù)量標準和法律依據(jù)以積極應(yīng)對此類案件的法律訴訟，研究NPS的成癮性評估和判定技術(shù)，對新查獲的NPS提供成癮性和危害性依據(jù)，對其管制提供正確判斷標準，是目前禁毒實踐工作中的迫切需要。

在過去的一年里，國家毒品實驗室聯(lián)合國內(nèi)兩家知名成癮研究機構(gòu)，通過前面介紹的多種實驗技術(shù)手段，對部分種類的NPS進行了多種成癮性及濫用潛力的動物實驗評估，得出了部分種類NPS相對于海洛因或者甲基苯丙胺的成癮性相對大小。我們通過CPP試驗判斷NPS的獎賞效應(yīng)；通過自身給藥試驗，判斷NPS的成癮潛力和心理依賴性；通過藥物辨別試驗，評價NPS對海洛因和甲基苯丙胺藥物辨別行為的替代效應(yīng)，及其主觀感受偏向性；通過行為敏化實驗，判斷NPS對精神活動相關(guān)的行為特征的影響。

在后續(xù)的研究中，我們力爭通過不同的實驗動物模型，針對不同種類NPS的藥理學特性，建立評估不同類型NPS（尤其是合成大麻素類、合成卡西酮類、苯乙胺類、芬太尼類）成癮性的標準實驗技術(shù)和操作流程。力爭合理建立不同類型NPS與傳統(tǒng)阿片類毒品海洛因及精神興奮類毒品甲基苯丙胺的成癮性比較換算體系，為國家對NPS的打擊和管制提供科學的依據(jù)。

6 結(jié)語

本文對目前國內(nèi)外常用的NPS成癮性評估方法以及我國開展的NPS成癮性評估工作進行了簡單介紹，對國際上日益泛濫的NPS進行成癮性評估可為其管控提供成癮性及濫用潛力的科學評價依據(jù)，為公安執(zhí)法和司法實踐提供毒品定罪量刑數(shù)量標準和法律的參考依據(jù)。該項工作所獲得的成果將極大提高公安和司法部門打擊NPS違法和犯罪活動的能力，促進禁毒工作朝著更加現(xiàn)代化、科學化的方向邁進。

【參考文獻】

[1]Simmler LD, Buser TA, Donzelli M, et al. Pharmacological characterization of designer cathinones in vitro. Br J Pharmacol.2013,168:458-70.

[2]Xu P, Qiu Y, Zhang Y, et al. The Effects of 4-Methylethcathinone on Conditioned Place Preference, Locomotor Sensitization, and Anxiety-Like Behavior: A Comparison with Methamphetamine. Int J Neuropsychopharmacol. 2015,1-7.

[3]Aarde SM, Creehan KM, Vandewater SA, et al. In vivo potency and efficacy of the novel cathinone alpha-pyrrolidinopentiophenone and 3,4-methylenedioxypyrovalerone: self-administration and locomotor stimulation in male rats. Psychopharmacology. 2015,232:3045-55.

[4]Smith DA, Negus SS, Poklis JL, et al. Cocaine-like discriminative stimulus effects of alpha-pyrrolidinovalerophenone, methcathinone and their 3,4-methylenedioxy or 4-methyl analogs in rhesus monkeys.Addiction biology. 2016,1-10.

[5]Fantegrossi WE, Gannon BM, Zimmerman SM, et al. In vivo effects of abused 'bath salt' constituent 3,4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV)in mice: drug discrimination, thermoregulation, and locomotor activity.Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 2013,38:563-73.