Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎細胞癌的研究進展

楊志明,楊關(guān)印,宋志宇,高寶山

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 泌尿系統(tǒng)疾病診治中心，吉林 長春130021)

Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎細胞癌(簡稱TFE3腎細胞癌或Xp11.2易位腎細胞癌，以下稱TFE3 RCC)的概念最早于1991年被描述，后于2004年由WHO確認為腎細胞癌(RCC)最新的亞型[1]。TFE3 RCC的遺傳學(xué)基礎(chǔ)為Xp11.2位點TFE3基因易位，產(chǎn)生TFE3融合基因，涉及的融合基因至今已經(jīng)明確的有12種[1]，包括ASPL、PRCC、SFPQ、CLTC、NONO、RBM10、PARP14、LUC7L3、KHSRP、DVL2、MED15和GRIPAP1，其中以t(X; 17)(p11; q25)引起的ASPL-TFE3 RCC和t(X;1)(p11; q21)導(dǎo)致的PRCC-TFE3 RCC最為常見[2,3]。TFE3 RCC可發(fā)生于青少年和成人，然而兩者的臨床進展不完全相同[4]。本文結(jié)合TFE3 RCC的研究進展就該疾病的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點、病理學(xué)及分子遺傳學(xué)特點、診治及預(yù)后綜述如下。

1 流行病學(xué)

鑒于地域、時間、樣本量差異及發(fā)病率低等原因，關(guān)于TFE3 RCC發(fā)病情況的相關(guān)研究不盡相同，Choo等分析多中心近10年共8384例RCC病例，認為TFE3 RCC(61例)占RCC 0.72%、兒童RCC 31.4%(11/35)、成人RCC 0.59%(50/8349)，平均發(fā)病年齡38.2歲[5]。Classe等分析近10年共1130例RCC病例，發(fā)現(xiàn)TFE3 RCC(20例)占RCC 1.77%，發(fā)病年齡15-47歲，中位年齡31歲，其中兒童患者與成人患者比例為2∶18[6]。He等分析近7年余共983例RCC病例，統(tǒng)計TFE3 RCC(22例)占RCC 2.2%，發(fā)病年齡3-51歲，平均年齡27歲，其中兒童患者與成人患者比例為4∶18[7]。多數(shù)報道認為TFE3 RCC女性患者相對多見[5-7]，Classe等學(xué)者報道該疾病男女發(fā)病比例為1∶6[6]，這可能由于女性X染色體多于男性所致，但也有報道該疾病男女發(fā)病比例為1∶1[4,8]。細胞毒性化療藥物可導(dǎo)致癌癥發(fā)生，其中DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑或環(huán)磷酰胺可導(dǎo)致TFE3 RCC的發(fā)生[2,9]，然而TFE3基因內(nèi)含子是否包含上述藥物結(jié)合位點尚不確定，He等報道的22例TFE3 RCC患者無藥物化療史[7]。

2 臨床表現(xiàn)

TFE3 RCC臨床表現(xiàn)和RCC其他亞型類似，患者除體檢檢查發(fā)現(xiàn)外，因出現(xiàn)血尿、腰疼、腰腹部腫塊[10]或轉(zhuǎn)移病灶的臨床表現(xiàn)(如胸骨痛[11]、皮下腫塊[12]等)就診的患者較為常見，其中最多見的癥狀為肉眼血尿。He等報道22例患者中單純?nèi)庋垩蛘?例、血尿伴有腰痛者3例、血尿伴有腹部腫塊者2例、單純腰痛者1例，無癥狀者11例(50%)，其中出現(xiàn)肉眼血尿者占比10/22(45.5%)[7]；Ling等報道22例TFE3 RCC中無癥狀者15例(68.2%)[4]。

3 影像學(xué)特點

腎臟CT或MRI增強檢查為腎臟惡性腫瘤的重要診斷方法，TFE3 RCC多合并壞死、囊性變或鈣化[13,14]，可呈環(huán)形鈣化或卵殼樣鈣化[13]，He等報道的20例TFE3 RCC病例中，10例(50%)腫瘤合并假包膜、18例(90%)腫瘤位于腎臟皮髓質(zhì)交界，也有報道腫瘤位于腎皮質(zhì)或腎髓質(zhì)[13]，容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移[5,15]。TFE3 RCC的腎臟CT平掃可見腫瘤實質(zhì)相對腎皮質(zhì)多呈稍高或高密度改變[13,14]，高密度改變可能與腫瘤出血形成含鐵血黃素沉積有關(guān)[13]。腎臟CT三期增強檢查腫瘤實質(zhì)常表現(xiàn)為持續(xù)輕度強化或漸進性輕中度強化，但強化程度明顯低于腎皮質(zhì)、而高于腎髓質(zhì)[13,14]。Woo等報道TFE3 RCC典型病例腎臟CT平掃腫瘤CT值(51HU)較腎皮質(zhì)CT值高17HU，腎腫瘤于腎臟皮髓質(zhì)期CT值增幅64HU，而此時腎皮質(zhì)CT值增幅151HU[14]。TFE3 RCC的腎臟MRI檢查，腫瘤因出血、壞死、囊性變等信號可多變，T2WI多為稍低信號、T1WI多呈稍低或等信號、 DWI呈相對高信號、增強期呈輕度持續(xù)強化或漸進性輕至中度強化，腫瘤實質(zhì)信號變化幅度均低于正常腎皮質(zhì)，部分病例可觀察到延遲強化的假包膜[10]。

影像學(xué)鑒別診斷：透明細胞性RCC為多血供腫瘤，其腎臟CT平掃常呈高密度、腎臟皮髓質(zhì)期呈顯著強化[13]；同為少血供腫瘤的乳頭狀RCC，于腎臟CT平掃呈低密度(例如CT值26HU[14])、腎臟皮髓質(zhì)期CT值增幅相比更低(例如CT值增加22HU[14])；然而TFE3 RCC腫瘤直徑較小時(<3 cm)，腫瘤可能為完全實性成分，而CT因部分容積效應(yīng)存在導(dǎo)致測得腎腫物的CT值準確度降低，不能排除良性腫物可能，例如復(fù)雜腎囊腫、嗜酸細胞瘤、血管平滑肌脂肪瘤等[16]，需要進一步檢查或密切隨訪；TFE3 RCC腫瘤的超聲造影檢查具有一定特異性，可提供鑒別診斷依據(jù)，超聲造影檢查提示該腫瘤早期(0-30 s)呈明顯強化、延遲期(>120 s)呈低強化，延遲期可見無強化的不規(guī)則區(qū)域[4]。

4 病理學(xué)及分子遺傳學(xué)

大體標本：腫瘤呈灰白色或棕黃色外觀，呈圓形或橢圓形，腫瘤界限清楚[1,11]。組織形態(tài)學(xué)病理：HE染色顯微鏡下形態(tài)學(xué)表現(xiàn)主要為胞質(zhì)豐富、核仁明顯的透明至嗜酸性細胞構(gòu)成的乳頭狀、巢狀結(jié)構(gòu)，并可見較多砂粒體結(jié)構(gòu)[17-19]，與透明細胞性RCC和乳頭狀RCC相比具有較高病理分期和Fuhrman 核分級[5]，提示預(yù)后相對較差；HE染色常不能鑒別它們[15]，He等確認的22例TFE3 RCC中有16例最初被診斷為透明細胞性RCC(8例)或乳頭狀RCC(7例)或未分類RCC(1例)[7]。免疫組織化學(xué)(HIC)：TFE3廣泛存在于正常細胞中，但不能被HIC檢測到，TFE3 RCC腫瘤細胞特異性過度表達TFE3融合蛋白是診斷TFE3 RCC的免疫組化基礎(chǔ)，TFE3-HIC診斷技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床，但可能出現(xiàn)7.0%或更高的假陽性率[7]，其診斷準確性受技術(shù)、環(huán)境或固定時間等條件的影響，手工過夜標記可實現(xiàn)較高的準確率，而機器檢測可導(dǎo)致較高的假陽性率[17,18]；組織蛋白酶K是由小眼畸形轉(zhuǎn)錄因子(MITF和TFE3、TFEB、TFEC同屬MiTF家族[19])表達的另一種TFE3 RCC HIC標志物[2]，Martignoni等研究了210例透明細胞性RCC、40例乳頭狀RCC、25例嫌色細胞RCC、30例嗜酸細胞瘤及10例TFE3 RCC，發(fā)現(xiàn)6例(60%)TFE3 RCC表達組織蛋白酶K，而其它腎腫瘤中未見表達[20]，他們發(fā)現(xiàn)組織蛋白酶K在TFE3 RCC亞型中表達具有明顯差異，8例ASPL-TFE3 RCC均為陰性，14例PRCC-TFE3 RCC中12例呈陽性改變[17]；TFE3 RCC低表達CK7、EMA和過度表達AMACR、CD10的特點可應(yīng)用于臨床鑒別診斷[21]。分子遺傳學(xué)：分離熒光原位雜交(FISH)或逆轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)/核型分析可進一步明確易位融合基因類型，F(xiàn)ISH可應(yīng)用于石蠟切片并且診斷已經(jīng)明確的融合類型，而RT-PCR需要新鮮標本但能夠確診或排除診斷，因融合亞型NONO-TFE3 RCC、RBM10-TFE3 RCC和GRIPAP1-TFE3 RCC的融合基因間螺距相對較小，此時FISH呈假陰性結(jié)果，而TFE3-HIC為陽性結(jié)果[8,18,19]。因此確診TFE3 RCC的標準及新的標志物需進一步確定，HIC 結(jié)合FISH檢測可提高確診率，對于HIC強陽性而FISH陰性的病例需結(jié)合臨床和病理謹慎做出診斷。

5 診治與預(yù)后

TFE3 RCC確診主要依靠病理診斷，術(shù)前獨特的臨床、影像特點同樣是初步診斷的重要依據(jù)，特別是年輕女性患者。目前尚無針對TFE3 RCC的統(tǒng)一治療標準，多根據(jù)TNM分期而決定具體治療方案。手術(shù)多為根治性腎臟切除術(shù)或保留腎單位手術(shù)，Liu等對有適應(yīng)癥患者行保留腎單位手術(shù)并術(shù)后平均隨訪37個月觀察腫瘤無復(fù)發(fā)，認為TFE3 RCC腫瘤直徑<7 cm或具有清晰的邊界是術(shù)后預(yù)后良好的觀察指證[15]，但Woo等報道，即使TFE3 RCC腫瘤直徑<4 cm，也常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[14]，故臨床早期TFE3 RCC患者治療的長期預(yù)后需繼續(xù)觀察。對于臨床晚期的TFE3 RCC病例，干擾素和白細胞介素-2的治療方案不能產(chǎn)生明顯的療效[2,15]，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或血行轉(zhuǎn)移的病例采用根治性腎切除術(shù)聯(lián)合索拉菲尼或舒尼替尼等多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑治療有助于改善預(yù)后[2,15]，Malouf等研究23例TFE3 RCC轉(zhuǎn)移病例，其中21例病例給予上述靶向藥物治療并觀察到7例(33%)病例獲得客觀反映，中位生存期27個月，多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑治療RCC的療效無亞型特異性[3]。

TFE3 RCC臨床診斷時較乳頭狀RCC或透明細胞性RCC更傾向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1)或遠處轉(zhuǎn)移(M1)[5,14,15]，Choo等報道TFE3 RCC出現(xiàn)N1和M1比例分別為24.6%(15/61)及13.1%(8/61)[5]。 TFE3 RCC和透明細胞性RCC及乳頭狀RCC相比具有更差的臨床預(yù)后[3]，Klatte等對比TFE3(+)RCC患者和TFE3(-)RCC患者的5年疾病特異性生存率，提示前者為62%、后者為90%(P=0.032)[3]；但是Choo等分析認為TFE3 RCC與透明細胞性RCC相比，在無復(fù)發(fā)生存率或總生存率方面無統(tǒng)計學(xué)差異，僅觀察到在大于40歲亞組中，TFE3 RCC僅在總生存率上與透明細胞性RCC具有統(tǒng)計學(xué)差異，預(yù)示更差的預(yù)后[5]。孫永得等研究32例TFE3 RCC病例，其中7例臨床分期為Ⅲ-Ⅳ、25例為Ⅰ-Ⅱ，認為TFE3 RCC術(shù)后1年總體生存率為92.50%、3年為87.50%、5年為71.16%[22]。Geller等報道N1M0的兒童TFE3 RCC長期預(yù)后相對較好，其生存率幾乎是成人對照組的三倍[7]。Ellis等報道ASPL-TFE3 RCC較PRCC-TFE3 RCC更可能出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移(P=0.02)，而對于病理Ⅲ期(T1-3N1M0)的患者，后者可能更具有臨床進展性(P=0.06)，融合亞型(P=0.287)和性別(P=0.848)不能獨立預(yù)測死亡，只有較大的年齡(P=0.003)和臨床進展期(P=0.018)可獨立預(yù)測該病導(dǎo)致的死亡[2]。鑒于發(fā)病率低、相關(guān)研究樣本較小，TFE3 RCC確切的臨床預(yù)后尚不明確。

6 結(jié)語

綜上，鑒于TFE3 RCC獨特的病理、影像及臨床特點，WHO將其列為獨立的RCC亞型。TFE3 RCC雖然在兒童和青少年RCC患者中發(fā)病率高，但成人TFE3 RCC發(fā)病人數(shù)更多，且后者臨床進展更快、預(yù)后更差?？傊?，由于該疾病發(fā)病率低、各實驗室診斷差異較大、各中心研究樣本量少、臨床隨訪時間有限等原因，其臨床診斷、治療、預(yù)后特點尚需進一步研究。

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