胃癌靶向治療機(jī)制及中西醫(yī)藥物治療情況的研究進(jìn)展

楊巧紅，張新江，杜 清，李琳琳，藍(lán)華全，呂依揚(yáng)，黃舒蕾，印明柱，魏小勇

（1廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006；2廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳518001；3青海民族大學(xué)藥學(xué)院，青海西寧810007；4鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南鄭州450052；5中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腫瘤科，湖南長(zhǎng)沙410000）

0 引言

胃癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。在我國(guó)，男性胃癌患者的發(fā)病率和死亡率、女性胃癌患者的死亡率僅次于肺癌，而女性胃癌的發(fā)病率位于乳腺癌和肺癌之后，位居第三［1］，每年約有70萬(wàn)人死于該疾病。傳統(tǒng)治療方法包括外科手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療、免疫療法、中醫(yī)中藥治療等。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái)，胃癌的靶向治療機(jī)制已被逐漸闡明，各種靶向治療藥物在臨床上取得了較好的療效［2］。靶向治療是以腫瘤細(xì)胞中的致癌基因和分子為靶點(diǎn)，選擇相應(yīng)的靶向藥物阻斷與腫瘤發(fā)生發(fā)育密切相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移產(chǎn)生抑制作用，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。由于靶向治療具有特異性強(qiáng)和副作用小等優(yōu)勢(shì)，目前已成為胃癌精準(zhǔn)治療研究的重點(diǎn)［3］。過(guò)去幾十年，隨著腫瘤生物學(xué)的快速發(fā)展以及腫瘤分子標(biāo)志物的不斷涌現(xiàn)，使眾多靶向治療藥物應(yīng)運(yùn)而生［2］，分類歸納目前胃癌靶向治療主要的11類靶點(diǎn)，詳細(xì)概述每種靶點(diǎn)的用藥情況和作用機(jī)制，在中藥治療胃癌方面的機(jī)制及作用靶點(diǎn)方面也體現(xiàn)出了巨大可喜的優(yōu)勢(shì)。綜述胃癌靶向治療藥物的研究歷史及進(jìn)展，為進(jìn)一步完善和研發(fā)新的高效低毒靶向治療藥物提供思路。

1 胃癌靶向治療之西藥作用靶點(diǎn)及機(jī)制研究

目前胃癌的靶向治療根據(jù)不同的靶點(diǎn)可分為以下11類：抗人類表皮生長(zhǎng)因子受體 1（epidermal growth factor receptor 1，EGFR1）、抗人類表皮生長(zhǎng)因子受體 2（antihuman epidermal growth factor receptor 2，HER?2）、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、抗哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）、抗重組人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor recep?tor 2，F(xiàn)GFR2）、抗肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（hepatocyte growth factor receptor， HGFR／c?MET）、抗程序性死亡配體?1（programmed death1 ligand， PD?L1）、抗細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4（cytotoxic T lymphocyte?associ?ated antigen?4， CTLA?4）、抗兩面神激酶（janus kinase 2，JAK2）、抗聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶?1［poly（ADP?ribose）polymerase?1，PARP?1］、抗 Claudin 18．2（CLDN18．2），分別論述其作用機(jī)制。

1．1 抗EGFR1靶點(diǎn)EGFR1是HER家族的成員之一。HER／ErbB家族屬于I型受體酪氨酸激酶，包含 4 個(gè)成員：HER?1、HER?2、HER?3 和 HER?4。 其中HER?1又稱為 EGFR1，主要參與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、血管生成、轉(zhuǎn)移等基因的調(diào)控。靶向EGFR的治療策略有兩種，均可通過(guò)阻斷EGFR酪氨酸激酶活化及下游的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，一種是用于胞外配體結(jié)合區(qū)的單克隆抗體藥物，如西妥昔單抗等，另一種是胞內(nèi)酪氨酸激酶抑制劑型的藥物，吉非替尼等［2］。

1．1．1 西妥昔單抗（Cetuximab） 西妥昔單抗是EGFR1的人鼠嵌合IgG單克隆抗體。2013年一項(xiàng)EXPANDⅢ期臨床研究［4］顯示，在卡培他濱和順鉑化療的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗，并未能顯著增加晚期胃腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期，西妥昔單抗應(yīng)用于胃癌治療研究值得進(jìn)一步探索。另一項(xiàng)報(bào)道［5］表明，西妥昔單抗在部分KRAS基因未突變的胃癌患者中有效，表明其他分子變異體可能參與西妥昔單抗抵抗。EGFR下游效應(yīng)物如BRAF和PIK3CA的突變表現(xiàn)出對(duì)西妥昔單抗治療的抗性［5］。核因子受體活化因子RANK和其配體RANKL在某些胃癌患者中高表達(dá)，RANK與EGFR的表達(dá)呈正相關(guān)，在體外研究中，RANKL誘導(dǎo)EGFR的活化和EGFR的下游通路，進(jìn)而消除胃癌細(xì)胞對(duì)西妥昔單抗敏感性和耐藥性，研究顯示c?SRC介導(dǎo) RANKL／RANK誘導(dǎo)的 EGFR的激活，并且c?SRC抑制劑逆轉(zhuǎn)了RANKL對(duì)西妥昔單抗的抑制作用［6］。

1．1．2 吉非替尼（Gefitinib，Iressa，易瑞沙） 吉非替尼是苯胺喹唑類小分子化合物，屬于可逆性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（EGFR?TK）抑制劑，對(duì)EGFR?TK的抑制可阻礙腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。EGFR突變可增加EGFR對(duì)藥物的敏感性。然而，有研究［7］顯示EGFR激活突變患者對(duì)吉非替尼產(chǎn)生耐藥性，其原因與c?MET的異常表達(dá)有關(guān)。原發(fā)性耐藥可能與宿主體內(nèi)的KRAS基因的突變有關(guān)，而繼發(fā)性耐藥與EGFR耐藥突變相關(guān)，是吉非替尼耐藥的主要原因，與EGFR相關(guān)的耐藥途徑有EGFR旁路效應(yīng)、EGFR信號(hào)傳導(dǎo)路徑、EG?FR靶基因的自我突變（二次突變）。如 IGF?1R、EMT、Notch 旁路信號(hào)通路的激活，p?AKT、Bcl?2、p?mTOR蛋白的異常表達(dá)，c?Met基因擴(kuò)增，EGFR?T790M 的二次突變等都可誘導(dǎo)耐藥［8］。 DARPP?32可通過(guò)促進(jìn)EGFR和EGF受體ERBB3之間的相互作用和激活 PI3K?AKT信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)增強(qiáng)胃癌細(xì)胞（MNK?28）對(duì)吉非替尼的抵抗力。 研究［8］顯示，胃癌細(xì)胞（MNK?28）中DARPP?32的敲除減少了小鼠腫瘤的平均體積，增加了對(duì)吉非替尼的敏感性。另外，EGFR 突變（T790M、D761Y、L747S、T854A），c?Met基因的擴(kuò)增和PI3K／AKT激活均是吉非替尼耐藥的重要標(biāo)志物［9］。

1．1．3 帕尼單抗（panitumumab） 結(jié)直腸癌治療藥Vectibix（panitumumab），是 IgG2 單克隆抗體，第一個(gè)完全人源化單克隆抗體，其靶向作用于EGFR。帕尼單抗在臨床試驗(yàn)中并未對(duì)胃癌患者表現(xiàn)出任何益處，帕尼單抗與其他化療藥物結(jié)合的實(shí)驗(yàn)因?yàn)槠淠退幮院推渌A(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果已停止，還有些實(shí)驗(yàn)正在使用帕尼單抗［10］。帕尼單抗聯(lián)合EOX（表柔比星＋奧沙利鉑＋卡培他濱）方案的臨床試驗(yàn)并沒(méi)有明顯改善胃癌患者的疾病情況［11］。

1．2 抗HER2靶點(diǎn)人類HER2，該基因定位于染色體17q12，屬于原癌基因。其編碼產(chǎn)物HER2蛋白為185 kD的跨膜精蛋白，簡(jiǎn)稱p185，由1255個(gè)氨基酸組成，720～987位屬于酪氨酸激酶區(qū)，HER2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白。HER2蛋白主要通過(guò)與家族中其他成員包括EGFR（HERl／erbBI）、HER3／erbB3、HER4／erbB4 形成異二聚體而與各自的配體結(jié)合。HER2蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要有Ras／Raf／分裂素活化蛋白激酶（MAPK）途徑，磷脂酰肌醇3羥基激酶（P13K）／Akt途徑，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活（STAT）途徑和PLC通路等。HER2受體參與促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制凋亡。胃癌患者中有13%～23%存在HER2過(guò)表達(dá)現(xiàn)象，HER2過(guò)表達(dá)與胃癌的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及組織分型密切相關(guān)［11－12］。 以 HER2 為靶點(diǎn)，阻斷或抑制 HER2 活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可能會(huì)為HER2陽(yáng)性胃癌患者提供一種更佳的治療方式。

1．2．1 曲妥珠單抗（Trastuzumab） 曲妥珠單抗是一種特異性針對(duì)HER2胞外區(qū)的人源化單克隆抗體，通過(guò)拮抗HER2信號(hào)傳導(dǎo)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖［2］。根據(jù)臨床監(jiān)測(cè)，曲妥珠單抗具有一定的心臟毒性作用［13－16］。但曲妥珠單抗作為一線治療在晚期胃癌中的平均有效時(shí)間僅一年。PTEN可特異性地催化磷脂酰肌醇三磷酸激酶（PIP3）去磷酸化，使胞質(zhì)內(nèi)PIP3的水平降低，抑制 AKT活化，從而下調(diào)PI3K?Akt通路。PTEN基因突變?nèi)笔У幕颊咧校琍I3K?AKT通路異常激活，更容易對(duì)曲妥珠單抗產(chǎn)生耐藥［17－18］。 HER3 也可通過(guò)激活 PI3K?AKT 信號(hào)通路，導(dǎo)致對(duì)曲妥珠單抗的耐藥。

1．2．2 拉帕替尼（Lapatinib） 拉帕替尼是口服小分子表皮生長(zhǎng)因子（EGFR：ErbB?1，ErbB?2）酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)中斷EGFR／HER2相關(guān)的下游信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)抗腫瘤［19］。因其是雙受體TKI，被賦予了更多的期待，然而數(shù)據(jù)證明拉帕替尼比所預(yù)期的療效低，主要原因可能是機(jī)體耐藥。拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇治療胃癌，患者的總生存率并沒(méi)有顯著提高。拉帕替尼耐藥可能與HER2的二次突變、MET超表達(dá)以及下游磷酸酶的第10號(hào)染色體的缺失、PTEN的缺失和KRAS 的突變有關(guān)［20－22］。 研究［23］表明，HER3 受體通過(guò)激活PI3K?AKT通路誘導(dǎo)HER2陽(yáng)性胃癌細(xì)胞對(duì)拉帕替尼耐藥，阻斷HER3受體可增加HER2陽(yáng)性細(xì)胞對(duì)拉帕替尼的敏感性。

1．3 抗VEGF靶點(diǎn)VEGF又稱血管通透因子（vascular permeability factor， VPF）是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，具有促進(jìn)血管通透性增加，細(xì)胞外基質(zhì)變性，血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等作用。新生血管在促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到重要的作用。一方面，腫瘤細(xì)胞需要通過(guò)新生血管從宿主向腫瘤組織輸送更多的營(yíng)養(yǎng)和氧氣供其無(wú)限增殖；另一方面腫瘤組織也不斷地通過(guò)血管向宿主輸送腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)［12］。因此抗血管生成已成為實(shí)體腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療，近年來(lái)靶向VEGF的抗腫瘤藥物研究也在深入開(kāi)展。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子有5種不同的亞型，根據(jù)氨基酸的數(shù)目命名為 VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206，其中VEGF165為VEGF的主要存在形式。

1．3．1 貝伐單抗（Bevacizumab） 貝伐單抗是針對(duì)VEGF的重組人源化單克隆抗體。2010年在ASCO會(huì)議公布的一項(xiàng)關(guān)于貝伐單抗或安慰劑聯(lián)合順鉑和卡培他濱（XP方案）的Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗并未顯著提高晚期胃癌患者的生存期，但貝伐單抗組患者較安慰劑組的無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival， PFS）和腫瘤反應(yīng)率（response rate， RR）均明顯提高［24］。

1．3．2 舒尼替尼（Sunitinib，Sutent） 舒尼替尼也是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，其靶點(diǎn) VEFGR、PDGFR等均與血管生成相關(guān)。遺憾的是，舒尼替尼作為一線藥物治療晚期胃癌患者的臨床療效并不十分顯著。一項(xiàng)納入78名亞洲晚期胃癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)［25］結(jié)果顯示，舒尼替尼單藥僅可獲得2．6%的部分緩解率，僅有32．1%的受試者獲得＞6周的疾病穩(wěn)定期。

1．3．3 阿帕替尼（Apatinib） 阿帕替尼競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合細(xì)胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷VEGF結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)。可引起白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板下降、高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力、食欲減退和腹瀉等副作用［26］。

1．3．4 阿柏西普（Eylea） VEGF 的可溶性誘餌受體，作用于靶點(diǎn) VEGF?A、VEGF?B 和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（placental growth factor，PIGF）抑制腫瘤血管的生成。一項(xiàng)FOLFOX聯(lián)合阿柏西普或安慰劑用于既往未接受過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌患者的Ⅱ期（MEGA）研究［27］顯示阿柏西普未能在FOLFOX基礎(chǔ)上表現(xiàn)出顯著的療效。阿柏西普可引起白細(xì)胞減少、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、蛋白尿、AST增加、ALT增加、口腔炎、疲乏、血小板減少、高血壓、體質(zhì)量減輕、食欲減退、鼻衄、腹痛、發(fā)聲困難、血清肌酐增加和頭痛等副作用。

1．3．5 雷莫蘆單抗（Reudian reab） 雷莫蘆單抗可防止VEGF配體和受體的結(jié)合，單藥用藥最常見(jiàn)的副作用（≥10%）有高血壓、腹瀉；聯(lián)合紫杉醇最常見(jiàn)的副作用有疲勞、中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、鼻出血；聯(lián)合多西他賽最常見(jiàn)的副作用（≥30%）有中性粒細(xì)胞減少、疲勞／虛弱、口腔黏膜炎［28］。

1．4 抗mTOR靶點(diǎn)哺乳動(dòng)物mTOR是一種絲／蘇氨酸蛋白激酶，其在多數(shù)腫瘤中過(guò)度激活?？筸TOR的靶向藥物可以阻斷該信號(hào)通路異常引起的惡性增殖。依維莫司在細(xì)胞內(nèi)可與胞漿蛋白FKBP?12結(jié)合，形成復(fù)合物進(jìn)一步與 mTOR復(fù)合物結(jié)合，從而抑制mTOR激酶活性［29］。根據(jù)近期公布的Ⅲ期臨床研究［30］結(jié)果，依維莫司并未明顯改善患者的總生存時(shí)間，研究顯示，這與pS6Ser240／4的低表達(dá)有關(guān)。

1．5 抗FGFR2靶點(diǎn)重組人FGFR2屬于受體型蛋白酪氨酸激酶，目前已知的FGFR主要包括4種類型，即 FGFR1、FGFR2、FGFR3 及 FGFR4。 臨床發(fā)現(xiàn)多種癌癥發(fā)生中伴隨著腫瘤組織的FGFR過(guò)表達(dá)和激活，它們可促進(jìn)腫瘤血管形成和腫瘤細(xì)胞分裂增殖等，F(xiàn)GFR2基因的突變也可誘發(fā)腫瘤的發(fā)生［31］。目前針對(duì)FGFR2靶點(diǎn)的藥物主要有兩種：GAL?FR21和GAL?FR22，它們通過(guò) GAL?FR21 與 FGFR2?Ⅲb 亞單位結(jié)合，GAL?FR22 與 FGFR2?Ⅲb 和 FGFR2?Ⅲc 亞單位結(jié)合，阻止 FGFs與 FGFR2的結(jié)合，GAL?FR21還能抑制FGFs誘導(dǎo)的FGFR2磷酸化，抑制胃癌移植瘤的生長(zhǎng)［32］。

1．6 抗MET靶點(diǎn)MET也稱c?Met或肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HFG）受體，是一種絡(luò)氨酸激酶（tyrosine kinase）。MET基因位于人類7號(hào)染色體長(zhǎng)臂（7q21?31），長(zhǎng)度約 125 kb，同時(shí)含有 21個(gè)外顯子。c?MET是MET基因編碼產(chǎn)生的具有自主磷酸化活性的跨膜受體，屬于酪氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinases， RTKs）超家族，由膜外Sema域、PSI域、IPT域和膜內(nèi)JM域、催化TK域、C末端組成，主要表達(dá)于上皮細(xì)胞MET。MET的激活機(jī)制有多種，比如過(guò)度表達(dá)、基因擴(kuò)增、基因變異、自源性或旁源性的 HGF 激活等［33－34］。

1．6．1 克唑替尼 氧化性DNA損傷是克唑替尼誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的主要原因；克唑替尼以濃度依賴的方式提高了MET擴(kuò)增型胃癌細(xì)胞的自噬水平［35］。

1．6．2 卡博替尼 卡博替尼是一個(gè)神奇的多靶點(diǎn)、小分子抑制劑，主要以抗血管生成為主，同時(shí)兼顧RET、MET 等靶點(diǎn)，在各種實(shí)體瘤中都有應(yīng)用［36－37］。

1．7抗PD?1／PD?L1靶點(diǎn)PD?1 是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的負(fù)性刺激分子之一，為Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子大小為55 kD，屬于CD28型家族，作為抑制分子表達(dá)于活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞表面［38］。腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)和分泌細(xì)胞 PD?L1，PD?L1與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞表面的PD?1分子結(jié)合后會(huì)抑制T、B淋巴細(xì)胞的活性，是腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫的主要原因之一［39］。因此在腫瘤免疫治療中，基于PD?1為靶點(diǎn)的免疫治療藥物成為研發(fā)的熱點(diǎn)。PD?1由日本京都大學(xué)本庶佑（Honjo Tasuku）教授于1992年發(fā)現(xiàn)，1999年中國(guó)科學(xué)家陳列平發(fā)現(xiàn)了B7?H1，這是一個(gè)對(duì)免疫反應(yīng)發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用的蛋白，該蛋白隨后被證實(shí)能夠特異性結(jié)合PD?1，負(fù)調(diào)控淋巴細(xì)胞的激活。 PD?1／PD?L1通路除在免疫治療中具有重要作用外，抗PD?1抗體還可以作為癌癥診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物發(fā)揮重要作用。

1．7．1 納武單抗（BMS?936559，Nivolumab） 施貴寶公司的 BMS?936558（Nivolumab）抗體在 2014年 7月于日本獲得上市批準(zhǔn)，是全球首個(gè)獲批的抗PD?1抗體藥物，特異性結(jié)合 PD?L1，活化 T細(xì)胞，激活免疫系統(tǒng)，從而發(fā)揮抗腫瘤效果。目前批準(zhǔn)上市的藥物適應(yīng)癥有黑色素瘤、轉(zhuǎn)移鱗狀或非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等［40］。

1．7．2 派姆單抗（Pembrolizumab，商品名 Keytruda，簡(jiǎn)稱K藥） 派姆單抗是人源化單克隆抗體，默沙東公司于2014年9月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)PD?1免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑，特異性結(jié)合 PD?L1，通過(guò)抑制PD?1／PD?L1細(xì)胞通路幫助機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤效果，臨床證實(shí)包括肺癌、腎癌、黑色素瘤、頭頸癌、膀胱癌、尿路上皮癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、腦膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌、霍奇金淋巴瘤等晚期癌癥治療方面有顯著療效，有望實(shí)質(zhì)性改善患者生存期，具有腹瀉、味覺(jué)障礙、甲亢、惡心等副作用［40］。

1．7．3 Lambrolizumab（MK?3475） 2014 年 9 月默沙東公司在美國(guó)獲批的首個(gè)抗PD?1藥物，是一種人源化抗體，為PD?1的抑制劑，主要用于治療晚期黑色素瘤［40］。

1．7．4 特善奇 Tecentriq （Atezolizumab，阿特朱單抗注射液） 2016年5月18日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了羅氏基因泰克公司生產(chǎn)的Tecentriq，是人工合成的完全人源化單克隆抗體，一種PD?1／PD?L1抑制劑，用于治療非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌、胃癌、膀胱上皮癌，常見(jiàn)有疲勞、咳嗽、惡心、皮膚瘙癢、皮疹、食欲減低、便秘、關(guān)節(jié)痛和腹瀉等副作用；是首個(gè)PD?L1單抗獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療尿路上皮癌，同時(shí)獲批的還有用于檢測(cè) PD?L1蛋白表達(dá)水平的診斷性試劑盒Ventana PD?L1 （SP142），用于測(cè)定腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞 PD?L1 表達(dá)水平［41］。

1．7．5 巴文西亞（阿維木單抗，Avelumab） 由默克雪蘭諾（原研），輝瑞公司研制，2017年3月24日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于成人和12歲以上兒童的轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞瘤（皮膚癌的一種）的治療，也包括之前沒(méi)有接受過(guò)化療的患者。巴文西亞是一種人源化單克隆抗體，作為PD?L1阻斷劑，能與腫瘤細(xì)胞上的PD?L1結(jié)合，并阻斷其與T細(xì)胞及抗原遞呈細(xì)胞PD?1的相互作用，從而解除 PD?1／PD?L1介導(dǎo)的免疫抑制，促進(jìn)T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤效果，具有惡心、轉(zhuǎn)氨酶升高、乏力等副作用。

1．8抗CTLA?4靶點(diǎn)CTLA?4 又名 CD152，是一種白細(xì)胞分化抗原，是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體，而CTLA?4與B7分子結(jié)合后誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性，參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)。基因重組的CTLA?4 Ig可在體內(nèi)外有效，特異地抑制細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)，對(duì)移植排斥反應(yīng)及各種自身免疫性疾病有顯著的治療作用，毒副作用極低，是目前被認(rèn)為較有希望的新的免疫抑制藥物［42－44］。

易普利姆瑪（Ipilimumab，商標(biāo)名為 Yervoy），百時(shí)美施貴寶公司于2011年3月25日上市的一種單克隆抗體，CTLA?4是一種T淋巴細(xì)胞的負(fù)調(diào)節(jié)器，可抑制其活化，Ipilimumab與CTLA?4結(jié)合并阻礙后者與其配體（CD80／CD86）的相互作用。 阻斷 CTLA?4可增加T細(xì)胞的活化和增殖，Ipilimumab對(duì)于黑色素瘤的作用是間接的，可能是通過(guò)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答而發(fā)揮抗腫瘤作用。適用于成人或12歲以上的轉(zhuǎn)移／不可切除黑色素瘤患者，用于皮膚黑色素瘤術(shù)后（包括淋巴結(jié)清掃）的輔助治療［45］。

1．9 抗JAK靶點(diǎn)JAK是一類非受體型酪氨酸蛋白激酶，分子量約（120～130）×103。 該家族包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，JAK 家族無(wú)跨膜結(jié)構(gòu)域和Src同源結(jié)構(gòu)域，有7個(gè)JH（Janus homology）結(jié)構(gòu)域，其中JH1為激酶結(jié)構(gòu)域，JH2為假激酶結(jié)構(gòu)域。不同的受體與不同的JAK家族成員偶聯(lián)。JAK2主要與紅細(xì)胞生成素受體、生長(zhǎng)激素受體、催乳素受體和粒細(xì)胞集落刺激因子受體等結(jié)合，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transductors and activator of tran?scription，STAT）調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖［46］。 針對(duì) JAK2 的抑制劑，如 TG101209、G?6976、erlotinib、MK0457、CEP?701（lestaurtinib）等。 在體外，發(fā)現(xiàn) G?6976是 JAK2直接的強(qiáng)有力的抑制劑，G?697同樣能夠抑制表達(dá)白血病相關(guān)的TEL?JAK融合蛋白以及骨髓增殖性疾病相關(guān)的JAK2 V617F突變的細(xì)胞的活化、存活及增殖。選擇性的JAK2激酶抑制劑TG101209可抑制與JAK2V617F以及MPLW515L相關(guān)MPNs細(xì)胞的酪氨酸激酶活性，引起JAK2V617F、STAT5以及STAT3的磷酸化受抑，JAK2抑制劑還可引起劑量依賴性的全血細(xì)胞減少［47］。JAK2的抑制劑AZD1480正在亞洲進(jìn)行臨床Ⅰ期試驗(yàn)（NCT01219543），AZD1480是有效的ATP競(jìng)爭(zhēng)性的JAK1／2激酶小分子抑制劑，可抑制STAT3磷酸化和腫瘤生長(zhǎng)，這種抑制存在STAT3依賴性。AZD1480通過(guò)影響腫瘤的微環(huán)境而抑制腫瘤血管生成和局部轉(zhuǎn)移［48－49］。

1．10 抗PARP靶點(diǎn)PARP?1是存在于真核細(xì)胞中催化聚ADP核糖化的細(xì)胞核酶，參與聚ADP核糖化真核細(xì)胞中蛋白質(zhì)翻譯后的重要修飾方式。PARP?1在DNA修復(fù)和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，體外和體內(nèi)研究表明抑制PARP?1可降低DNA修復(fù)功能，增強(qiáng)放療和化療對(duì)腫瘤的治療效果。目前PARP?1抑制劑已進(jìn)入抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床研究，PARP?1有望成為腫瘤治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。

目前奧拉帕尼Olaparib正在對(duì)一線治療失敗的晚期胃癌開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT01924533）［50］，其也作用于BRCA1或BRCA2突變。

1．11抗Claudin 18．2靶點(diǎn)人源性 Claudin18基因具有2個(gè)不同的第一個(gè)外顯子，產(chǎn)生兩種亞型Clau?din 18．1和Claudin 18．2。 這兩個(gè)分子的N端69個(gè)氨基酸的結(jié)構(gòu)不同，其位于第一個(gè)胞外區(qū)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)。Claudin18的兩種亞型分別在不同的組織中進(jìn)行轉(zhuǎn)錄擴(kuò)增，其中，Claudin 18．1主要表達(dá)于肺組織，而Claudin 18．2則特異性表達(dá)于胃癌患者的分化型胃壁細(xì)胞［51］。 而IMAB362作為全球首個(gè)靶向 Claudin 18．2的抗體，當(dāng)該抗體附著在癌細(xì)胞的Claudin 18．2上，IMAB362通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibody dependent cell?mediated cytotoxicity， ADCC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用（complement dependent cell?mediated cytotoxicity， CDCC）誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，并抑制細(xì)胞增殖，發(fā)揮其抗腫瘤活性。目前IMAB362已經(jīng)獲得FDA和歐盟授予治療胃癌和胰腺癌的孤兒藥，IMAB362與化療組合生存期是化療的兩倍［52－53］。

2 中醫(yī)藥治療胃癌的研究進(jìn)展

目前中醫(yī)藥抗腫瘤的基礎(chǔ)研究已經(jīng)發(fā)展到了分子及基因水平，中醫(yī)藥抗腫瘤已經(jīng)取得了一定的成就，如研究中藥有效成分對(duì)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)及凋亡的影響，闡明其對(duì)胃癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)信號(hào)通路所產(chǎn)生的作用，揭示胃癌細(xì)胞的耐藥機(jī)制等。中醫(yī)認(rèn)為，胃癌的形成與內(nèi)外因關(guān)系密切，正氣不足貫穿于胃癌發(fā)病的始終［54］。胃癌細(xì)胞需要通過(guò)細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的級(jí)聯(lián)信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)胞內(nèi)蛋白質(zhì)或基因的表達(dá)，從而調(diào)控著細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移、凋亡等多種生物學(xué)效應(yīng)。因此治療胃癌強(qiáng)調(diào)補(bǔ)氣，以益氣健脾養(yǎng)胃、祛瘀解毒通降為原則，一些中藥復(fù)方治療胃癌的機(jī)制也被進(jìn)一步闡明。中藥可以通過(guò)干擾信號(hào)通路中的某些因子的表達(dá)來(lái)阻斷信號(hào)的傳遞，從而抑制胃癌的發(fā)生發(fā)展。以下是中藥作用于相關(guān)信號(hào)通路具體機(jī)制的闡述。

2．1金果胃康膠囊Shen 等［55］研究發(fā)現(xiàn)，57 例胃癌前病變患者服用中藥制劑金果胃康膠囊后，在中高劑量組中可以明顯抑制EGFR的表達(dá)，臨床療效顯著，是逆轉(zhuǎn)胃癌前病變比較理想的方劑。

2．2 參佛胃康湯劑VEGF在胃癌細(xì)胞中高表達(dá)，參與腫瘤血管的生成。藺煥萍等［56］研究發(fā)現(xiàn)慢性萎縮性胃炎癌前病變小鼠胃黏膜組織中HIF?1α高表達(dá)，并且與VEGF、STAT3的表達(dá)可能成正相關(guān)，應(yīng)用參佛胃康湯劑可以明顯降低 HIF?1α、VEGF和 STAT3的表達(dá)，并修復(fù)癌前病變小鼠的胃粘膜組織，減少異型性細(xì)胞的增生。

2．3消痰散結(jié)方白細(xì)胞介素?8（interleukin 8， IL?8）作為促血管生成因子與胃癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Shi等［57］研究發(fā)現(xiàn)消痰散結(jié)方可以抑制 VEGF?A的表達(dá)，并且通過(guò)抑制IL?8誘導(dǎo)的VEGFR?1和VEGFR?2的表達(dá)來(lái)抑制胃癌血管的生成。

2．4 胃安寧顆粒許尤琪等［58］發(fā)現(xiàn)胃安寧顆粒可通過(guò)抑制VEGF、Ki67的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤血管的生成。

2．5 西黃丸Guo等［59］研究發(fā)現(xiàn)西黃丸可以阻止體內(nèi)VEGF的表達(dá)，從而抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

2．6 健脾化瘀解毒方胃炎Ⅰ號(hào)曾進(jìn)浩等［60］采用名老中醫(yī)劉友章教授的健脾化瘀解毒方胃炎Ⅰ號(hào)對(duì)胃癌前疾?。╬recancerous lesion of gastric cancer，PLGC）大鼠模型進(jìn)行灌胃治療10周，發(fā)現(xiàn)該方能下調(diào)位于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的Wnt信號(hào)通路Wnt1、Wnt3a、Cyclin D1 的表達(dá)，抑制 Wnt／β?catenin 信號(hào)通路的異常激活，在一定程度上阻斷和逆轉(zhuǎn)胃粘膜惡性轉(zhuǎn)變。

2．7 熊果酸熊果酸使ROCK1和PTEN激活，導(dǎo)致cofilin?1從細(xì)胞漿向線粒體轉(zhuǎn)位，細(xì)胞色素c釋放，caspase?3 和 caspase?9 活化，最終誘導(dǎo)胃癌 SGC?7901細(xì)胞凋亡［61］。

2．8 木犀草素木犀草素能夠抑制MAPK信號(hào)通路中細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的磷酸化和PI3K信號(hào)通路中AKT，PI3K和雷帕霉素機(jī)制靶點(diǎn)的磷酸化，以此抑制胃癌的發(fā)生發(fā)展［62］。

2．9 蟾毒靈／順鉑順鉑是最常見(jiàn)的胃癌化療藥，但是由于其能夠激活A(yù)KT，所以會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥，研究［63］發(fā)現(xiàn)，蟾毒靈可以有效抑制AKT下游被順鉑活化的分子，從而逆轉(zhuǎn)順鉑的獲得性耐藥。

2．10葫蘆素葫蘆素（Cu?I）通過(guò)抑制 NRF2 通路顯著降低細(xì)胞內(nèi)GSH／GSSG比率，從而破壞細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)，隨后以不依賴 p53的方式誘導(dǎo)GADD45α的表達(dá)，同時(shí)激活JNK／p38MAPK信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致胃癌細(xì)胞凋亡［64］。

2．11硫化砷硫化砷（arsenic sulfide， As4S4）是雄黃的主要成分，可以抑制胃癌MGC803細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究［65］發(fā)現(xiàn)硫化砷能夠上調(diào)胃癌細(xì)胞中Bax和MDM2的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)Bcl?2的表達(dá)，抑癌基因P53的表達(dá)也顯著增加。

2．12黃芩素PAR?2 活性、MMP?2 及 MMP?9mRNA的表達(dá)與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)?；罨?PAR?2可通過(guò)上調(diào) MMP?2及 MMP?9 mRNA的表達(dá)而參與癌細(xì)胞遷移及侵襲。黃芩素能顯著抑制人胃癌SGC7901 細(xì)胞的 PAR?2 活性和 MMP?2、MMP?9 mRNA的表達(dá)，從而降低癌細(xì)胞遷移及侵襲能力，這與其抑制胰蛋白酶活性有密切關(guān)系，從而導(dǎo)致胃癌細(xì)胞SGC?7901的S期停滯，破壞線粒體膜電位，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［66－67］。

2．13 復(fù)方胃腸安姬穎華等［68］發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方胃腸安可顯著提高Caspase?3的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并抑制腫瘤生長(zhǎng)。

2．14 養(yǎng)正消積方熱休克蛋白27（HSP27）的磷酸化與AKT1和雌激素受體間的相互作用有關(guān)。HSP27的磷酸化可以促進(jìn)胃癌的進(jìn)展。研究［69］發(fā)現(xiàn)中藥養(yǎng)正消積方的提取物可以有效阻斷HSP27的磷酸化，從而抑制胃癌的進(jìn)展。

2．15 苦參堿uPA蛋白的高表達(dá)可以促進(jìn)胃癌的轉(zhuǎn)移。研究［70－71］發(fā)現(xiàn)，苦參堿可以有效降低 uPA蛋白的表達(dá)，并且能夠通過(guò)PI3K／Akt／uPA途徑抑制胃癌SGC?7901細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

2．16 小歸芍化濁解毒方RegI是再生基因家族的成員之一，主要參與組織的損傷和腫瘤的發(fā)生，血清PGI是反映胃粘膜形態(tài)和分泌功能良好的指標(biāo)。研究［72］發(fā)現(xiàn)小歸芍化濁解毒方能夠明顯抑制RegI基因的表達(dá)并升高PGI的含量，能夠逆轉(zhuǎn)胃癌前病變并抑制胃癌的形成。

2．17 益氣健脾化積方益氣健脾化積方能逆轉(zhuǎn)胃癌SGC?7901／VCR細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)春新堿的耐藥性。其機(jī)制是通過(guò)下調(diào)耐藥基因／蛋白（P?gp、MRP、TUBB3 和STMN1）的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)耐藥性，增強(qiáng)胃癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性［73］。

2．18 斑貞一號(hào)聯(lián)合川芎嗪和5?氟尿嘧啶研究［74－75］發(fā)現(xiàn)斑貞一號(hào)聯(lián)合川芎嗪和氟尿嘧啶可以抑制胃癌細(xì)胞的耐藥性，原因在于用藥后降低了耐藥基因MDR1、LRP的表達(dá)。

2．19 健脾理氣方在胃腸道腫瘤中，TP的表達(dá)升高意味著胃癌對(duì)5?FU（五氟尿嘧啶）的敏感性提高，DDP的高表達(dá)與胃癌組織對(duì)5?FU的敏感性降低有關(guān)。CYP3A4是一種能夠活化5?FU的酶。研究［76］顯示于爾辛教授的健脾理氣方可以提高TP和CYP3A4的表達(dá)，降低DDP的表達(dá)，說(shuō)明健脾理氣方可以提高胃癌對(duì)5?FU的敏感性和療效。

3 結(jié)論和展望

胃癌是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，中國(guó)的胃癌發(fā)病率高達(dá) 679．1／10 萬(wàn)，死亡率達(dá) 498．0／10 萬(wàn)［1］（早期＞50%，晚期＜30%），但因早期診斷困難、漏診率高［77］，確診時(shí)多為晚期，已喪失最佳治療時(shí)間［78］。胃癌的主要治療方式有手術(shù)、化學(xué)療法、放射療法和靶向藥物治療，但在治療的同時(shí)出現(xiàn)了耐藥、腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等未解決的問(wèn)題［79］。缺少有效的分子靶點(diǎn)和高效低毒的抗癌藥物是目前胃癌治療的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。

通過(guò)分類歸納目前胃癌靶向治療主要的11類靶點(diǎn)，詳細(xì)總結(jié)了每種靶點(diǎn)靶向治療胃癌的西藥用藥情況和分子作用機(jī)制；綜述19類胃癌靶向治療中藥物的作用靶點(diǎn)和調(diào)控機(jī)制，大多數(shù)都是通過(guò)抑制或阻斷靶點(diǎn)通路、蛋白質(zhì)抗體或受體、上調(diào)或下調(diào)基因功能和蛋白的表達(dá)而抑制胃癌腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖，使胃癌腫瘤細(xì)胞萎縮、凋亡直至死亡，從而達(dá)到中藥的治療作用。由此可見(jiàn)，中藥在治療胃癌方面體現(xiàn)出了巨大的優(yōu)勢(shì)，但胃癌的形成機(jī)制復(fù)雜，并受多方面因素影響，而且中藥包括單方制劑和復(fù)方制劑，治療的機(jī)制和作用也非常復(fù)雜，其中復(fù)方中藥制劑由于成分復(fù)雜，其靶向治療胃癌的效應(yīng)機(jī)制仍存在爭(zhēng)議。過(guò)去對(duì)胃癌的用藥主要是側(cè)重傳統(tǒng)化療藥物，副作用較大，近年來(lái)應(yīng)用靶向藥物進(jìn)行抗腫瘤的研究，我們應(yīng)該更加深刻地認(rèn)識(shí)腫瘤的發(fā)病機(jī)制，深入了解靶點(diǎn)的分子機(jī)制，真正做到“對(duì)癥下藥”，才能解決小分子靶向藥物的獲得性耐藥和毒副作用等方面的問(wèn)題，才能使靶向藥物發(fā)揮更好的療效［80］。另外，靶向藥物的應(yīng)用需根據(jù)患者自身遺傳學(xué)背景和腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性進(jìn)行選擇，實(shí)行“個(gè)體化治療”［81－82］。

隨著中醫(yī)藥抗腫瘤研究的進(jìn)一步深入，萃取中藥抗腫瘤有效成分，從分子水平闡明中醫(yī)藥自身結(jié)合腫瘤細(xì)胞相互作用的抗腫瘤機(jī)制，為進(jìn)一步研發(fā)出新的靶向治療藥物提供思路，并采用先進(jìn)的生物免疫機(jī)理研發(fā)出有效的抗腫瘤中藥，應(yīng)用中醫(yī)藥靶向治療胃癌，同時(shí)降低毒副作用，在提高患者的治愈率和生活質(zhì)量方面具有較大的優(yōu)勢(shì)和廣闊的前景。從中藥中篩選有效單體可開(kāi)發(fā)為高效低毒的靶向抗胃癌中藥，同時(shí)把 ID1、MYC、SHMT1［83－86］等這些在胃癌或其他多種惡性腫瘤中高表達(dá)的基因或蛋白作為中醫(yī)藥抗癌靶標(biāo)，是我們團(tuán)隊(duì)目前和未來(lái)研究的目標(biāo)和方向之一。