卵巢癌相關(guān)通路、基因及受體臨床應(yīng)用研究進展

王恩平，楊 茜，尹 默，劉 偉 （河北醫(yī)科大學(xué)，河北醫(yī)科大學(xué)免疫教研室，石家莊05007）

0 引言

卵巢癌是死亡率極高的婦科惡性腫瘤之一，因為其發(fā)病早期并無明顯癥狀，且缺乏對卵巢癌早期診斷的有效標志物和能夠進行有效篩查并監(jiān)測的診斷方法，因此在診斷時已達晚期［1］。通常，卵巢癌在對以鉑和紫杉烷類化合物為主的一線化療有較好的預(yù)后，但大多數(shù)患者會復(fù)發(fā)并產(chǎn)生耐藥性［2］。在80%的卵巢癌晚期病例中，5年生存率只有29%，造成如此低生存率的原因，一方面是自身因素，更重要的一方面是后天的機體產(chǎn)生對化療藥物的耐藥性。因此，詳細了解卵巢癌治療的潛在靶點與耐藥形成機制十分重要［3］。在細胞系統(tǒng)的調(diào)控中，有許多有著高度集成功能的細胞通路，它們共同調(diào)節(jié)細胞的分裂、增殖、生存和凋亡。如果調(diào)控這些通路的關(guān)鍵基因發(fā)生突變，就會引發(fā)腫瘤細胞的生成。未來對疾病的臨床治療和預(yù)防需要我們了解與之相關(guān)的重要通路［4］。本文總結(jié)了較早發(fā)現(xiàn)的與卵巢癌的生長、預(yù)后相關(guān)的5條通路及基因（p53、Wnt／β-catenin、BRCA、TGF-β 和ERβ）在臨床的潛在作用。

1 p53通路

1．1 p53通路背景 p53是一種腫瘤抑制基因，p53家族包含3個成員，p53、p63和 p73，均有抗生長功能。在所有惡性腫瘤中，50%以上會出現(xiàn)該基因的突變。細胞中抑制癌變的基因“p53”可以判斷DNA變異的程度。如果DNA變異較小，這種基因就能夠促使細胞自我修復(fù)；如果DNA變異較大，p53就能夠誘導(dǎo)細胞凋亡。目前已經(jīng)了解的p53的功能包括促進細胞凋亡，維持基因組穩(wěn)定和抑制腫瘤血管生成。通過上調(diào)p21、Bax、Puma和Noxa等靶基因，p53蛋白誘導(dǎo)細胞周期阻滯、細胞衰老和凋亡；另一方面，p53通過調(diào)節(jié)TIGAR和GLS2這類靶基因來調(diào)節(jié)細胞代謝和氧化還原［5］。

1．2 p53與卵巢癌 高級漿液性卵巢癌攜帶有p53突變基因，可由輸卵管上皮細胞室起源。在該位點，腫瘤細胞分離，在腹膜腔中存活，并形成插入間皮中形成卵巢和腹膜腫塊的細胞簇。穩(wěn)定表達p53突變的輸卵管無纖毛上皮細胞通過間質(zhì)過渡和基質(zhì)產(chǎn)生，從而獲得錨固獨立性和插入間質(zhì)的能力［6］。這為突變型p53起源于高級漿液性卵巢癌假說提供了非常重要的證據(jù)。調(diào)控細胞周期的基因，尤其是抑癌基因發(fā)生突變，使細胞生長不受抑制并成為永久的前體細胞，在致癌基因的影響下，這些基因上發(fā)生的復(fù)合突變影響了腫瘤表型的形成。已有研究［7］表明，腫瘤抑制基因p53控制了一部分具有調(diào)節(jié)功能的細胞周期素 D1、p16INK4a、p27 和 p21，而 p53 突變，尤其是Trp53R172H等位基因的突變，主要出現(xiàn)在低分化的卵巢癌中。

1．3 p53與耐藥性 在卵巢癌的基因和蛋白水平上，能檢測到p53的點突變和錯義突變等多種突變方式。無功能的p53基因表達的不斷積累對凋亡基因BAX、BCL-2的表達和相互作用產(chǎn)生了影響。在低分化卵巢癌中，p53的改變可能減少了BAX的表達使實體瘤得以生長。但是，免疫組化結(jié)果并不能表明p53的表達與腫瘤進展成正相關(guān)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，卵巢腫瘤在治療初期十分敏感，但到后期耐藥性顯著提升，針對這一特點，臨床治療前的基因檢測能夠為后續(xù)的治療方案與治療藥物選擇提供非常有效的幫助。

在治療方面，突變的p53對細胞周期的抑制和對DNA修復(fù)作用的影響就會減弱，順鉑對腫瘤細胞的殺傷程度會增加［8］。低分化的漿液性卵巢癌占上皮性卵巢癌的67%，并且常產(chǎn)生耐藥性。由于基因突變，低分化的漿液性卵巢癌中p53的表達受抑制。通過雙向凝膠電泳和質(zhì)譜分析，還發(fā)現(xiàn)聚合p53可能通過與蛋白的相互作用行使其功能，這是癌細胞生存和腫瘤進展的關(guān)鍵。這個發(fā)現(xiàn)表明p53的聚合可以作為低分化漿液性癌耐藥性的標志。另一方面，抑制p53的聚合能夠恢復(fù)p53的促凋亡功能［9］。因此，p53的聚合有希望成為克服化療耐藥性的治療標志［10］。p53蛋白的表達與卵巢癌晚期的預(yù)后密切相關(guān)，可作為預(yù)測卵巢癌預(yù)后的重要指標［11］。

2 Wnt／β-catenin 通路

2．1 Wnt／β-catenin 通路背景 Wnt／β-catenin 通路通過調(diào)控細胞增殖和凋亡的基因來影響卵巢癌的發(fā)生發(fā)展，并促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymal transition， EMT）［12］。 Wnt通過影響 2 條通路發(fā)揮功能，即β-catenin不依賴型和β-catenin依賴型。通常Wnt／β-catenin通路有2種致癌方式，即APC（adenomatous polyposis coli）特定基因的編碼或β-catenin的突變。β-catenin依賴型信號通路的功能由β-聯(lián)蛋白非依賴的方式調(diào)節(jié)。SFRP家族與Wnt之間的關(guān)聯(lián)非常明確，無論β-catenin依賴型還是β-catenin非依賴型都可受其影響，但SFRP5對Wnt／β-catenin通路的影響尚不明確［13］。

2．2 Wnt／β-catenin 通路與卵巢癌 Wnt／β-catenin

信號通路的上調(diào)能夠提高腫瘤細胞的增殖能力和耐藥性［12］。 SFRP（secreted frizzled-related protein）家族的表觀遺傳修飾在Wnt信號的調(diào)節(jié)中起重要作用。有研究［14］表明SFRP5的表觀遺傳修飾導(dǎo)致Wnt通路致癌基因的激活、卵巢癌的進展、AKT2信號通路耐藥性的形成和通過TWIST介導(dǎo)的EMT。在人類的結(jié)直腸、肝臟、宮頸、卵巢等其他組織中，Wnt信號通路的過度活躍是形成腫瘤的一個主要因素。Wnt／βcatenin是EMT中最主要的信號通路，它不僅與卵巢癌干細胞（cancer stem cells，CSCs）耐藥性的機制相關(guān)，還在ABCB1／MDR-1這類多重耐藥基因的轉(zhuǎn)錄過程中起關(guān)鍵作用。目前研究的 FILIP1L（filamin A interacting protein 1-like）作為Wnt通路的抑制子，能夠使β-catenin退化并抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而達到對腫瘤轉(zhuǎn)移和耐藥的抑制作用［15］。 Wnt／β-catenin信號通路的激活促使了HOTAIR（HOX antisenseintergenic RNA）的過表達，從而促進細胞周期的進行和耐藥性的產(chǎn)生［16］。 因此，Wnt／β-catenin 通路中的關(guān)鍵因子，如FILIP1L和HOTAIR等，有望成為卵巢癌患者化療預(yù)后的生物標志或腫瘤化療的靶點［10，15］。

3 BRCA基因與化療藥物

Zweeme等［17］的研究確定了p53蛋白的積累與BRCA1和BRCA2各自的基因突變有關(guān)，且p53與BRCA1的突變明顯比p53與BRCA2的突變多。有重要臨床意義的BRCA1／2突變的患者有較好的預(yù)后，BRCA1／2突變狀態(tài)可能在未來的原發(fā)性卵巢癌試驗中被視為基本要素［18-19］。曲貝替定能夠參與活化轉(zhuǎn)錄調(diào)控和DNA活化，包括轉(zhuǎn)錄核苷酸切除修復(fù)和同源重組修復(fù)（homologous recombination repair，HRR）。BRCA的突變與曲貝替定的臨床反應(yīng)關(guān)系密切，而這將能夠成為臨床上預(yù)測曲貝替定敏感性的重要依據(jù)［20］。 Lorusso 等［21］的研究發(fā)現(xiàn)，在“二次使用鉑”敏感性高的患者對曲貝替定的敏感性也較高，這樣對使用鉑類化合物的患者曲貝替定成了另一種有效的選擇，同時也能有效幫助那些位于鉑禁忌證中的患者獲得有效治療。

另一方面，研究［22］表明聚（二磷酸腺苷［ADP］-核糖）聚合酶抑制劑［poly（ADP-ribose）polymerase inhibitors，PARPi］能夠廣泛應(yīng)用于卵巢癌的治療中。由于體細胞、生殖細胞BRCA突變以及BRCA啟動子甲基化，超過50%患高級漿液性卵巢癌患者存在同源重組缺乏（homologous recombination deficiency，HRD）［22］。BRCA靶向療法主要通過鉑+PARP抑制劑實現(xiàn)，而BRCA基因突變的患者對此種療法敏感。當患者被診斷為卵巢癌后，通常采用以鉑為基礎(chǔ)的一線化療藥物進行治療，一旦用藥停止則疾病復(fù)發(fā)，目前，已經(jīng)開發(fā)了維持治療以確保療效并延遲進一步化療?；阢K敏感性復(fù)發(fā)的卵巢癌的維持治療主要有兩種方案：貝伐單抗，一種針對血管內(nèi)皮生長因子的人源化單克隆抗體；奧拉帕尼，一種 PARPi。以BRCA1／2同源重組途徑基因缺失突變?yōu)橹鞯穆殉舶┗颊撸A(yù)測結(jié)果發(fā)現(xiàn)鉑敏感性較高，生存總數(shù)更多，對PARPi的反應(yīng)更好［23］。而在 BRCA野生型卵巢癌中，BRCAness和PRAP抑制劑的反應(yīng)可以依靠復(fù)制子RAD50缺失來進行預(yù)測［24］。因此研究BRCA基因缺失為腫瘤治療提供了可能性，同時也充分展示了針對復(fù)發(fā)的卵巢癌優(yōu)先采用基因組方式的個體化治療來提升藥物作用的可能性。此外，Wang等［25］的研究數(shù)據(jù)表明，PI3K和 PARP的組合抑制可用于PIK3CA突變，PI3K的抑制伴隨BRCA下調(diào)可作為PARP抑制的有效生物標志物以及卵巢癌的有效治療策略。

4 TGF-β通路

4．1 TGF-β通路背景 TGF-β信號通路對細胞的增殖與分化、細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生、血管的生成、細胞凋亡及機體免疫系統(tǒng)均起著重要的調(diào)節(jié)作用。TGF-β信號通路由TGF-β超家族及其受體組成，其中包括TGF-β、活化素（activins）、抑制素（inhibins）、生長分化因子 （growth differentiation factorfactor， GDF）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morpho-genetic proteins，BMP）、繆勒氏管抑制物質(zhì) （mullerianinmbitor substance，MIS）等。TGF-β信號從細胞膜傳入細胞核，經(jīng)歷配體-受體-細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子-基因表達-細胞生長抑制、分化或凋亡組成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

4．2 TGF-β通路與卵巢癌 TGF-β通路與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，它可以通過增強腫瘤遷移運動能力，調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，影響腫瘤微環(huán)境及抑制免疫功能等促進腫瘤轉(zhuǎn)移，并在其進展中發(fā)揮重要作用［26］。盡管TGF-β1的血清水平?jīng)]有診斷和預(yù)后的作用，但它與上皮性卵巢癌的化療敏感性相關(guān)［27］。TGF-β信號通過控制胰島素樣生長因子1受體（Insulin-like growth factor 1，IGF1R）信號通路在卵巢腫瘤細胞生長中起重要作用［3］。因此，抗TGF-β抑制劑可能作為一種IGF1R抑制劑的替代品，為卵巢癌患者的新療法提供潛在靶點。

此外，EMT可以增強腫瘤細胞的侵襲性和耐藥性，并促進其轉(zhuǎn)移，而失調(diào)的TGF-β信號可以觸發(fā)EMT［28］。完整的TGF-β信號在卵巢癌患者腹水細胞球體中控制EMT，并且促進了這些結(jié)構(gòu)的惡性特征，因此抑制該通路可以作為晚期卵巢癌患者治療的新靶點［29］。 CMPK（cytidine monophosphate kinase）作為核苷單磷酸激酶家族的一員，對核苷代謝的生物合成、DNA損傷修復(fù)和腫瘤的發(fā)展有巨大的影響，上皮性卵巢癌通過TGF-β信號通路上調(diào)miR-130b-3p抑制CMPK，這種機制目前已有一定的研究［30］。我們或許能試圖深入了解TGF-β通路對卵巢癌發(fā)生發(fā)展完整機制，以及對其他旁路的影響，從而探索出更多類似CMPK這樣有可能利于卵巢癌篩查生物標志物。

5 ERβ基因

5．1 雌激素受體與卵巢癌 雌激素主要由卵巢合成，能夠調(diào)節(jié)細胞生長與分化，卵巢癌是婦科腫瘤中導(dǎo)致死亡的主要原因。ERβ是正常卵巢組織中ERs的主要類型，它不僅與卵巢癌的發(fā)病機理有關(guān)，也與卵巢癌的治療有關(guān)。不同于ERα主要與細胞生長有關(guān)，ERβ在信號通路、細胞周期調(diào)控和細胞凋亡方面作用較為突出［31］。在卵巢癌的治療方面，仍然缺乏對ERβ在改變藥物效力和毒性中所發(fā)揮作用的確切研究。雌激素通過兩種不同但功能上有重疊的獨特雌激素受體介導(dǎo)，在細胞水平上對靶器官進行調(diào)節(jié)，

即ERα（由 ESR1基因編碼）和 ERβ（起源于 ESR2

基因）［31］。目前為止調(diào)查結(jié)果表明，ERβ及其亞細胞定位似乎在卵巢癌的發(fā)病機理中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［32］。

5．2 應(yīng)用前景 卵巢癌一般被認為是與雌激素反應(yīng)關(guān)系不大的腫瘤。近年來，雌激素和上皮性卵巢癌的關(guān)系研究頗多，結(jié)果顯示雌激素在上皮性卵巢癌的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用［33］。此外，在上皮性卵巢癌中，ERβ可作為一個通過減少腫瘤生長和阻止腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制基因，而這些行為依賴于ERβ抑制ERα

的表達和活性，由此減少了雌二醇誘發(fā)的擴散。這兩種ERs之間的比例改變可能會導(dǎo)致卵巢癌，受體互作蛋白140（RIP140：ERα轉(zhuǎn)錄的共抑制因子）會進一步減少17b-雌二醇的促有絲分裂作用。ERβ表達的完全喪失還增加了上皮性卵巢癌的轉(zhuǎn)移風險。對無病生存期來說，在晚期的漿液性上皮性卵巢癌中

ERβ細胞質(zhì)的表達是一種不利的預(yù)后因素，同樣，細胞質(zhì)同種型ERβ2與耐藥性相關(guān)［34］。ERβ似乎在卵巢癌進展過程中通過FOXP1在細胞質(zhì)中的重新定位發(fā)揮關(guān)鍵作用［35］。關(guān)于表觀遺傳學(xué)和卵巢癌的治療方案，之前沉默的ERβ的再表達似乎是克服抵抗他莫昔芬耐藥性的基本條件，而ESR2的過表達與鉑的抵抗有關(guān)［35］。

6 結(jié)語

目前，卵巢癌的早期診斷存在較大空缺，卵巢癌與異常通路之間存在密切聯(lián)系，應(yīng)當加強基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用的結(jié)合，例如，檢測p53突變作為卵巢癌早期診斷的生物標志等。另一方面，化療耐藥是影響晚期卵巢癌患者預(yù)后的主要原因，對p53、Wnt／β-catenin、BRCA、TGF-β等通路機制的研究可以改善耐藥性對治療效果的影響，這些通路必將指導(dǎo)今后的研究方向，如通過BRCA的篩查對患者選擇鉑類或曲貝替定的治療提供有效幫助，通過檢測Wnt或p53通路來檢測患者對藥物的敏感性等。

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