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      肉瘤樣腎細(xì)胞癌研究進(jìn)展

      2018-01-16 21:14:10雙衛(wèi)兵張宇航仝煦楠山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院山西太原030001
      關(guān)鍵詞:腎癌肉瘤上皮

      雙衛(wèi)兵,張宇航,仝煦楠 (山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院,山西太原030001)

      0 引言

      肉瘤樣腎細(xì)胞癌(sarcomatoid renal cell carcinoma,SRCC)亦稱為腎細(xì)胞癌肉瘤樣變,是腎實(shí)質(zhì)癌中臨床發(fā)生率低的特殊類型。自1968年Farrow等初次提出這個(gè)概念以來,目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為SRCC是腎細(xì)胞癌在組織病理學(xué)上向高級別惡性度進(jìn)展的一種轉(zhuǎn)化改變。該腫瘤組織由癌細(xì)胞的間充質(zhì)化生,光鏡結(jié)構(gòu)上除了典型的顆粒樣細(xì)胞和透明細(xì)胞外,病灶內(nèi)還分布有多形性或梭形的異形細(xì)胞,故SRCC也稱為腎梭形細(xì)胞癌。過去SRCC被認(rèn)為是腎細(xì)胞癌的一種特殊類型。當(dāng)前的研究[1-3]發(fā)現(xiàn),肉瘤樣變可以在所有的腎細(xì)胞癌組織亞型中看到。一旦腎細(xì)胞癌發(fā)生肉瘤樣改變,腫瘤侵襲性(局部浸潤、直接蔓延轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移)就會(huì)顯著提高,導(dǎo)致患者的預(yù)后較差。目前,國內(nèi)外對SRCC的診斷和治療尚缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。本文針對SRCC的診療進(jìn)展進(jìn)行匯總,現(xiàn)綜述如下。

      1 流行病學(xué)

      SRCC發(fā)生率低,在所有腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma, RCC)中,其發(fā)生率 1% ~8%[4]。 隨著影像學(xué)、病理學(xué)的發(fā)展以及人類平均壽命的延長,該病的發(fā)病率有增多趨勢。相關(guān)流行病學(xué)資料[4-5]顯示,SRCC的發(fā)病年齡為31~81歲,中位發(fā)病年齡為60歲,以中老年人高發(fā),通常40歲以前發(fā)病的很少。該病男性的發(fā)病率高于女性,腫瘤多為單側(cè)發(fā)生,以右腎多見。當(dāng)前報(bào)道年齡最小的患者為31歲女性,且為雙側(cè)SRCC,但是患者未行手術(shù)治療和尸檢,何側(cè)為原發(fā)病灶尚不清楚[5]。日本報(bào)道該病的例數(shù)要遠(yuǎn)高于其他國家和地區(qū),該病可能具有地域性差異,故有學(xué)者推測該病可能與生活環(huán)境或基因易感性因素有關(guān)。

      2 病因

      對于SRCC的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚無公認(rèn)的結(jié)論。SRCC常常與血吸蟲病、泌尿系結(jié)石、炎癥等同時(shí)存在[6],故推測腎細(xì)胞癌肉瘤樣變的發(fā)生可能與致癌因素長期、反復(fù)刺激有關(guān)。免疫組化結(jié)果顯示,SRCC肉瘤樣成分中具有上皮與間葉來源標(biāo)志物的雙重表達(dá)[7],因此,多數(shù)研究人員認(rèn)為SRCC的腫瘤組織中既有上皮成分又有間質(zhì)組織成分,是由于未分化的干細(xì)胞在促癌因子的作用下向間葉組織與上皮組織雙向分化的結(jié)果。研究提示上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化可能是惡性腫瘤向高級別進(jìn)展的原因之一[8],上皮細(xì)胞所發(fā)生的形態(tài)學(xué)特性的改變,使其更容易運(yùn)動(dòng)和遷移,其生物學(xué)特點(diǎn)也就體現(xiàn)為更容易發(fā)生局部侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

      3 病理

      3.1 大體標(biāo)本 腎臟腫瘤的形態(tài)不規(guī)則,大小差別很大,目前檢索到的病例資料顯示,腫瘤直徑為2.3~25(平均 11.25) cm[9]。 腫瘤通常質(zhì)地較硬,多為實(shí)性,切面呈淡黃色或灰白色,往往伴有出血、壞死及囊性變,一般情況下,腫瘤在腎實(shí)質(zhì)內(nèi)生長,局部可突破腎皮質(zhì),向外膨出。

      3.2 光鏡結(jié)構(gòu)

      3.2.1 HE染色 鏡下可見腫瘤組織由肉瘤樣成分和癌成分組成,根據(jù)肉瘤樣成分所占的比例可分成3類:第Ⅰ類,瘤內(nèi)癌性成分超過75%,其中梭形癌成分占主要比例,癌的成分可表現(xiàn)為透明細(xì)胞癌、乳頭狀癌、嫌色細(xì)胞癌以及集合管癌等;第Ⅱ類,癌成分與肉瘤成分各占一半;第Ⅲ類,主要為肉瘤樣成分,因瘤內(nèi)肉瘤樣成分與間葉組織肉瘤相似,易被誤診為肉瘤。腫瘤細(xì)胞大多呈現(xiàn)為多形性梭形細(xì)胞,交織束狀排列,并可看到散在多形性瘤巨細(xì)胞。

      3.2.2 免疫組化 SRCC組織成分中存在不同程度的上皮性標(biāo)記物和間葉性標(biāo)記物表達(dá)。免疫組化染色能夠在同一切片中看見兩種或兩種以上惡性成分,分別表達(dá)上皮來源標(biāo)記物(如角蛋白或上皮膜抗原)與間葉組織標(biāo)記物(如波形蛋白),有些肉瘤樣成分中可見S-100與骨連接蛋白的表達(dá)。Delong等[10]的研究發(fā)現(xiàn),在SRCC的肉瘤樣成分中,AE1/AE3表達(dá)率為94%,波形蛋白表達(dá)率為56%,結(jié)果支持肉瘤樣腎細(xì)胞癌為上皮性腫瘤,并具有雙重分化。細(xì)胞角蛋白(CK20)、前列腺特異抗體(PSA)、結(jié)蛋白(Desmin,Des)和肌調(diào)節(jié)蛋白通常為陰性[11]。在SRCC的肉瘤樣成分中還有CAIX和CD10表達(dá),且多為彌漫強(qiáng)陽性[12],而在其他類型的腎細(xì)胞癌中不表達(dá)或者呈弱陽性。

      4 診斷及鑒別診斷

      4.1 診斷 SRCC的臨床表現(xiàn)與普通腎細(xì)胞癌類似,一些患者會(huì)出現(xiàn)副瘤綜合征,如發(fā)熱、高血壓、貧血、惡病質(zhì)、淀粉樣變性等。相對其他類型的腎細(xì)胞癌,SRCC病情進(jìn)展迅速,腫瘤增長迅速,易侵及腎靜脈、腎周脂肪組織和鄰近器官,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高,預(yù)后很差。由于無特殊的臨床表現(xiàn)與其他腎癌亞型鑒別,SRCC的確診主要依賴腫瘤組織的病理診斷,其中,免疫組化對于建立正確的診斷很重要。

      各種影像學(xué)輔助檢查有助于SRCC診斷。B超因其簡單、無創(chuàng)實(shí)用性強(qiáng)而通常作為常規(guī)檢查項(xiàng)目,是腎癌篩查的主要手段。行超聲造影有助于診斷SRCC,但是尚缺乏足夠的臨床證據(jù);CT對SRCC的診斷有實(shí)用價(jià)值,CT平掃可見分葉狀、密度不均勻?qū)嵭阅[塊位于腎實(shí)質(zhì)內(nèi),與周圍正常腎組織分界不清;增強(qiáng)后,在皮質(zhì)期,腫瘤周圍及邊緣迅速部分強(qiáng)化,而在腎實(shí)質(zhì)期和延遲期,密度不均勻增高,腫瘤CT值增強(qiáng),其強(qiáng)化范圍、程度均有所增加,但仍明顯低于正常腎實(shí)質(zhì),此時(shí)組織結(jié)構(gòu)顯示較完整;在延遲期,腫瘤CT值減退不明顯,表現(xiàn)為持續(xù)強(qiáng)化。總的來講,CT對于評估腫瘤的大小、位置、壞死范圍、有無周圍器官浸潤、準(zhǔn)確分期及手術(shù)術(shù)式的選擇等具有重要的意義。CT增強(qiáng)血管造影及三維重建可看到腎血管的走行分支及血管病變,輔助評估腫瘤與集合系統(tǒng)的關(guān)系,并可取代傳統(tǒng)的單純性血管造影檢查。PET/CT在腎臟原發(fā)腫瘤的診斷不如普通CT,但對于轉(zhuǎn)移瘤的檢查則有優(yōu)勢,可以精準(zhǔn)定位全身的轉(zhuǎn)移病灶。此外,MRI檢查對靜脈癌栓的判定更準(zhǔn)確,不需注射對比劑就可以區(qū)分血液與栓子,除了能判斷腫瘤侵犯范圍,還可以了解周圍血管和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

      4.2 鑒別診斷 SRCC主要與腎肉瘤、腎癌肉瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤相鑒別。

      腎肉瘤在臨床上較為少見,女性發(fā)病率高。SRCC肉瘤樣變的區(qū)域內(nèi),病理表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)較為豐富,含有較多的嗜酸性顆粒,而細(xì)胞核相對較大,核染色質(zhì)淡染。電鏡下可見大小不等的緊密連接,腎臟原發(fā)肉瘤往往沒有這些特點(diǎn)。免疫組化可以發(fā)現(xiàn),腎肉瘤不會(huì)出現(xiàn)腫瘤性上皮,成分較為單一,上皮樣標(biāo)記物陰性,間葉組織標(biāo)記物陽性。直接原發(fā)于腎臟的癌肉瘤較少見,其好發(fā)部位在腎盂,腎盂癌肉瘤的瘤體多為乳頭狀,伴有腎盂、腎盞積液擴(kuò)張,腎盂癌肉瘤侵及腎實(shí)質(zhì)形成較大占位時(shí)易與SRCC混淆。排泄性尿路造影、逆行腎盂造影均有助于兩者鑒別。

      腎血管平滑肌脂肪瘤亦稱腎錯(cuò)構(gòu)瘤,比較少見,好發(fā)于腎皮質(zhì),是一種良性腫瘤。在一些結(jié)節(jié)性硬化癥患者的病例中,常由雙側(cè)、多中心發(fā)生,而且一側(cè)腎臟可同時(shí)發(fā)生腎錯(cuò)構(gòu)瘤與腎惡性腫瘤并存的情況[13],免疫組化檢查有助于對兩者進(jìn)行區(qū)分。

      5 治療

      SRCC的治療在國內(nèi)外尚存分歧,根治性腎切除術(shù)是目前被廣泛應(yīng)用的治療方法。但由于SRCC疾病進(jìn)展迅速,多數(shù)患者在明確診斷時(shí)往往已有腎外播散和遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移,腫瘤切除術(shù)后患者預(yù)后亦差。由于單純手術(shù)效果不佳,SRCC術(shù)后可行輔助性化療,臨床上運(yùn)用的方案有細(xì)胞毒素類藥物聯(lián)合抗生素及抗代謝類藥物聯(lián)合化療,如吉西他濱、多柔比星、5-氟嘧啶等。臨床研究提示,化療可使患者的生存期延長[14-16]。由于腎癌對放射治療并不敏感,因此臨床上很少通過單純放療來治療SRCC,放療通常作為術(shù)后的輔助治療[17]。針對腎癌的分子靶向藥物對于一般類型晚期腎癌的治療效果尚可,預(yù)后較好。靶向治療作為未來治療SRCC的候選靶點(diǎn)之一,逐漸成為研究人員探索的熱點(diǎn),以絡(luò)氨酸激酶抑制劑治療一些腫瘤晚期病例或許會(huì)成為抗腫瘤方向上新的突破點(diǎn)[18]。但對SRCC行靶向治療目前還缺乏有力的臨床證據(jù)。

      6 預(yù)后

      SRCC較其它亞型的腎細(xì)胞癌惡性度高,病情發(fā)展迅速,且更具侵襲性?;颊咄诔醮尉驮\時(shí)就表現(xiàn)為高級別和高分化的特征,其平均生存期僅6~12個(gè)月[19],預(yù)后極差。與腎細(xì)胞癌的其它亞型相比,SRCC的5年和10年生存率明顯降低(79%vs 22%,76%vs 13%)[4]。 SRCC 預(yù)后的影響因素較多,如性別、病理分期、組織學(xué)類型、腫瘤大小及壞死范圍、是否存在腎周浸潤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及肉瘤樣成分的多少、患者的行為狀態(tài)評分等都與患者預(yù)后相關(guān),其中以臨床分期影響最大,其次是組織學(xué)類型,另外病理組織中肉瘤樣成分比例越高,提示預(yù)后越差。

      7 結(jié)語

      任何組織學(xué)亞型的腎細(xì)胞癌都可能有肉瘤樣區(qū)域,集合管癌和嫌色細(xì)胞癌伴有肉瘤樣變的比例較高。SRCC的臨床癥狀缺乏特異性,確診主要靠組織病理學(xué)。確診依靠術(shù)后的病理。由于該病較罕見,臨床資料匱乏,長期生存數(shù)據(jù)有限,需引起臨床上高度重視。對于疑似這類疾病的腎臟腫物應(yīng)盡快全面檢查,早期診斷,評估病情,在根治性腎切除術(shù)的基礎(chǔ)上輔以更有效改善預(yù)后的治療措施,通過綜合治療來提高患者的生存率及生存時(shí)間。

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