馬克然
(四川省平昌縣人民醫(yī)院 四川 平昌 636400)
當(dāng)前,分子靶向治療不再是一個新鮮的名詞,它已經(jīng)在臨床醫(yī)學(xué)中被廣泛地提及,成為了腫瘤藥物治療的重要手段。腫瘤分子靶向治療之所以會引起業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注,主要是因?yàn)樗阅[瘤細(xì)胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c(diǎn),既可以發(fā)揮出更強(qiáng)的抗腫瘤活性,又能夠治療過程中對正常細(xì)胞產(chǎn)生的消極影響,如毒副作用,具有較高的實(shí)用價值,為臨床腫瘤治療提供了新的方向。
關(guān)于表皮生長因子受體家族相關(guān)的分子靶向藥物,主要有酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體兩種。
酪氨酸激酶抑制劑應(yīng)用于抗腫瘤治療中,可以進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞內(nèi),對表皮生長因素受體產(chǎn)生直接的影響,并且在干擾ATP結(jié)合阻斷激酶自身磷酸化方面起到重要的作用[1]?,F(xiàn)階段,臨床上該類藥物有吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼等。大量研究學(xué)者通過研究發(fā)發(fā)現(xiàn),吉非替尼能夠產(chǎn)生良好療效的預(yù)測因子中,表皮生長因子受體是否為突變型成為其重要的預(yù)測因子之一,該臨床指導(dǎo)意義同樣適用于厄洛替尼、阿法替尼。拉帕替尼是表皮生長因子受體的雙重激酶抑制劑,在治療原發(fā)性乳腺癌上有著十分顯著的效果。
單克隆受體作用于表皮生長因子受體主要表現(xiàn)在兩個方面:一方面,單克隆受體對特地受體的胞外區(qū)有著特異性的識別效果,并且與配體形成競爭關(guān)系,以此阻斷EGFR家族的激活及其下游信號蛋白的磷酸化[2]。另一方面,在內(nèi)吞降解方面,單克隆受體可以起到重要的誘發(fā)作用, 以此實(shí)現(xiàn)減少受體密度的目的, 進(jìn)而實(shí)現(xiàn)減弱細(xì)胞生長信號的傳導(dǎo)的目標(biāo)。當(dāng)前,臨床上比較常見的單克隆實(shí)體藥物有很多,如曲妥珠、西妥昔單抗、帕妥珠單抗等。以西妥昔單抗為例,如果基因發(fā)生突變,K-RAS蛋白持續(xù)活化,不受上游信號影響,從而導(dǎo)致針對ErbB1的單克隆抗體在K-RAS突變時無法有效發(fā)揮抗腫瘤作用。
關(guān)于與血管生成抑制相關(guān)的分子靶向藥物,以VEGF和VEGFR為靶點(diǎn)成為最常見的抗血管生成分子靶向研。
關(guān)于靶向VEGF的藥物,該類型藥物結(jié)合3種類型的酪氨酸激酶受體,一種是VEGFR1,另一種是VEGFR2還有一種是VEGFR3。VEGFR2是與血管生成和血管滲透性相關(guān)的最重要受體,和VEGF-A 結(jié)合發(fā)揮作用[3]。貝伐單抗是一種比較常見的藥物,它具有非常高的親和力,能夠與所有VEGF類型類型,從而實(shí)現(xiàn)抑制新生血管生產(chǎn)的目的。從當(dāng)前該類藥物治療腫瘤疾病的情況來看,貝伐單抗是最為成功地血管抑制類藥物。該藥物的適應(yīng)性非常廣泛,能夠同其它化療藥物一起應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌、轉(zhuǎn)移性腎癌等癌癥治療中,可以起到非常理想的治療效果,已經(jīng)被臨床醫(yī)學(xué)所廣泛認(rèn)可。
靶向VEGFR的藥物中,小分子的酪氨酸激酶抑制劑是最為主要的藥物類型之一,其與EGFR TKIs非常相像,但是特異性并沒有那么強(qiáng),臨床通常將其與其它受體家族進(jìn)行結(jié)合應(yīng)用[4]。所以,臨床上又將該類抑制劑稱為多靶點(diǎn)激酶抑制劑。當(dāng)前,小分子的酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)的有索拉菲尼、樂伐替尼、瑞格非尼等,這些藥物能夠針對不同靶點(diǎn)與腫瘤細(xì)胞的增值等具體情況,應(yīng)用于腎癌、甲狀腺癌、結(jié)直腸癌等癌癥的治療中,對于抑制血管的形成有著十分明顯的作用
該類藥的靶向抗腫瘤藥物比較多。通常情況下,CD20在B細(xì)胞(正?;虬┗┲械谋磉_(dá)更多。另外,在正常造血干細(xì)胞、分化成熟的漿細(xì)胞中,CD20無表達(dá)。因此臨床在治療腫瘤疾病時,已經(jīng)將CD20視為B淋巴細(xì)胞瘤治療的一個很好靶點(diǎn)[5]。這類藥物常見的如妥昔單抗、替伊莫單抗、托西莫單抗等。為了更還地對與細(xì)胞膜特異性抗原相關(guān)的分子靶向藥物進(jìn)行研究,本文以替伊莫單抗和托西莫單抗為例。替伊莫單抗的作用機(jī)制是,ibritumomab的互補(bǔ)-決定區(qū)域與B淋巴細(xì)胞上的CD20抗原結(jié)合。托西莫單抗可能作用機(jī)制包括多個方面,如誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)等。另外,細(xì)胞的死亡和放射性同位素的電離輻射相關(guān)。
總而言之,已經(jīng)有越來越多分子靶向抗腫瘤藥物被批準(zhǔn)應(yīng)用于腫瘤疾病的治療中,并且數(shù)量呈現(xiàn)出逐漸的上升趨勢。必須承認(rèn)的是,分子靶向抗腫瘤藥物的研發(fā)是腫瘤化療藥的一次飛躍,極大地促進(jìn)了腫瘤治療水平的提高,在今后的臨床腫瘤治療中將會有很大的發(fā)展空間。
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