原發(fā)性失眠神經(jīng)機(jī)制的磁共振成像研究進(jìn)展

王曼 宋魯平

原發(fā)性失眠（PI）是臨床常見的睡眠障礙，主要表現(xiàn)為入睡困難、睡眠維持困難或早醒，并排除身心疾病和藥物相關(guān)因素的影響，伴日間認(rèn)知損害，患病率為2%～5%［1］。近年來，研究者們試圖通過多種方法探討原發(fā)性失眠的神經(jīng)機(jī)制，目前普遍支持過度覺醒假說［2］?；谠摷僬f，MRI顯示，失眠患者皮質(zhì)和皮質(zhì)下某些腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)、功能和代謝異常，這些異常腦區(qū)包括杏仁核、海馬、扣帶回、島葉、額葉和頂葉［2?7］。本文擬從結(jié)構(gòu)性 MRI（sMRI）、fMRI和磁共振波譜（MRS）三方面對近年來原發(fā)性失眠神經(jīng)機(jī)制的MRI研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、sMRI的腦形態(tài)學(xué)研究

近年來，關(guān)于大腦皮質(zhì)的形態(tài)學(xué)研究，大量指標(biāo)和計算方法被提出，包括灰質(zhì)和白質(zhì)密度、灰質(zhì)和白質(zhì)體積、皮質(zhì)厚度、皮質(zhì)復(fù)雜度及皮質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。sMRI可以量化這些解剖學(xué)形態(tài)，近年關(guān)于原發(fā)性失眠的sMRI研究顯示，原發(fā)性失眠患者存在海馬、前額葉、頂葉和前扣帶回結(jié)構(gòu)異常［8?11］。

1.相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)異常 （1）額頂葉：Altena等［8］采用基于體素的形態(tài)學(xué)分析（VBM）比較24例原發(fā)性失眠患者與13例正常對照者的灰質(zhì)和白質(zhì)體積變化，結(jié)果顯示，原發(fā)性失眠患者左側(cè)眶額葉皮質(zhì)、楔前葉前部和后部體積縮小，且左側(cè)眶額葉皮質(zhì)體積與失眠嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。Joo等［12］也采用VBM法比較27例原發(fā)性失眠患者與27例正常對照者的灰質(zhì)和白質(zhì)體積以及灰質(zhì)和白質(zhì)密度變化，結(jié)果顯示，原發(fā)性失眠患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）、顳上回和小腦灰質(zhì)密度降低，內(nèi)側(cè)額葉和顳中回灰質(zhì)體積縮小，且前額葉灰質(zhì)密度與失眠嚴(yán)重程度和入睡后覺醒時間均呈負(fù)相關(guān)。上述兩項研究結(jié)果略有不同，但均提示原發(fā)性失眠患者前額葉受損；不同之處在于，Altena等［8］僅發(fā)現(xiàn)前額葉體積變化而未發(fā)現(xiàn)密度差異，Joo等［12］未發(fā)現(xiàn)楔前葉體積和密度變化。究其原因，可能是由于研究對象的選擇和數(shù)據(jù)分析的方法不同。值得注意的是，Spiegelhalder等［13］同樣采用VBM法比較28例原發(fā)性失眠患者與38例正常對照者的額頂葉體積變化，結(jié)果顯示，兩組患者腦形態(tài)學(xué)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為原發(fā)性失眠患者的神經(jīng)功能改變并未對腦的宏觀形態(tài)學(xué)產(chǎn)生影響。（2）海馬：多項研究聚焦海馬體積與失眠及其 嚴(yán) 重 程 度 的 關(guān) 系［10?11，14?15］。 Riemann 等［11］通 過MRI對8例原發(fā)性失眠患者與8例正常對照者的神經(jīng)解剖學(xué)差異進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠患者海馬體積明顯縮小。與之相反，Winkelman等［16］對20例原發(fā)性失眠患者與15例正常對照者進(jìn)行頭部MRI掃描，并未發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠患者海馬體積縮小，但發(fā)現(xiàn)此類患者雙側(cè)海馬體積縮小與睡眠維持困難和入睡后覺醒次數(shù)增加有關(guān)。Noh等［15］亦得到類似的研究結(jié)果：原發(fā)性失眠患者與正常對照者雙側(cè)海馬體積差異無統(tǒng)計學(xué)意義；原發(fā)性失眠患者海馬體積與失眠持續(xù)時間和多導(dǎo)睡眠圖（PSG）定義的覺醒指數(shù)呈負(fù)相關(guān)；原發(fā)性失眠患者海馬體積縮小與認(rèn)知功能障礙有關(guān)。Spiegelhalder等［13］亦未發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠患者與正常對照者海馬體積存有差異，以及原發(fā)性失眠患者單側(cè)海馬體積與失眠嚴(yán)重程度或睡眠時間存在相關(guān)性。上述研究結(jié)果不盡一致的原因主要是海馬分區(qū)不同。海馬由細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能特異的分區(qū)構(gòu)成，包括海馬角（CA1～CA4區(qū)）、齒狀回和下托，動物實驗證實下托最不可能受睡眠剝奪（SD）的影響［17?19］。在此基礎(chǔ)上，Joo等［10］對 27 例原發(fā)性失眠患者和20例正常對照者進(jìn)行頭部MRI掃描，比較兩組患者海馬各分區(qū)（除外下托）的體積變化，結(jié)果顯示，海馬體部CA2～CA4區(qū)和齒狀回，海馬頭部CA1區(qū)和海馬尾部體積縮小，且CA2～CA4區(qū)和齒狀回體積縮小與記憶障礙有關(guān)、CA1區(qū)體積縮小與睡眠質(zhì)量有關(guān)。上述研究結(jié)果不盡一致，究其原因，除方法學(xué)不一致造成海馬體積計算差異外，失眠持續(xù)時間和失眠嚴(yán)重程度以及納入對象年齡的差異均可能導(dǎo)致結(jié)果不一致。（3）其他：原發(fā)性失眠患者還存在其他大腦結(jié)構(gòu)異常。Winkelman 等［9］從兩項獨立研究［16，20］中收集并分析MRI數(shù)據(jù)，均采用VBM法且檢測部位位于喙前扣帶回皮質(zhì)（rACC），結(jié)果顯示，原發(fā)性失眠患者喙前扣帶回皮質(zhì)體積增大，且與睡眠起始潛伏期和入睡后覺醒時間呈正相關(guān)。晚近研究顯示，與正常對照者相比，原發(fā)性失眠患者松果體體積明顯縮小［21］。此外，Li等［22］還發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者右側(cè)大腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性破壞。

2.各腦區(qū)間結(jié)構(gòu)連接異常 存在結(jié)構(gòu)或功能連接的腦區(qū)形態(tài)學(xué)（如灰質(zhì)厚度和體積）具有較強(qiáng)的相關(guān)性，由此有理論提出可以通過研究各腦區(qū)間的形態(tài)學(xué)相關(guān)性以構(gòu)建腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，再通過研究各項網(wǎng)絡(luò)屬性以研究腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)特性。為探討原發(fā)性失眠的病理生理學(xué)機(jī)制與腦區(qū)間結(jié)構(gòu)連接的相關(guān)性，Zhao等［23］收集35例原發(fā)性失眠患者和35例正常對照者的頭部sMRI數(shù)據(jù)，采用結(jié)構(gòu)協(xié)方差分析法發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者感覺區(qū)與運動區(qū)之間皮質(zhì)厚度的結(jié)構(gòu)協(xié)方差增加，感覺區(qū)與腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）和腦突顯網(wǎng)絡(luò)（SN）之間的結(jié)構(gòu)協(xié)方差增加，感覺區(qū)與額頂葉工作記憶網(wǎng)絡(luò)區(qū)之間的結(jié)構(gòu)協(xié)方差減少，他們認(rèn)為失眠的病理生理學(xué)機(jī)制可能與腦結(jié)構(gòu)連接改變相關(guān)，且這種改變與睡眠質(zhì)量相關(guān)。

二、fMRI的神經(jīng)功能研究

眾多研究者采用fMRI研究失眠相關(guān)神經(jīng)功能變化［24?26］，主要包括任務(wù)態(tài) fMRI（ts?fMRI）和靜息態(tài)fMRI（rs?fMRI）。

1.ts?fMRI ts?fMRI主要用于原發(fā)性失眠患者認(rèn)知功能障礙研究。Altena等［27］在21例原發(fā)性失眠患者和12例正常對照者進(jìn)行一項分類與字母流暢性任務(wù)的同時對其進(jìn)行fMRI掃描，結(jié)果顯示，與正常對照者相比，原發(fā)性失眠患者內(nèi)側(cè)前額葉激活降低，經(jīng)過6周的非藥物治療后睡眠質(zhì)量明顯好轉(zhuǎn)，前額葉功能恢復(fù)正常，他們認(rèn)為，原發(fā)性失眠患者存在潛在可逆性認(rèn)知功能障礙，這一結(jié)論亦得到后續(xù)研究的支持。Drummond等［28］在25例原發(fā)性失眠患者和25例正常對照者進(jìn)行N?back工作記憶任務(wù)的同時對其進(jìn)行fMRI掃描，結(jié)果顯示，與正常對照者相比，原發(fā)性失眠患者工作記憶任務(wù)相關(guān)腦區(qū)激活降低。上述兩項研究均證實原發(fā)性失眠患者存在認(rèn)知功能障礙，可能與過度覺醒假說相一致。

2.rs?fMRI rs?fMRI可以在受試者閉眼、放松、清醒狀態(tài)下采集fMRI數(shù)據(jù)，觀察自發(fā)性神經(jīng)元活動。關(guān)于原發(fā)性失眠的rs?fMRI研究主要關(guān)注情緒相關(guān)腦區(qū)的異?；顒樱?9］，從某個腦區(qū)的功能異常延伸到各腦區(qū)之間的功能連接改變。（1）局部腦區(qū)功能異常：Dai等［30］對24例原發(fā)性失眠患者和24例正常對照者進(jìn)行rs?fMRI掃描，采用局域一致性（ReHo）分析法發(fā)現(xiàn)，與正常對照者相比，原發(fā)性失眠患者左側(cè)梭狀回ReHo值升高，雙側(cè)扣帶回、右側(cè)小腦前葉ReHo值降低。Wang等［7］同樣采用局域一致性分析法發(fā)現(xiàn)，與正常對照者相比，原發(fā)性失眠患者左側(cè)腦島、右側(cè)前扣帶回、左側(cè)中央前回和左側(cè)楔葉ReHo值升高，右側(cè)中扣帶回和左側(cè)梭狀回ReHo值降低。上述兩項研究均證實原發(fā)性失眠患者存在局部腦區(qū)功能障礙。Li等［4］對55例原發(fā)性失眠患者和44例正常對照者進(jìn)行rs?fMRI掃描，采用低頻振幅（ALFF）法發(fā)現(xiàn)，與正常對照者相比，原發(fā)性失眠患者前額葉、頂葉和雙側(cè)小腦后葉ALFF值明顯降低，聽覺和視覺相關(guān)腦區(qū)ALFF值明顯升高。Dai等［3］同樣采用ALFF法發(fā)現(xiàn)，與正常對照者相比，原發(fā)性失眠患者顳葉和枕葉ALFF值升高。上述兩項研究顯示的額葉、顳葉、頂葉、枕葉、小腦等腦區(qū)功能異常為原發(fā)性失眠的神經(jīng)機(jī)制提供重要信息。（2）各腦區(qū)間功能連接異常：Huang等［31］采用功能連接（FC）分析法發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者杏仁核與島葉、紋狀體與丘腦的功能連接減弱，與運動前區(qū)皮質(zhì)（PMC）和感覺運動皮質(zhì)（SMC）的功能連接增強(qiáng)。杏仁核是恐懼和畏懼情緒的管理中樞，是情緒回路的重要腦區(qū)，其功能連接改變與焦慮、恐懼等負(fù)面心理有關(guān)。腦島作為情緒回路的重要腦區(qū)，其功能連接改變備受關(guān)注，Chen 等［25］采用 rs?fMRI觀察17例女性原發(fā)性失眠患者和17例女性正常對照者的腦網(wǎng)絡(luò)改變，結(jié)果顯示，與正常對照者相比，原發(fā)性失眠患者腦島活動增強(qiáng)。Li等［26］以頂葉為興趣區(qū)（ROI），采用功能連接分析法比較15例原發(fā)性失眠患者與15例正常對照者的腦功能連接變化，結(jié)果顯示，原發(fā)性失眠患者頂葉與額葉的功能連接減弱。（3）神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)連接異常：腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)系某些腦區(qū)組成的功能網(wǎng)絡(luò)，與信息收集和評價、情景記憶提取、情緒和焦慮、精神不集中等有關(guān)。從解剖結(jié)構(gòu)看，腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)包括雙側(cè)頂葉、后扣帶回、楔前葉、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）、胼胝體壓部、部分海馬和內(nèi)側(cè)顳葉。Nie等［24］對原發(fā)性失眠患者與正常對照者進(jìn)行rs?fMRI掃描，采用功能連接分析法發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者的腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)與右側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉、左側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉與左側(cè)頂葉皮質(zhì)的功能連接減弱。這些腦區(qū)功能連接異常是原發(fā)性失眠患者情緒、記憶和認(rèn)知功能障礙的潛在基礎(chǔ)。Killgore等［32］的研究顯示，組成感覺運動網(wǎng)絡(luò)的初級視覺皮質(zhì)及其他感覺區(qū)如初級聽覺皮質(zhì)、嗅皮質(zhì)、補(bǔ)充運動皮質(zhì)之間的功能連接增強(qiáng)，可能使對外界環(huán)境刺激的反應(yīng)時間延長，從而導(dǎo)致睡眠潛伏期延長?？紤]到上述研究僅局限于大腦單個或幾個種子區(qū)，難以充分闡明原發(fā)性失眠的神經(jīng)機(jī)制，Li等［33］采用 rs?fMRI對 50 例原發(fā)性失眠患者和40例正常對照者進(jìn)行全腦掃描，從全腦角度探討原發(fā)性失眠的異常功能連接和分布，結(jié)果顯示，原發(fā)性失眠患者腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、腦突顯網(wǎng)絡(luò)與皮質(zhì)下腦區(qū)（雙側(cè)殼核）、感覺運動網(wǎng)絡(luò)、眶額葉皮質(zhì)，情感網(wǎng)絡(luò)（右側(cè)杏仁核）與眶額葉皮質(zhì)、感覺運功網(wǎng)絡(luò)、小腦，感覺運動網(wǎng)絡(luò)與小腦的功能連接增強(qiáng)，腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)各腦區(qū)與腦突顯網(wǎng)絡(luò)各腦區(qū)的功能連接減弱，從而從全腦功能連接角度闡述原發(fā)性失眠的過度覺醒假說。

三、MRS研究

原發(fā)性失眠的過度覺醒假說認(rèn)為，失眠過程包括大腦的神經(jīng)生物學(xué)改變［2］。MRS是檢測某一特定組織區(qū)域化學(xué)成分的技術(shù)，是與MRI完美結(jié)合的產(chǎn)物，檢測指標(biāo)主要包括N?乙酰天冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、γ?氨基丁酸（GABA）、肌酐（Cr）、肌醇（mI）。用于MRS的同位素有1H、13C、19F、23Na、31P，目前應(yīng)用于臨床的主要有兩種，即氫質(zhì)子磁共振波譜（1H?MRS）和磷質(zhì)子磁共振波譜（31P?MRS）。

1.1H?MRS Winkelman 等［34］于 2008 年率先發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠患者腦組織存在某些神經(jīng)生物學(xué)改變，采用1H?MRS比較16例原發(fā)性失眠患者與16例正常對照者日間全腦GABA表達(dá)變化，結(jié)果顯示，與正常對照者相比，原發(fā)性失眠患者全腦GABA水平降低30%。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，研究顯示，GABA在失眠病因和睡眠維持中發(fā)揮重要作用［2］。GABA水平降低可能導(dǎo)致夜間皮質(zhì)興奮調(diào)節(jié)困難，符合原發(fā)性失眠的過度覺醒假說。后續(xù)有眾多研究者進(jìn)一步采用1H?MRS測定原發(fā) 性 失 眠 患 者 全 腦 GABA 水 平［30，35?37］。Plante 等［35］比較原發(fā)性失眠患者與正常對照者枕葉、前扣帶回和丘腦GABA表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)與正常對照者相比，原發(fā)性失眠患者枕葉GABA下降33%、前扣帶回下降21%，而丘腦無明顯變化。而Morgan等［36］的研究顯示，原發(fā)性失眠患者枕葉GABA水平升高12%。Spiegelhalder等［37］認(rèn)為上述兩項研究結(jié)果相反的原因是，原發(fā)性失眠患者GABA水平受日間活動的影響，鑒于此，他們分別于日間和夜間測定20例原發(fā)性失眠患者和20例正常對照者前扣帶回和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)GABA表達(dá)變化，結(jié)果顯示，二者GABA水平無明顯差異?？紤]到樣本量和研究對象的組成不同、檢測時間不同，GABA在原發(fā)性失眠發(fā)病機(jī)制中的作用尚待進(jìn)一步研究。

2.31P?MRS31P?MRS同樣可以定量測定腦組織重要高能化合物水平，包括三磷酸核苷化合物、磷酸肌酸和無機(jī)磷酸鹽。Harper等［38］采用31P?MRS 探討原發(fā)性失眠患者與正常對照者腦組織高能化合物表達(dá)變化及其與失眠嚴(yán)重程度的關(guān)系，結(jié)果顯示，原發(fā)性失眠患者灰質(zhì)磷酸肌酸水平較正常對照者降低，支持原發(fā)性失眠的過度覺醒假說，表明原發(fā)性失眠患者較正常對照者需要更多的能量。

四、小結(jié)

盡管原發(fā)性失眠的神經(jīng)機(jī)制尚未完全闡明，但是越來越多的研究通過神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)從各個層面提供依據(jù)，特別是MRI的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)了原發(fā)性失眠相關(guān)腦結(jié)構(gòu)和功能異常。由于大腦是一個整體，各腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能彼此聯(lián)系，原發(fā)性失眠相關(guān)腦結(jié)構(gòu)和功能異常不僅局限于某一單獨腦區(qū)，各腦區(qū)間的結(jié)構(gòu)和功能連接異常均可能導(dǎo)致失眠或受失眠的影響。然而，目前關(guān)于原發(fā)性失眠的神經(jīng)機(jī)制研究可重復(fù)性較差，結(jié)果多不盡一致，尚待進(jìn)一步深入研究。此外，原發(fā)性失眠患者腦形態(tài)學(xué)改變是否與功能改變具有相關(guān)性或互為基礎(chǔ)，亦待進(jìn)一步研究。同時，原發(fā)性失眠患者的認(rèn)知功能障礙和情緒異常還應(yīng)借助神經(jīng)心理學(xué)研究進(jìn)一步明確。

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