三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記在病毒性腦炎診斷中的應(yīng)用研究

彭錚堃 張洪英 吳晶濤 葉靖 王守安 徐耀 徐俊

病毒性腦炎是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，通常呈急性或亞急性起病，臨床主要表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、嘔吐、精神異常等，預(yù)后取決于病原體和宿主免疫狀態(tài)［1］，故準(zhǔn)確診斷和及時(shí)治療對(duì)預(yù)后具有重要影響。病毒性腦炎的臨床診斷主要依靠病史、臨床表現(xiàn)以及腦脊液蛋白、葡萄糖和細(xì)胞學(xué)檢查。目前，MRI業(yè)已成為病毒性腦炎定位和定性診斷不可或缺的檢查方法之一，常規(guī)MRI序列包括T1WI、T2WI、FLAIR 成像和擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI），通常呈陰性［2?3］。三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記（3D?ASL）是近年發(fā)展起來的灌注成像（PWI）技術(shù)，以動(dòng)脈血中水分子氫質(zhì)子作為內(nèi)源性示蹤劑，實(shí)現(xiàn)全腦灌注成像。3D?ASL無需對(duì)比劑增強(qiáng)，具有無創(chuàng)性、簡便、安全等優(yōu)點(diǎn)而逐漸應(yīng)用于臨床研究，對(duì)腦血管病、神經(jīng)變性病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、癲等的研究具有重要價(jià)值［4］。本研究采用3D?ASL觀察41例病毒性腦炎患者腦組織灌注情況，以探討3D?ASL在病毒性腦炎診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）呈急性或亞急性起病，多有發(fā)熱。（2）有腦實(shí)質(zhì)損害癥狀與體征。（3）腰椎穿刺腦脊液檢查呈非化膿性改變。（4）腦脊液病毒特異性抗體呈陽性。（5）腦電圖顯示大腦皮質(zhì)廣泛重度損害時(shí)呈廣泛性高電壓δ波。（6）頭部CT和（或）MRI顯示腦實(shí)質(zhì)異常改變［5］。（7）本研究經(jīng)江蘇省蘇北人民醫(yī)院道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)菌、真菌、寄生蟲、螺旋體、支原體等感染。（2）排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)非炎癥性病變，如腦血管病、神經(jīng)變性病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和中毒性腦病。（3）排除急性播散性腦脊髓炎。（4）排除其他診斷。

3.一般資料 選擇2014年11月-2016年11月在江蘇省蘇北人民醫(yī)院首診為病毒性腦炎的患者共41例，男性21例，女性20例；年齡16～85歲，平均（49.09±19.83）歲；病程10小時(shí)至2個(gè)月、中位病程 5（2，10）d，＜ 10 d（急性期和亞急性早期［6］）28 例（68.29%）、≥ 10 d（亞急性晚期和慢性期［6］）13例（31.71%）；臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱19例（46.34%）、頭痛頭暈18例（43.90%）、意識(shí)障礙10例（24.39%）、精神行為異常9例（21.95%）、肢體活動(dòng)障礙7例（17.07%）、視力障礙1例（2.44%）。39例（95.12%）腰椎穿刺腦脊液外觀清亮、透明，其中28例（68.29%）異常，分別為壓力升高6例（14.63%），為190～ 230 mm H2O（1 mm H2O=9.81× 10?3kPa，80～180 mm H2O）；白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加14例（34.15%），多呈輕度增加，為（9～20）×106/L［（0～8）×106/L］，尤以淋巴細(xì)胞顯著；蛋白定量升高16例（39.02%），為460～1360 mg/L（150～450 mg/L）；葡萄糖和氯化物均于正常值范圍。

二、研究方法

1.頭部MRI檢查 采用美國GE公司生產(chǎn)的Discovery MR750 3.0T MRI掃描儀，8通道頭部線圈，梯度場(chǎng)強(qiáng)為40 mT/m，掃描序列包括T1?快速自旋回波（T1?FSE）、T2?快速自旋回波（T2?FSE）、DWI和3D?ASL。（1）橫斷面 T1?FSE：重復(fù)時(shí)間（TR）1750 ms、回波時(shí)間（TE）24 ms，掃描視野（FOV）為240 mm ×240 mm，矩陣320×256，激勵(lì)次數(shù)（NEX）0.50次，層厚5 mm、層間距1 mm，掃描時(shí)間54 s，共22層，范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。（2）橫斷面T2?FSE：重復(fù)時(shí)間4200 ms、回波時(shí)間102 ms，視野240 mm×240 mm，矩陣320×288，激勵(lì)次數(shù)1次，層厚5 mm、層間距1 mm，掃描時(shí)間38 s，共22層，范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。（3）DWI：采用單次激發(fā)平面回波成像（SE?EPI），b值為 0和 1000 s/mm2，重復(fù)時(shí)間為3000 ms、回波時(shí)間為65 ms，掃描視野240 mm×240 mm，矩陣160×160，激勵(lì)次數(shù)1次，層厚5 mm、層間距1 mm，掃描時(shí)間24 s，共24層，范圍覆蓋全腦。（4）3D?ASL：采用偽連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記（pCASL）和螺旋式（spiral）采集的FSE序列，重復(fù)時(shí)間為4852 ms、回波時(shí)間10.50 ms、標(biāo)記后延遲時(shí)間（PLD）2050 ms，掃描視野240 mm×240 mm，矩陣512×12，激勵(lì)次數(shù)3次，層厚4 mm、層間距為零，掃描時(shí)間394.20 s，共36層，范圍覆蓋全腦。

2.圖像和數(shù)據(jù)處理 由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)影像科醫(yī)師對(duì)MRI圖像進(jìn)行獨(dú)立判讀和分析，并計(jì)算T1WI、T2WI、DWI和3D?ASL陽性率。采用AW 4.6工作站Functool軟件（美國GE公司）對(duì)3D?ASL原始圖像進(jìn)行處理并獲得腦血流量（CBF）圖和表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）圖。在CBF圖上取病灶最大層面中心部位和鏡像側(cè)15～20 mm2區(qū)域作為興趣區(qū)（ROI），陰性患者對(duì)稱性選取各腦葉灌注較均勻的區(qū)域作為興趣區(qū)，每例檢測(cè)3次，取平均值。采用相同方法在ADC圖上選取興趣區(qū)并測(cè)量病灶側(cè)和鏡像側(cè)ADC值。進(jìn)一步測(cè)量病灶所在腦區(qū)外腦葉CBF值和ADC值，為減少潛在變量和干擾因素的影響，病灶所在腦區(qū)外腦葉的測(cè)量選擇單發(fā)病灶患者，按患側(cè)和健側(cè)額顳頂枕葉和小腦進(jìn)行分組。

3.統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。對(duì)2位神經(jīng)影像科醫(yī)師的觀察結(jié)果進(jìn)行一致性檢驗(yàn)（Kappa檢驗(yàn)），κ＞0.75為一致性較好、＜0.40為一致性較差，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)存有異議的觀察結(jié)果進(jìn)行討論后達(dá)成一致，并進(jìn)行后續(xù)評(píng)價(jià)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，T1WI、T2WI、DWI和3D?ASL陽性率的比較采用χ2檢驗(yàn)；呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，病灶側(cè)與鏡像側(cè)以及病灶所在腦區(qū)外腦葉CBF值和ADC值的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

Kappa檢驗(yàn)顯示，2位神經(jīng)影像科醫(yī)師對(duì)T1WI、T2WI、DWI和 3D?ASL結(jié)果判斷的κ值分別為 0.788、0.828、0.764和0.881（均P=0.000），表明二者具有較好的一致性。

MRI顯示，41例患者中28例（68.29%）呈異常表現(xiàn)，包括單發(fā)病灶21例，多發(fā)病灶7例，其中2例呈彌漫性分布、1例呈雙側(cè)不對(duì)稱性分布、1例呈雙側(cè)對(duì)稱性分布、3例呈單側(cè)分布；病灶累及額葉13例，顳葉12例，頂葉6例，枕葉8例，基底節(jié)區(qū)2例，丘腦2例和小腦半球1例；其中累及皮質(zhì)或皮質(zhì)下24例，同時(shí)累及皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)和丘腦2例，累及皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)5例，單側(cè)局限性累及邊緣系統(tǒng)2例；病灶形態(tài)多不規(guī)則，呈局灶性斑片狀或大片狀異常信號(hào)，無明顯占位效應(yīng)，累及皮質(zhì)者腦回輕微腫脹；5例T1WI呈等信號(hào)、T2WI呈高信號(hào)，3例T1WI呈低信號(hào)、T2WI呈高信號(hào)，14例DWI呈高信號(hào)，27例3D?ASL呈病灶高灌注（圖1～3）、1例呈病灶低灌注。

本組41例患者中3例T1WI呈陽性，陽性率為7.32%；8例T2WI呈陽性，陽性率為19.51%；14例DWI呈陽性，陽性率為34.15%；28例3D?ASL呈陽性，陽性率為68.29%；組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=39.111，P=0.000），其中，3D?ASL 陽性率高于 T1WI（χ2=32.416，P=0.000）、T2WI（χ2=19.807，P=0.000）和 DWI（χ2=9.567，P=0.004）。

急性期和亞急性早期（＜10 d）患者病灶側(cè)CBF值高于鏡像側(cè)且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012），而雙側(cè)ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；亞急性晚期和慢性期（≥10 d）患者病灶側(cè)與鏡像側(cè)CBF值和ADC值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。病灶所在腦區(qū)外腦葉比較，患側(cè)與健側(cè)額顳頂枕葉和小腦CBF值和ADC值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

討 論

病毒性腦炎系病毒直接侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的腦實(shí)質(zhì)炎癥性病變，病毒大多直接侵犯神經(jīng)細(xì)胞胞體和樹突積聚的皮質(zhì)，少數(shù)因宿主過度免疫應(yīng)答而直接導(dǎo)致或繼發(fā)性引起局灶性或彌漫性神經(jīng)細(xì)胞凋亡或白質(zhì)脫髓鞘改變，從而出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)廣泛充血、腫脹，并伴大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤［7?8］。病毒性腦炎通常預(yù)后良好，但仍有少數(shù)患者因疾病發(fā)展迅速或治療不及時(shí)，遺留嚴(yán)重后遺癥甚至死亡，因此，早期準(zhǔn)確診斷和及時(shí)治療是改善臨床預(yù)后的關(guān)鍵［9］。

圖1 男性患者，47歲，主因言語錯(cuò)亂7 d入院，臨床診斷為病毒性腦炎。頭部MRI檢查所見 1a 橫斷面T1WI顯示，雙側(cè)顳枕葉病灶呈斑片狀稍低信號(hào)（箭頭所示），并可見腦回腫脹 1b 橫斷面T2WI顯示，雙側(cè)顳枕葉病灶呈斑片狀稍高信號(hào)（箭頭所示），并可見腦回腫脹 1c 橫斷面DWI顯示，病灶呈高信號(hào)（箭頭所示） 1d 同層面CBF偽彩圖顯示，病灶呈高灌注（紅色區(qū)域所示）Figure 1 A 47?year?old male patient had suffered paraphasia for 7 d,and was clinically diagnosed as viral encephalitis.Head MRI findings Axial T1WI showed irregular flaky mind hypointense signal located in bilateral temporal and occipital lobes(arrow indicates)and cerebral sulci swelling(Panel 1a).Axial T2WI showed mild hyperintense signal in bilateral temporal and occipital lobes(arrow indicates)and cerebral sulci swelling(Panel 1b).Axial DWI showed high signal of the lesions(arrow indicates,Panel 1c).CBF pseudo?color map on the same level showed the lesions demonstrated prominently high perfusion(red areas indicate,Panel 1d).

圖2 女性患者，50歲，主因意識(shí)障礙4 d入院，臨床診斷為病毒性腦炎。頭部MRI檢查所見 2a～2c 橫斷面T1WI、T2WI和DWI未見雙側(cè)大腦半球明顯異常信號(hào)影 2d 同層面CBF偽彩圖顯示，左側(cè)島葉病灶呈高灌注（紅色區(qū)域所示）Figure 2 A 50?year?old female patient had suffered confusion for 4 d,and was clinically diagnosed as viral encephalitis.Head MRI findings Axial T1WI,T2WI and DWI showed no abnormal signal of bilateral hemispheres(Panel 2a-2c).CBF pseudo?color map on the same level displayed high perfusion of the lesion in left insular lobe(red areas indicate,Panel 2d).

圖3 女性患者，46歲，主因發(fā)熱、頭痛伴惡心、嘔吐4 d入院，臨床診斷為病毒性腦炎。頭部MRI檢查所見 3a～3c 橫斷面T1WI、T2WI和DWI未見雙側(cè)大腦半球明顯異常信號(hào)影 3d 同層面CBF偽彩圖顯示，右側(cè)額顳葉病灶呈高灌注（紅色和黃色區(qū)域所示）Figure 3 A 46?year?old female patient had suffered fever,headache,nausea and vomiting for 4 d,and was clinically diagnosed as viral encephalitis.Head MRI findings Axial T1WI,T2WI and DWI showed no abnormal signal of bilateral hemispheres(Panel 3a-3c).CBF pseudo?color map on the same level showed high perfusion of the lesion in right fronto?temporal lobe(red and yellow areas indicate,Panel 3d).

MRI可以為病毒性腦炎的診斷提供較直觀的依據(jù)。典型病灶通常表現(xiàn)為長T1、長T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR成像呈高信號(hào)，DWI序列可因不同類型病毒性腦炎而呈現(xiàn)不同信號(hào)特點(diǎn)，多表現(xiàn)為高信號(hào)，ADC圖呈低信號(hào)［10?11］，但是由于 DWI的 T2穿透效應(yīng)（T2信號(hào)固有特點(diǎn)）對(duì)腦室周圍和皮質(zhì)病灶的顯示效果較差，有可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果，且對(duì)處于病程中后期以血管源性水腫為主的病灶敏感性較低［12］。

表1 急性期和亞急性早期（＜10 d）以及亞急性晚期和慢性期（≥10 d）患者病灶側(cè)與鏡像側(cè)CBF值和ADC值的比較Table 1. Comparison of CBF and ADC values between ipsilateral side and contralateral side in different phases(duration＜10 d and≥10 d,

表1 急性期和亞急性早期（＜10 d）以及亞急性晚期和慢性期（≥10 d）患者病灶側(cè)與鏡像側(cè)CBF值和ADC值的比較Table 1. Comparison of CBF and ADC values between ipsilateral side and contralateral side in different phases(duration＜10 d and≥10 d,

CBF，cerebral blood flow，腦 血 流 量 ；ADC，apparent diffusion coefficient，表觀擴(kuò)散系數(shù)。The same for Table 2

CBF[ml/(min·100 g)]ADC(× 10 ?3mm2/s)N 7 21 63.32± 4.83 83.61± 7.19 2.690 0.012 0.85±0.02 0.79±0.03?1.623 0.117 0.89±0.01 0.87±0.03?2.018 0.078 Group Duration＜10 d Contralateral side Ipsilateral side t value P value Duration≥10 d Contralateral side Ipsilateral side t value P value 6 7 64.91± 6.98 74.37±10.72 1.149 0.284

ASL通過射頻（RF）脈沖對(duì)動(dòng)脈血中水分子氫質(zhì)子進(jìn)行標(biāo)記（自旋狀態(tài)發(fā)生反轉(zhuǎn)），利用其作為自然內(nèi)生流動(dòng)的示蹤劑，監(jiān)測(cè)被磁化的氫質(zhì)子T1弛豫時(shí)間衰減率，從而評(píng)價(jià)腦組織灌注，由于動(dòng)脈血含有高豐度氫質(zhì)子，故ASL檢測(cè)結(jié)果可靠。有研究顯示，ASL的CBF值與PET的CBF值和傳統(tǒng)動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)灌注成像（DSC?PWI）的CBF值均具有較高的相關(guān)性和一致性［13?15］。ASL用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染特別是腦炎的研究較少，鑒于此，本研究采用3D?ASL技術(shù)并探討其對(duì)病毒性腦炎的診斷價(jià)值。與傳統(tǒng)二維動(dòng)脈自旋標(biāo)記（2D?ASL）采用的EPI序列不同，3D?ASL采用FSE序列，掃描時(shí)間更短、分辨力更高，具有較高的標(biāo)記作用和較少的射頻能量沉積，并能夠較好地消除磁場(chǎng)不均產(chǎn)生的偽影和信號(hào)丟失，減少各層面對(duì)氫質(zhì)子不同時(shí)間進(jìn)入興趣區(qū)后產(chǎn)生不同采集時(shí)間的影響［16］，消除鞍旁和顱底偽影，從而實(shí)現(xiàn)全腦灌注成像。在本研究中，3D?ASL較清晰地顯示出位于鞍旁、內(nèi)側(cè)顳葉病灶，并以監(jiān)測(cè)并標(biāo)記后的氫質(zhì)子信號(hào)強(qiáng)度作為成像基礎(chǔ)以定量測(cè)量局部腦血流量（rCBF）。結(jié)果顯示，急性期和亞急性早期患者病灶呈高灌注，病灶側(cè)與鏡像側(cè)CBF值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且3D?ASL陽性率高于較其他MRI序列，這可能是由于ASL作為功能成像可以較好地反映病灶側(cè)腦實(shí)質(zhì)或腦膜廣泛充血、腫脹和血流速度增快。研究顯示，ASL探測(cè)的水分子氫質(zhì)子不受血?腦屏障的限制，因此，除反映血管微循環(huán)異常灌注外，還可以反映腦組織間隙甚至神經(jīng)元跨膜水分子運(yùn)動(dòng)的局部腦組織異常灌注［17?18］。本研究僅有1例患者呈現(xiàn)病灶低灌注，其病程為10天，尚處于亞急性期，考慮可能與血管痙攣、腦缺血或繼發(fā)性癲引起的局部腦血流量減少、代謝降低有關(guān)。持續(xù)的腦組織低灌注常提示不良預(yù)后［19?20］。盡管本研究3D?ASL陽性率較高［68.29%（28/41）］，但仍有13例未顯示出異常，結(jié)合臨床病史，考慮可能與接受過治療（13例中9例有外院治療史）或病程不同（不同患者對(duì)疾病敏感性不同以及不排除部分患者主訴有誤）有關(guān)；此外，病灶所在腦區(qū)外腦葉無論是患側(cè)還是健側(cè)，額顳頂枕葉和小腦CBF值和ADC值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 病灶所在腦區(qū)外腦葉患側(cè)與健側(cè)CBF值和ADC值的比較Table 2. Comparison of CBF and ADC values between ipsilateral side and contralateral side in different lobes except the lesion located

表2 病灶所在腦區(qū)外腦葉患側(cè)與健側(cè)CBF值和ADC值的比較Table 2. Comparison of CBF and ADC values between ipsilateral side and contralateral side in different lobes except the lesion located

CBF[ml/(min·100 g)]N ADC(× 10 ?3mm2/s)21 12 51.52±15.10 54.83±15.50 0.708 0.483 0.82±0.07 0.82±0.05?0.126 0.901 57.94±19.95 60.49±16.53 0.482 0.632 21 16 0.84±0.07 0.82±0.05?1.053 0.297 Group Frontal lobe Contralateral side Ipsilateral side t value P value Temporal lobe Contralateral side Ipsilateral side t value P value Parietal lobe Contralateral side Ipsilateral side t value P value Occipital lobe Contralateral side Ipsilateral side t value P value Cerebellum Contralateral side Ipsilateral side t value P value 21 18 56.18±20.27 58.77±19.98 0.436 0.665 0.80±0.05 0.80±0.06?0.265 0.792 21 19 53.57±14.06 56.41±15.47 0.671 0.505 0.85±0.08 0.84±0.08?0.262 0.794 21 20 61.22±21.00 60.52±19.44?0.129 0.898 0.68±0.04 0.67±0.03?0.930 0.794

本研究尚存在一定局限性：首先，僅以CBF值作為3D?ASL指標(biāo)，這是由于成像技術(shù)的原因，未能獲得其他量化指標(biāo)；其次，最終診斷結(jié)果是基于臨床診斷，尚缺乏進(jìn)一步的病原學(xué)診斷。

綜上所述，3D?ASL檢測(cè)病毒性腦炎的陽性率優(yōu)于 T1WI、T2WI和 DWI。病毒性腦炎患者行 3D?ASL檢測(cè)，急性期即可見病灶呈異常高灌注，且可清晰顯示小腦、顱底和鞍旁病灶。因此，3D?ASL是一種無創(chuàng)性、簡便、費(fèi)用較低且可以定量測(cè)量腦組織灌注的技術(shù)，對(duì)病毒性腦炎的診斷有重要價(jià)值。

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