重癥手足口病合并神經(jīng)源性肺水腫11例臨床研究

晉興楠 鄒映雪 于玫 魯卓林

手足口?。℉FMD）系腸道病毒引起的急性傳染性疾病，大多數(shù)患兒病情輕微，預后良好。重癥手足口病多由腸道病毒71型（EV71）導致，易合并神經(jīng)源性肺水腫（NPE），病死率和病殘率均較高。本研究回顧分析2012年6月-2013年6月在天津市兒童醫(yī)院感染科診斷與治療的11例重癥手足口病合并神經(jīng)源性肺水腫患兒的臨床資料，以期提高該病診斷與治療水平。

臨床資料

一、病例選擇

1.納入標準 （1）重癥手足口病的診斷符合國家衛(wèi)生和計劃生育委員會（原國家衛(wèi)生部）公布的《手足口病診療指南（2010年版）》［1］。（2）神經(jīng)源性肺水腫的診斷符合診斷標準：存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、急性呼吸困難和進行性低氧；胸部影像學檢查提示肺部滲出性病變［2］。（3）本研究經(jīng)天津市兒童醫(yī)院道德倫理委員會審核批準，所有患兒及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標準 （1）心臟、肺等原發(fā)性疾病誘發(fā)心功能衰竭患兒。（2）誤吸、快速大量靜脈滴注等導致肺水腫患兒。

3.一般資料 選擇2012年6月-2013年6月在天津市兒童醫(yī)院感染科明確診斷為手足口病合并神經(jīng)源性肺水腫的患兒11例，男性7例，女性4例；年齡8～58個月，平均為37個月；發(fā)病至肺水腫時間2～4 d，平均為3 d；均有手足口病接觸史。

二、臨床表現(xiàn)

1.臨床特征 11例患兒臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱伴皮疹、易驚，其中，肢體抖動8例（8/11），呼吸困難1例（1/11），抽搐發(fā)作1例（1/11），面癱4例（4/11），雙眼上視3例（3/11）、左眼斜視1例（1/11）、右眼斜視2例（2/11），低血壓3例（3/11）、血壓正常8例（8/11），意識障礙5例（5/11）；Glasgow昏迷量表（GCS）評分≤7分4例（4/11），＞7分7例（7/11）。

2.實驗室檢查 （1）血常規(guī)：本組有7例患兒（7/11）白細胞計數(shù)升高［（17.10～32.53）×109/L，正常參考值：（4～10）×109/L］，7例（7/11）C?反應蛋白（CRP）升高（9～47 mg/L，正常參考值：0～8 mg/L）。（2）血液生化指標：本組有6例患兒（6/11）血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平升高（45～78 U/L，正常參考值：0～40 U/L），5例（5/11）天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高（56～127 U/L，正常參考值：0～40 U/L），3例（3/11）肌酐（Cr）升高（77～153 μmol/L，正常參考值：14～68 μmol/L），9例（9/11）肌酸激酶（CK）升高（210～298 U/L，正常參考值：24～195 U/L），11例（11/11）肌酸激酶同工酶均升高（25～98 U/L，正常參考值：0～24 U/L），9例（9/11）血糖升高（9.10～15.80 mmol/L，正常參考值：3.89～6.10 mmol/L），11例（11/11）乳酸水平升高（2.00～9.10 mmol/L，正常參考值：1.33～1.78 mmol/L）。（3）病原學：本組11例患兒（11/11）血清EV71?IgM陽性。（4）腰椎穿刺腦脊液檢查：本組有8例患兒（8/11）行腰椎穿刺腦脊液檢查，外觀清亮、透明，5例壓力升高（190～230 mm H2O，1 mm H2O=9.81×10?3kPa，正常參考值：80～180 mm H2O），8例白細胞計數(shù)均升高［（20～42）×106/L，正常參考值：（0～10）×106/L］，1例蛋白定量升高，為 405 mg/L（150～400 mg/L），1例氯化物降低（122 mmol/L，正常參考值：123～133 mmol/L），葡萄糖于正常值范圍；8例腦脊液EV71?IgM均呈陽性。

3.影像學檢查 （1）胸部X線：11例患兒均行胸部X線檢查，右上肺滲出性病變6例，左肺滲出性病變1例，雙肺滲出性病變4例。（2）頭部MRI檢查：本組有8例患兒（8/11）行頭部MRI檢查，5例腦橋和延髓長T1、長T2信號影，2例腦橋長T2信號影，1例延髓長 T1、長 T2信號影。

4.神經(jīng)電生理學檢查 （1）心電圖：11例患兒均行心電圖檢查，竇性心動過速8例，伴ST?T段低平、T波倒置3例，V1導聯(lián)直立5例；竇性心律1例；室性期前收縮伴二聯(lián)律和三聯(lián)律2例。（2）超聲心動圖：11例患兒均行超聲心動圖檢查，9例射血分數(shù)（EF）≥ 41.50%，余2例射血分數(shù)為 37%和40.20%。（3）床旁腦電圖：11例患兒枕區(qū)背景節(jié)律均為彌漫性慢波。（4）神經(jīng)電生理學檢查：本組有8例患兒（8/11）行神經(jīng)電生理學檢查，5例雙上肢體感通路檢測雙側(cè)皮質(zhì)段異常；2例雙上肢神經(jīng)源性損害，以脊髓前角和左上肢為主；1例雙下肢神經(jīng)源性損害，以脊髓前角和右下肢為主。

三、治療與轉(zhuǎn)歸

1.治療 本組11例患兒均行氣管插管呼吸機輔助通氣，并根據(jù)血氣分析結(jié)果調(diào)整呼吸機參數(shù)，其中，8例入院即予以機械通氣，3例入院2～4 h予以機械通氣。不伴循環(huán)功能障礙的患兒，予米力農(nóng)0.50 μg/（kg·min）靜脈滴注，連續(xù)72 h；伴循環(huán)功能障礙的患兒，予多巴胺聯(lián)合硝普鈉靜脈滴注，根據(jù)病情分別予6∶3 μg/（kg·min）或6∶2 μg/（kg·min），血壓平穩(wěn)后停用。待血壓平穩(wěn)后，酌情予以多巴胺聯(lián)合米力農(nóng)6.00∶0.50 μg/（kg·min）靜脈滴注，連續(xù)3 d。無低血壓的患兒，予呋塞米1～2 mg/（kg·次）、2次/d聯(lián)合甘露醇0.50～1.00 g/（kg·次）、3～4次/d或甘油果糖0.50～1.00 g/（kg·次）、2～3次/d靜脈滴注降低顱內(nèi)壓。11例予甲潑尼龍1～2 mg/（kg·次）、2次/d靜脈滴注減輕炎癥反應，連續(xù)3～5 d。合并呼吸機相關肺炎的患兒予抗生素治療（包括頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南、亞胺培南西司他丁、利奈唑胺）。

2.轉(zhuǎn)歸 11例患兒完全康復3例（3/11）。伴肢體癱瘓5例（5/11），康復科隨診進一步康復治療。死亡3例（3/11），其中，1例搶救4 h無效，死亡；1例住院7 d，因腦電圖背景持續(xù)近似平坦波，放棄治療，出院后3 d死亡；1例住院7 d，因消化道持續(xù)出血放棄治療，出院后2 d死亡。

典型病例

患兒 男性，29個月，主因發(fā)熱2 d，肢體抖動1 d，于2012年8月22日入院。患兒入院前2 d出現(xiàn)發(fā)熱，最高達39℃，熱型無規(guī)律，高熱時不伴寒戰(zhàn)；入院前1 d出現(xiàn)肢體抖動、易驚，伴精神較差、嗜睡，不伴咳嗽、咳泡沫痰、流涕、呼吸困難等。自發(fā)病以來，進食欠佳，伴嗆咳，大小便正常，體重約12 kg。詳細詢問病史，存在手足口病接觸史?；純侯^胎，孕39周+2天順產(chǎn)，精神和運動發(fā)育適齡，預防接種史無特殊，既往身體健康，否認家族性疾病病史。入院后體格檢查：體溫39.0℃，脈搏130次/min，呼吸 26 次/min，血 壓 為 120/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；手心、足底、肛周可見皰疹，咽部充血，咽后壁可見皰疹；呼吸表淺，節(jié)律不規(guī)則，雙側(cè)胸廓起伏表淺，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音；心音有力，心律齊。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約3 mm，對光反射遲鈍；咽反射減弱；頸部柔軟，無抵抗；雙側(cè)肱二頭肌、肱三頭肌和膝反射減弱，腹壁反射和提睪反射減弱；雙側(cè)肌力和肌張力基本正常；雙側(cè)Babinski征陰性；入院時GCS評分為9分。實驗室檢查：血常規(guī)白細胞計數(shù)27.23×109/L，血清C?反應蛋白32 mg/L、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶54 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶87 U/L、肌酸激酶227 U/L、肌酸激酶同工酶87 U/L、血糖 11.20 mmol/L、乳酸7.30 mmol/L。心電圖呈現(xiàn)竇性心動過速，V1導聯(lián)T波直立。入院后5 h突發(fā)呼吸困難、口唇紫紺，雙肺聞及呼氣相和吸氣相粗大濕啰音，血氣分析pH值7.32（7.35～7.45）、動脈血氧分壓（PaO2）43 mm Hg（83～ 108 mm Hg）、二氧化碳分壓（PaCO2）58 mm Hg（35～48 mm Hg）、剩余堿（BE）?5.80 mmol/L（?3～3 mmol/L）、脈搏血氧飽和度（SpO2）0.80（0.92～0.99），急查胸部X線可見雙肺滲出性病變，考慮肺水腫（圖1），立即行氣管插管呼吸機輔助通氣，氣管內(nèi)可見大量粉紅色泡沫痰。呼吸機模式：間歇正壓通氣（IPPV）+呼氣末正壓通氣（PEEP）。呼吸機參數(shù)：呼吸頻率40次/min，吸氣峰壓（PIP）30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），呼氣末正壓通氣12 cm H2O，吸氣時間∶呼氣時間為1.00∶1.50，吸入氧濃度（FiO2）為 60%。入院后14 h監(jiān)測心率180～190次/min，無法測出血壓，毛細血管再充盈時間4 s，靜脈滴注生理鹽水10 ml/（kg·h）以及多巴胺聯(lián)合硝普鈉6∶3 μg/（kg·min）。入院后21 h監(jiān)測心率130～140次/min，心電圖呈竇性心律，室內(nèi)傳導阻滯；超聲心動圖射血分數(shù)42.60%；胸部X線顯示肺水腫較前吸收（圖2），遂調(diào)整呼吸機參數(shù)為吸氣峰壓26 cm H2O，呼氣末正壓通氣8 cm H2O，余參數(shù)同前，靜脈滴注磷酸肌酸鈉1 g/d和單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉40 mg/d，連續(xù)14 d。入院后34 h血壓90/60 mm Hg，毛細血管再充盈時間2 s。遂停用生理鹽水，靜脈滴注甘油果糖5 ml/（kg·次）、2次/d平穩(wěn)降低顱內(nèi)壓，連續(xù)7 d。入院后70 h監(jiān)測心率100～110次/min，床旁心電圖為大致正常心電圖，停用多巴胺和硝普鈉，調(diào)整呼吸機參數(shù)為呼吸頻率25次/min，吸氣峰壓22 cm H2O，呼氣末正壓通氣3 cm H2O，吸氣時間∶呼氣時間為1.00∶1.50，吸入氧濃度40%；靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）1g/（kg·d）連續(xù)2 d和甲潑尼龍2 mg/（kg·次）、2次/d連續(xù)3 d。入院后5 d患者自主呼吸良好，拔除氣管插管。腰椎穿刺腦脊液外觀清亮、透明，壓力205 mm H2O，白細胞計數(shù)42×106/L、中性粒細胞計數(shù)20×106/L、淋巴細胞計數(shù)22×106/L，蛋白定量405 mg/L、氯化物123 mmol/L，EV71?IgM 呈陽性。頭部 MRI顯示，腦干長T2信號影（圖3）。神經(jīng)電生理學顯示雙上肢體感通路檢測雙側(cè)皮質(zhì)段異常?；純汗沧≡?8 d，病情平穩(wěn)后出院。

討 論

本組11例EV71型手足口病患兒均伴不同程度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征（包括嗜睡、意識障礙、肢體抖動、眼位異常、癱瘓、呼吸節(jié)律異常等）以及進行性呼吸困難，綜合腦脊液檢查、頭部MRI和胸部X線檢查診斷為神經(jīng)源性肺水腫。手足口病合并神經(jīng)源性肺水腫起病急驟，進展迅速，是重癥手足口病的主要死因。有文獻報道，手足口病合并神經(jīng)源性肺水腫病死率高達 80% ～ 90%［3?4］，多于發(fā)病數(shù)小時內(nèi)死亡，因此對此類患兒的臨床資料進行研究具有重要意義。

圖1 入院后5 h胸部X線顯示，雙肺滲出性病變（箭頭所示），考慮肺水腫 圖2 入院后21 h胸部X線顯示，肺水腫較前有所吸收（箭頭所示） 圖3 矢狀位T2WI顯示，腦干、腦橋和延髓腹側(cè)高信號影（箭頭所示）Figure 1 Chest X?ray 5 h after admission showed exudative lesions in both lungs(arrows indicate),diagnosed as pulmonary edema. Figure 2 Chest X?ray 21 h after admission showed pulmonary edema was relatively absorbed(arrow indicates).Figure 3 Sagittal T2WI showed high?intensity signal in brain stem,pons and ventral medulla(arrows indicate).

手足口病合并神經(jīng)源性肺水腫的病因尚不明確。目前普遍認為的發(fā)病機制主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害累及丘腦下部和腦干神經(jīng)調(diào)節(jié)中樞，繼發(fā)交感神經(jīng)過度緊張，腎上腺皮質(zhì)功能亢進和血清兒茶酚胺水平升高，毛細血管劇烈收縮，血流阻力增加，導致體循環(huán)大量血液進入肺循環(huán)；同時體內(nèi)血管活性物質(zhì)大量釋放，毛細血管內(nèi)皮和肺泡上皮通透性增加，肺部毛細血管流體靜壓升高，引起動?靜脈分流，加重左心室負擔，導致左心室功能衰竭，從而加重肺水腫［5］。結(jié)合上述發(fā)病機制，控制原發(fā)性顱內(nèi)感染和針對肺水腫的有效治療是手足口病合并神經(jīng)源性肺水腫的關鍵。

EV71病毒具有嗜神經(jīng)性，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害表現(xiàn)為無菌性腦膜炎、腦炎、腦干腦炎、急性弛緩性癱瘓［6］，僅表現(xiàn)為腦干腦炎時方可能合并神經(jīng)源性肺水腫。尸體解剖顯示，EV71型手足口病合并神經(jīng)源性肺水腫與腦部病變致腦干呼吸中樞和血管舒縮相關區(qū)域損害以及腦水腫致顱內(nèi)高壓有關［7］。因此，在循環(huán)功能穩(wěn)定的情況下，有效降低顱內(nèi)壓是治療基礎。

本組有8例患兒治療成功，筆者的臨床經(jīng)驗是：（1）肺水腫的病因主要是腦干病變，因此，積極減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓是治療基礎，臨床常用藥物有呋塞米、甘露醇、甘油果糖等。治療過程中發(fā)現(xiàn)一個有趣現(xiàn)象，對于先予呋塞米的患兒，肺水腫的控制更趨向于平穩(wěn)和快速，究其原因，考慮呋塞米可以迅速減輕機體負荷，而甘露醇為滲透性利尿藥，在減輕機體負荷前先出現(xiàn)快速擴容的過程，使體液向肺間隙轉(zhuǎn)移，進一步加重肺水腫。因此建議，先予呋塞米1～2 mg/kg，30分鐘后再予甘露醇和（或）甘油果糖，甘露醇和甘油果糖可以交替應用，以減少甘露醇不良反應和停藥反跳現(xiàn)象。（2）盡早行氣管插管呼吸機輔助通氣是治療成功的關鍵。當出現(xiàn)呼吸頻率增快、呼吸節(jié)律不規(guī)則、呼吸表淺、胸部X線可見肺水腫、GCS評分≤7分時，應盡早予氣管插管呼吸機輔助通氣［8?9］。臨床應注意合理調(diào)整呼吸機參數(shù)，采用間歇正壓通氣+呼氣末正壓通氣的模式，保持潮氣量（TV）6～10 ml/kg，呼氣末正壓通氣初始參數(shù)維持于6～12 cm H2O，參數(shù)選擇不應一味追求盡快解決肺水腫，應兼顧循環(huán)系統(tǒng)，重點監(jiān)測血壓和床旁超聲心動圖，特別是射血分數(shù)（本組生存患兒射血分數(shù)均≥41.50%）。吸痰操作允許少量泡沫痰存在，血性泡沫痰保持于氣管插管外管接口處即可。（3）炎癥反應是導致神經(jīng)源性肺水腫的發(fā)病機制之一［10］，對于循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定的患兒可以靜脈注射免疫球蛋白1 g/（kg·d×2 d）和（或）靜脈滴注甲潑尼龍1～2 mg/（kg·次）、2次/d（×3～5 d），并強調(diào)甲潑尼龍的應用。因為除抗炎癥反應外，甲潑尼龍還可以降低微血管通透性，保護肺泡Ⅱ型細胞，促進肺表面活性物質(zhì)合成和分泌，阻斷腦水腫?肺水腫的循環(huán)［11］。

是否合并循環(huán)功能障礙是治療成功的分水嶺，本組患兒神經(jīng)源性肺水腫合并循環(huán)功能障礙僅1例治療成功。該例患兒入院時小兒危重病例評分（PCIS）為76分，床旁超聲心動圖射血分數(shù)為43.30%，血壓70/45 mm Hg，積極予氣管插管呼吸機輔助通氣，以及多巴胺聯(lián)合硝普鈉6∶3 μg/（kg·min）持續(xù)靜脈滴注72小時，輔以磷酸肌酸鈉1 g/d營養(yǎng)心肌。血壓穩(wěn)定后，停用血管活性藥物。手足口病合并肺水腫時可以出現(xiàn)心功能異常。隨著肺水腫的好轉(zhuǎn)，心功能可恢復正常。這個可逆性過程提示手足口病患兒的心功能障礙可能是繼發(fā)于某種劇烈的血流動力學改變。誘發(fā)此現(xiàn)象的原因可能是“兒茶酚胺風暴”，通過細胞凋亡等機制損傷心肌細胞，造成心肌損害。同時交感神經(jīng)持續(xù)性興奮，腎上腺素及其他應激激素大量分泌，引起外周血管收縮，增加體循環(huán)阻力，增大左心室射血負荷，從而導致射血分數(shù)減少［12］。筆者認為，對手足口病合并心功能障礙的患兒，有效控制心率、擴張冠狀動脈、減少心臟重構(gòu)可能是治療關鍵。鄒映雪等［13］對10例手足口病合并嚴重循環(huán)功能障礙患兒予以硝普鈉治療，均順利度過危重期。分析其原因可能與硝普鈉可以擴張小動脈和小靜脈有關。通過這一作用機制可以直接降低外周血管阻力，減輕心臟負荷，特別是后負荷，與EV71病毒感染致心功能障礙的機制相符；同時，與多巴胺聯(lián)合應用，不僅可以增加心輸出量，也可以改善泵衰竭導致的微循環(huán)障礙，對調(diào)節(jié)左心室功能紊亂有一定療效［14］。

本組3例死亡患兒中2例入院時超聲心動圖顯示射血分數(shù)分別為37%和40.20%；PCIS評分分別為65和62分。予以有創(chuàng)性呼吸支持、擴容補液和血管活性藥物等治療后，1例循環(huán)持續(xù)不穩(wěn)，搶救4小時無效死亡。1例治療72小時后雖然循環(huán)趨于穩(wěn)定，肺水腫好轉(zhuǎn)，但意識障礙始終未恢復，動態(tài)監(jiān)測床旁腦電圖全腦背景近似平坦波，住院21天后放棄治療，出院3天后死亡。該例患兒是否為EV71病毒累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)致全腦炎尚不能明確［15］。2例患兒的共同之處在于射血分數(shù)均明顯降低。射血分數(shù)降低預示心肌泵功能明顯損害，無法建立有效循環(huán)。PCIS評分對重癥手足口病并發(fā)癥和結(jié)局的預測價值較佳，有研究顯示，死亡患兒PCIS評分為80（74，89）分［16］。

手足口病合并神經(jīng)源性肺水腫不是由單一因素所致，而是復雜的病理生理學過程。對于單純肺水腫患兒，氣管插管呼吸機輔助通氣的支持、呼吸機參數(shù)的合理調(diào)節(jié)，以及減輕炎癥反應、控制顱內(nèi)壓是治療關鍵。對于伴循環(huán)功能障礙的肺水腫患兒，血管活性藥物的合理應用是治療成功的根本。

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