特發(fā)性肺纖維化治療進(jìn)展和腫瘤標(biāo)志物的關(guān)系

李超 馮玉婷

（1新疆醫(yī)科大學(xué) 新疆 烏魯木齊 830011）

（2新疆維吾爾自治區(qū)第一濟(jì)困醫(yī)院 新疆 烏魯木齊 830017）

特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種原因不明的，局限于肺部的慢性進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎的一種特殊形式。其病因不明，主要發(fā)生于老年人，組織學(xué)和（或）影像學(xué)表現(xiàn)為為常型間質(zhì)性肺炎。既往研究認(rèn)為特發(fā)性肺纖維化的病理機(jī)制為機(jī)體在受到內(nèi)外界致傷信號(hào)刺激后發(fā)生的一系列病變，即炎癥反應(yīng)持續(xù)過度的表達(dá)，但近些年臨床研究認(rèn)為是由肺泡上皮細(xì)胞持續(xù)損害等使得成纖維細(xì)胞大量增殖，在過度修復(fù)等因素下導(dǎo)致過度分泌的膠原蛋白沉積，最終在持續(xù)的病理因素影響下表現(xiàn)為纖維化反應(yīng)[1]。為此，本次研究對(duì)特發(fā)性肺纖維化的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，腫瘤標(biāo)志物與IPF相關(guān)性進(jìn)行綜述，分析腫瘤標(biāo)志物在特發(fā)性肺纖維化中的作用以及價(jià)值。

1.特發(fā)性肺纖維化治療進(jìn)展

（1）糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑。大量研究已證實(shí)特發(fā)性肺纖維化的病理基礎(chǔ)為機(jī)體的膠原形成堆積、組織纖維化瘢痕形成，因此治療特發(fā)性肺纖維化即要阻斷成纖維細(xì)胞增生和膠原產(chǎn)生，糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用對(duì)阻斷成纖維細(xì)胞增生和膠原產(chǎn)生有著極其重要的作用[7]。糖皮質(zhì)激素因其特異性、高效性近年已成為特發(fā)性肺纖維化治療研究中一種有力的工具。近年國內(nèi)外也有研究報(bào)道，利用糖皮質(zhì)激素中的潑尼松等可使結(jié)締組織中的膠原蛋白的合成及分泌均受到抑制。臨床研究表明熱休克蛋白可誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，與特發(fā)性肺纖維化免疫異常有著重要關(guān)聯(lián)，且熱休克蛋白47基因的活化是是由感染所致炎癥反應(yīng)所刺激，而糖皮質(zhì)激素可有效阻斷炎癥反應(yīng)調(diào)控?zé)嵝菘说鞍?7的作用機(jī)制，進(jìn)而抑制瘢痕形成作用[8]。利用糖皮質(zhì)激素治療進(jìn)一步證實(shí)了免疫異常是導(dǎo)致特發(fā)性肺纖維化的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。免疫抑制劑可影響纖維細(xì)胞的增殖及細(xì)胞膠原的合成，其以硫唑嘌呤、環(huán)磷酸胺等藥物為主，有利于減少肌成纖維的形成，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤、環(huán)磷酸胺用于特發(fā)性肺纖維化可有效抑制肺泡上皮細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，臨床療效顯著[9]。

（2）N-乙酰半胱氨酸。其中谷胱甘肽主要存在于肺泡上皮細(xì)胞，通常情況下含量不足，利用谷胱甘肽的前體物質(zhì)N-乙酰半胱氨酸可有效保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞，發(fā)揮谷胱甘肽避免肺泡上皮細(xì)胞受損的作用機(jī)制，進(jìn)而治療特發(fā)性肺纖維化[10]。

（3）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是臨床治療特發(fā)性肺纖維化的有效藥物，其中常用的為阿奇霉素以及紅霉素等藥物，紅霉素、第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療特發(fā)性肺纖維化的作用機(jī)制即為抑制中性粒細(xì)胞等功能，進(jìn)而抑制核因子kB活性，并阻斷巨噬細(xì)胞p65表達(dá)，有利于改善肺泡炎以及纖維化[11]。阿奇霉素是一種新型的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其對(duì)特發(fā)性肺纖維化的作用值得臨床關(guān)注，并且其在原有藥物研發(fā)的基礎(chǔ)上增強(qiáng)了蛋白質(zhì)合成的抑制作用，有利于發(fā)揮抗纖維化作用，并且其具有經(jīng)濟(jì)適用性好以及肺組織藥學(xué)濃度較高等特點(diǎn)，在特發(fā)性肺纖維化的臨床治療中廣受關(guān)注[12]。

（4）低分子肝素。低分子肝素可減輕肺泡炎程度，具有良好的抗炎作用[13]。

（5）肺移植。肺移植適用于治療終末期特發(fā)性肺纖維化，其具體效果仍不穩(wěn)定[14]。

（6）新型抗纖維化藥物：吡非尼酮可以特異性地抑制轉(zhuǎn)化因子β通道，具有抗炎、抗纖維化、抗氧化多重功效，現(xiàn)已被ATS/ERS推薦應(yīng)用于IPF治療。吡非尼酮用藥后使肺活量(FVC)及其余指標(biāo)如第1秒用力呼氣容積、一氧化碳彌散量(DLCO)等改善，有研究表明國產(chǎn)吡非尼酮片治療IPF仍需進(jìn)一步證實(shí)，但目前來看其具有良好的臨床療效和安全性。有研究嚴(yán)密觀察吡非尼酮治療肺間質(zhì)纖維化患者發(fā)現(xiàn)，吡非尼酮是可使肺間質(zhì)纖維化患者CD62P、CD63上升、血小板逐漸恢復(fù)正常，并且隨著肺間質(zhì)纖維化病情逐漸好轉(zhuǎn)，CD62P、CD63上升越加顯著，肺活量越來越佳[16]。尼達(dá)尼布是一種新型抗纖維化藥，可通過抑制血小板衍化生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、和成纖維生長因子，從而抑制IPF病情發(fā)展。這主要是吡非尼酮的自身性質(zhì)，其不但具有良好的生物利用度，同樣又是重要的拮抗轉(zhuǎn)化生長因子表達(dá)的藥物，在其功能激活后可通過減少轉(zhuǎn)化生長因子參與到肺間質(zhì)纖維化中去，有利于阻斷凝血系統(tǒng)的一系列復(fù)雜變化。此外臨床研究表明在新型藥物尼達(dá)尼布的影響下，有利于改善肺間質(zhì)纖維化，有利于避免肺間質(zhì)纖維化導(dǎo)致的多臟器功能衰竭[17]。有關(guān)研究證實(shí)，凝血系統(tǒng)活化會(huì)進(jìn)一步加重感染，而在尼達(dá)尼布的影響下血液內(nèi)環(huán)境因子可回歸正常，減少內(nèi)源性或者外源性毒物，糾正體內(nèi)水、電解質(zhì)以酸堿紊亂，對(duì)于肺間質(zhì)纖維化患者而言，尼達(dá)尼布以及吡非尼酮均有重要意義，但有待臨床進(jìn)一步證實(shí)其療效與安全性[18]。

（7）基因干細(xì)胞的應(yīng)用是利用多能干細(xì)胞修復(fù)肺損傷，其可重建肺實(shí)質(zhì)的大部分細(xì)胞，其與趨化因子CXCL12的作用機(jī)制相關(guān)，對(duì)改善肺纖維化有良好作用。

2.特發(fā)性肺纖維化與腫瘤標(biāo)志物的關(guān)系

隨著特發(fā)性肺纖維化病情進(jìn)展，其會(huì)發(fā)生過度纖維化會(huì)導(dǎo)致肺部功能受損。在病情遷延過程中造成相關(guān)組織和器官的功能受到嚴(yán)重影響，而組織多肽抗原以及糖鏈抗原等諸多腫瘤標(biāo)志物在機(jī)體的創(chuàng)傷修復(fù)過程中表達(dá)增強(qiáng)。其與肺泡上皮細(xì)胞增生有著密切關(guān)聯(lián)，機(jī)體的創(chuàng)傷修復(fù)過程是通過組織多肽抗原以及糖鏈抗原合成和降解等，諸多腫瘤標(biāo)志物對(duì)創(chuàng)傷組織愈合進(jìn)行的改建有重要作用。作為可表達(dá)肺泡上皮細(xì)胞凋亡的諸多腫瘤標(biāo)志物，組織多肽抗原以及糖鏈抗原在端粒酶活性減低、端?？s短的過程中起著極其重要的作用。近年來有大量研究者觀察到，特發(fā)性肺纖維化患者的組織多肽抗原以及糖鏈抗原陽性表達(dá)水平顯著高于正常人。有研究顯示特發(fā)性肺纖維化患者的腫瘤發(fā)生率相較于普通人群明顯升高，這主要是因?yàn)榉蜗侔┑燃膊∨c特發(fā)性肺纖維化的病理機(jī)制相同[19]。有研究表明特發(fā)性肺纖維化患者檢測腫瘤標(biāo)志物CEA（癌胚抗原）、CA19-9（糖鏈抗原）、CA125（癌抗原125）、CA15-3（癌抗原15-3）水平等明顯升高，其中CA19-9明顯高于CA19-9正常水平者，其生存期會(huì)有下降的趨勢，CEA明顯高于CEA正常水平者，其生存期未有顯著變化，但總體呈下降的趨勢；其研究結(jié)果表明癌胚抗原、糖鏈抗原、癌抗原等升高與患者病情程度無明顯關(guān)聯(lián)，但與患者預(yù)后時(shí)間呈明顯關(guān)聯(lián)[20]。此外研究中表示CA19-9與肺功能呈明顯負(fù)相關(guān)，即隨著CA19-9水平升高患者肺功能也不斷惡化。此外還有諸多研究表明CA19-9可能反映了肺纖維化進(jìn)展，但并不反映病情的活動(dòng)度[21～23]。有研究表明癌胚抗原、糖鏈抗原、癌抗原等均與中性粒細(xì)胞水平相關(guān)，其中CA19-9可通過反映肺纖維化進(jìn)展進(jìn)而有效評(píng)估病情嚴(yán)重程度[24～25]。

3.結(jié)語

綜上所述，特發(fā)性肺纖維化是一種病因不明的復(fù)雜性疾病，死亡率較高，預(yù)后較差，西醫(yī)治療療效不理想，且存在許多合并癥及并發(fā)癥。目前糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑是目前治療特發(fā)性肺纖維化的基礎(chǔ)藥物，癌胚抗原、糖鏈抗原、癌抗原等腫瘤標(biāo)志物對(duì)評(píng)價(jià)患者預(yù)后有良好作用，其中CA19-9可有效反映肺纖維化進(jìn)展。