冠狀動脈微血管疾病的研究進展

曹博涵 吳光哲

傳統(tǒng)觀點認為急慢性缺血綜合征的原因是心外膜冠狀動脈內(nèi)粥樣斑塊形成，冠脈血流受阻所致，但有10%～20%的患者冠脈造影正常。自20世紀70年代，很多研究推測這些心絞痛樣癥狀是由于冠脈微循環(huán)功能障礙導致，被稱為X綜合征。2013年歐洲心臟病學會穩(wěn)定性冠狀動脈疾病治療指南中正式將此病命名為微血管功能異常[1]。隨著循證醫(yī)學和介入性心臟病學的迅速發(fā)展，冠狀動脈微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)的臨床意義日益受到人們的高度重視，CMVD涉及的患者人群廣泛，但目前對CMVD的研究尚處于起步階段，對于CMVD的探索和干預將是未來冠心病治療新的突破點之一[2]。

1 CMVD的基本概念

冠脈微循環(huán)是指直徑＜150 μm的微動脈、毛細血管和微靜脈構(gòu)成的微循環(huán)系統(tǒng)。CMVD是指在多種致病因素的作用下，冠狀微血管的結(jié)構(gòu)和/或功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征。CMVD是導致冠心病的基本機制之一，并且會增加患者心血管不良事件的發(fā)生風險[3]。CMVD可以單獨存在，也可以和阻塞性冠脈病變并存。

2 CMVD的流行病學

目前尚無大型流行病學資料。小樣本臨床研究顯示[4]，在具有心肌缺血癥狀冠脈造影顯示非阻塞性病變的患者中，CMVD的發(fā)生率為45%～60%。2014年研究發(fā)現(xiàn)[5]，在無冠心病病史和無正電子發(fā)射型計算機斷層顯像心肌灌注顯像異常的患者中，以冠狀動脈血流儲備作為判定標準，女性患者發(fā)病率為54%，男性患者發(fā)病率為51%。

3 CMVD的發(fā)病機制

2013年歐洲心臟病學會指南強調(diào)穩(wěn)定性冠狀動脈疾病具有多種發(fā)病機制，并首次強調(diào)了小血管和微血管病變在冠心病發(fā)病機制中的作用[1]。CMVD的發(fā)病機制目前尚不是特別清楚，其中微循環(huán)結(jié)構(gòu)改變、功能改變(內(nèi)皮功能異常、微血栓形成、微血管痙攣等)以及血管外機制(外部擠壓、組織水腫、心臟舒張時間縮短)等均參與冠狀動脈微循環(huán)功能障礙的發(fā)病。

3.1 冠脈微血管結(jié)構(gòu)異常 肥厚性心肌病和高血壓由于平滑肌細胞肥厚和膠原沉積所致室壁間小動脈的中膜肥厚，常伴有內(nèi)膜增厚，從而導致小動脈管腔面積的輕度縮小。

3.2 冠脈微血管功能異常

3.2.1 血管內(nèi)皮損傷及功能異常 多數(shù)致動脈粥樣硬化的危險因素及其他心血管疾病危險因素攜帶者，因一氧化氮的合成和釋放異常，導致內(nèi)皮細胞依賴性血管舒張異常，發(fā)生微血管持續(xù)性痙攣；另一方面因腫脹的內(nèi)皮細胞可能阻塞了毛細血管腔，直接導致微循環(huán)障礙[6-7]。同時再灌注損傷后產(chǎn)生大量血管活性物質(zhì)，通過刺激血管平滑肌細胞膜受體和細胞內(nèi)信號通路而產(chǎn)生的微血管舒張異常。

3.2.2 冠脈微血管縮窄 近年研究發(fā)現(xiàn)破裂斑塊遠端的微血管出現(xiàn)縮窄而非擴張，可能是由于斑塊破裂后激活血小板，導致微栓塞或釋放縮血管、促炎癥和促黏附因子，使微血管阻力升高，而抗血小板藥物可改善微血管灌注[7]。

3.2.3 冠脈微血栓形成 內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能完整性在微血栓形成過程中起到重要作用。眾多冠心病的危險因素及心肌再灌注過程均可造成血管內(nèi)皮細胞損傷，通過內(nèi)皮黃嘌呤生成和中性粒細胞激活產(chǎn)生大量自由基及血管活性物質(zhì)，使血小板激活和聚集、纖維蛋白沉積，共同參與微血栓形成。冠脈微循環(huán)栓塞也可由心外膜冠脈內(nèi)含有膽固醇的纖維斑塊碎片、微栓子或嗜中性粒細胞-血小板聚集物所產(chǎn)生；隨著介入技術的迅速發(fā)展，冠脈微栓塞逐漸成為焦點，醫(yī)源性血栓脫落導致冠狀動脈末端分支血管機械性堵塞，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)圍手術期冠脈微栓塞的平均發(fā)生率為25%。

3.2.4 血液黏度增高 血液黏度是反映血液流動性質(zhì)的重要指標，正常的血液黏度是保證微循環(huán)正常運行的重要條件。如果血液黏度升高，將導致血流阻力加大，血液流動減慢，尤其對小動脈和毛細血管及微循環(huán)影響明顯。同時大量脂質(zhì)、脫落的內(nèi)皮細胞等易沉積在血管內(nèi)膜上，導致血管狹窄，當血液黏度增高到一定程度時，會發(fā)生凝血，即出現(xiàn)血液凝聚塊，造成血管栓塞，從而引發(fā)缺血性心血管疾病。一旦微循環(huán)灌注區(qū)局部血液黏度和心肌毛細血管阻力增加[8]，將影響微循環(huán)正常灌注。

3.3 血管外機制 左心室舒張壓明顯升高的疾病如左心室肥厚、左心室纖維化及冠狀動脈舒張壓降低的疾病如主動脈瓣狹窄、前小動脈縮窄、低血壓等。同時患者發(fā)生心肌缺血、缺氧后多會由于微血管被機械壓迫和心肌細胞腫脹的原因，出現(xiàn)微血管血流受阻的情況。

4 CMVD的臨床分型

近年歐洲和我國學者對于CMVD分型都給予了高度關注和討論[9-11]。根據(jù)CMVD病因可分三類：不合并阻塞性冠脈疾病的CMVD；合并阻塞性冠脈疾病的CMVD；其他類型的CMVD。

4.1 不合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD 又稱為原發(fā)性微血管心絞痛，根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛和原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛。常伴有動脈粥樣硬化的多種危險因素(如糖尿病、高血壓、血脂異常、吸煙、慢性炎癥等)，通過內(nèi)皮細胞依賴性和非依賴性機制導致微血管功能異常。是可逆的，可通過去除危險因素帶來獲益。糖尿病患者多為彌漫性多支血管病變、小血管及遠端血管病變，由于氧化應激和糖基化反應，增加了血管收縮和血栓形成的可能性。女性冠脈微血管病變主要由于圍絕經(jīng)期雌激素缺乏導致血管收縮異常，包括冠狀動脈內(nèi)皮功能受損、血液黏稠度和血流動力學改變、炎癥反應、心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)等。有35%的高血壓患者存在冠脈微血管病變，高血壓、左室肥厚、心電圖提示ST-T改變的心肌勞損，很有可能是冠脈微血管病變，需要盡早干預。

4.2 合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD 可分為穩(wěn)定性心絞痛、急性冠狀動脈綜合征，也包括冠狀動脈介入治療或心臟旁路手術后術后CMVD。

4.2.1 穩(wěn)定型心絞痛 當CMVD和心外膜下阻塞性冠狀動脈病變共同導致穩(wěn)定型心絞痛時，臨床表現(xiàn)為心絞痛發(fā)作時間較長，誘發(fā)心絞痛的體力活動閾值變異較大，而且心絞痛發(fā)作程度重于冠狀動脈狹窄程度所預期的癥狀。在PCI解除心外膜冠狀動脈狹窄病變后，如冠脈血流貯備＜2.0或冠狀動脈內(nèi)乙酰膽堿激發(fā)試驗后心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現(xiàn)典型心絞痛和心電圖缺血型ST-T改變，可確診合并存在的CMVD[12]。

4.2.2 急性冠脈綜合征 急性心肌梗死本身可造成冠脈微血管病變，總體發(fā)生率為53%，即使血流恢復后，病變也不能完全逆轉(zhuǎn)。其中急性ST段抬高型心肌梗死患者冠脈微血管阻塞發(fā)生率是非ST段升高心肌梗死患者的兩倍。心梗后血栓碎屑可以堵塞遠端微血管，心肌水腫擠壓微血管床，心肌缺血后引起微血管痙攣和心肌炎癥反應。合并CMVD的急性心肌梗死患者往往預后不良，因此，在開通大血管的同時，應同時處理微血管病變。

4.2.3 醫(yī)源性導致的CMVD 部分患者在PCI成功后心外膜下冠狀動脈再通，但心肌再灌注未恢復，發(fā)生無復流或慢血流，這種嚴重并發(fā)癥屬于急性CMVD。一方面是因為PCI手術相關的動脈粥樣硬化斑塊碎片、微栓子和中性粒細胞-血小板聚集物可導致冠脈微循環(huán)栓塞；另一方面是因為球囊擴張誘發(fā)的缺血及動脈機械牽張引起交感-α腎上腺素能系統(tǒng)活性增強，使冠脈微血管收縮及功能改變。類似冠脈微循環(huán)障礙也可出現(xiàn)在心臟旁路手術后，將顯著增加患者的心血管不良事件發(fā)生風險。

4.3 其他類型的CMVD 在原發(fā)性心肌病的患者中，雖然冠脈造影結(jié)果正常，但是仍然出現(xiàn)了心肌缺血的癥狀和體征。如肥厚性心肌病患者，無論在肥厚的室間隔還是在肥厚不明顯的左室游離壁均有明顯的冠脈血流儲備減低。這種冠脈微循環(huán)障礙將增加室性心律失常、猝死、左室重塑和心臟收縮功能障礙等不良事件的發(fā)生。主動脈瓣狹窄患者盡管冠狀動脈未發(fā)生阻塞，但由于冠狀動脈血流儲備受損，常常出現(xiàn)心絞痛癥狀。在經(jīng)皮主動脈瓣置換術后，由于血管外壓力減少和舒張期灌注時間延長，冠狀動脈生理儲備和心肌灌注明顯改善。Anderson-Fabry病是由于先天性細胞內(nèi)溶酶體α-半乳糖苷酶缺乏，因鞘糖脂在心肌細胞、血管內(nèi)皮和瓣膜組織，血管內(nèi)皮沉積，導致微循環(huán)阻力增加和冠脈血流儲備減低[13]，主要表現(xiàn)為冠狀動脈功能不全或冠狀動脈阻塞、心肌病、瓣膜與升主動脈退行性病變等。

5 CMVD的防治探索

臨床工作者應該關注和重視冠脈微循環(huán)及心肌缺血的聯(lián)系，并逐步探索CMVD防治經(jīng)驗，以改善患者預后，降低不良事件的發(fā)生[14]。

5.1 不合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD的治療

5.1.1 原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛的治療 首先是控制危險因素如通過降壓、調(diào)脂、血糖控制、減輕體質(zhì)量、戒煙等改善冠狀動脈微血管內(nèi)皮功能。其次是抗心肌缺血藥物治療。一線治療藥物是β-受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑，若不能耐受β-受體阻滯劑可應用竇房結(jié)起搏電流阻滯劑伊伐布雷定[15]，改善冠狀動脈微血管心絞痛癥狀。尼可地爾是首個應用于臨床的腺苷三磷酸(ATP)敏感的鉀離子通道開放劑，能有效擴張心外膜下冠狀動脈和冠狀小動脈，可作為冠狀動脈微血管心絞痛的首選推薦藥物[16]。

5.1.2 原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛的治療目前推薦的有兩種藥物：一是咪貝拉地爾，屬于T型鈣離子通道阻滯劑，通過改善原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛患者的心絞痛癥狀和冠狀動脈微血管功能，可作為一線治療。二是法舒地爾，其分子結(jié)構(gòu)為5-異喹啉磺酰胺衍生物，為Rho激酶抑制物，通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴張血管，降低內(nèi)皮細胞的張力，維持冠脈內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能的正常。在少數(shù)微血管痙攣所致ST段上抬和心絞痛的患者，可抑制乙酰膽堿誘發(fā)的微血管痙攣，減少心絞痛發(fā)作。

5.2 合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD的藥物治療

5.2.1 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑 對于合并心外膜大血管狹窄，特別是急性心肌梗死接受直接PCI的患者，早期有效的抗血小板聚集治療可預防無復流的發(fā)生。替羅非班適用于血液高凝、血栓負荷重的AMI患者急診介入治療，早期應用可引起更好的心外膜血流，在微循環(huán)水平產(chǎn)生更好的血流灌注，減少再梗死率和死亡率[17]。阿昔單抗通過阻斷纖維蛋白原、VWD因子和其他有黏性的分子與受體位點結(jié)合，從而抑制血小板聚集防止形成血栓。在防治CMVD方面，通過改善心肌微循環(huán)灌注，進一步降低患者遠期死亡率[18]，但可能增加患者早期出血風險。

5.2.2 腺苷 可直接進入心肌經(jīng)磷酸化生成腺苷酸，參與心肌能量代謝，同時還參與擴張冠脈血管，增加血流量。雖然腺苷的藥理作用及臨床效果已經(jīng)得到了認可，但是否能夠改善無復流的發(fā)生、縮小心肌梗死面積尚存在爭議。

5.2.3 鈣通道阻滯劑 維拉帕米和地爾硫卓均已被證實可以顯著降低PCI術后CMVD的發(fā)生。其中維拉帕米對冠狀動脈有舒張作用，可增加冠脈流量，改善心肌供氧，同時可抑制血小板聚集。但也可因血壓下降而反射性心率加快。地爾硫卓能在動作電位2相與慢鈣離子通道結(jié)合，防止鈣離子向細胞內(nèi)流動，使冠狀動脈和外周血管明顯擴張，可消除冠脈血管痙攣，增加冠狀動脈供血，改善心肌血供。因地爾硫卓對血壓、心率及心臟傳導的影響較弱，應用相對安全[19]。

5.2.4 硝普鈉 具有擴張微動脈能力，不依賴血管內(nèi)皮細胞激活血管平滑肌細胞鳥苷酸環(huán)化酶，增加冠脈微循環(huán)血流量，是目前治療圍手術期無復流的重要藥物之一。

5.2.5 前列地爾 是一種具有多種生物活性的血管擴張劑。通過調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶和磷酸二酯酶活性促進細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度增加，激活依賴環(huán)磷酸腺苷的一系列蛋白激酶使血管擴張，抑制血小板聚集，增加紅細胞變形能力，從而改善組織微循環(huán)狀態(tài)。

5.2.6 山莨菪堿 由茄科植物唐古特山莨菪中提取的生物堿，隨著研究的進一步深入，對于解除微血管痙攣、改善冠脈微循環(huán)、防治缺血/再灌注損傷、逆轉(zhuǎn)冠狀動脈無復流，進而改善心肌微梗死面積，增加局部心肌血流量，均有較好的效果[20]。

5.2.7 曲美他嗪 能降低血管阻力，增加冠脈血流量及周圍循環(huán)血流量，促進心肌代謝及心肌能量的產(chǎn)生，同時降低心肌耗氧量，減低心臟工作負荷。近年研究表明，PCI術前應用曲美他嗪可以逆轉(zhuǎn)無復流狀態(tài)[21]。然而，對于微血管性心絞痛，曲美他嗪的效果仍存在爭議。

5.2.8 中藥制劑治療 目前應用于防治CMVD的中成藥制劑主要有麝香保心丸、通心絡膠囊、丹紅注射液等等。麝香保心丸可有效調(diào)節(jié)微動脈作用機制，達到改善血管內(nèi)皮功能、促進治療性血管新生、促進冠脈側(cè)支循環(huán)建立的目的，長期應用可顯著減少臨床事件發(fā)生[22]。通心絡膠囊可降低心肌梗死面積，改善微循環(huán)灌注[23]。丹紅注射液具有較好的活血化瘀、減輕細胞水腫和改善微循環(huán)的作用[24]。

5.3 非藥物治療 目前一些機械方法已用于預防PCI后的遠端栓塞，包括介入治療過程中的遠端閉塞球囊、遠端濾網(wǎng)以及血栓抽吸，如在接受直接PCI治療的冠狀動脈血栓負荷較重患者，血栓抽吸術可能有助于改善心肌微循環(huán)和再灌注[25]。在大隱靜脈橋血管介入術中應用遠端和近端保護裝置可顯著降低圍手術期心肌梗死的發(fā)生率。

5.4 其他類型CMVD的治療 存在肥厚型心肌病、擴張型心肌病、應激性心肌病(Takotsubo心肌病)、主動脈瓣狹窄、Anderson-Fabry病等疾病的患者中，存在著CMVD的臨床表現(xiàn)和實驗室證據(jù)，但目前缺乏針對這些CMVD的特異性的治療方法。

6 討論

冠脈微循環(huán)是心肌獲得足夠血流灌注的基礎，CMVD是導致冠心病的基本機制，在臨床上廣泛存在，且明顯增加心血管不良事件的風險，對于CMVD的防治工作至關重要。目前對CMVD的認識尚處于起步階段，國內(nèi)外研究認為CMVD主要是由于冠狀動脈的結(jié)構(gòu)或功能改變?nèi)缥⒀芄δ墚惓?、血管?nèi)皮功能障礙、解剖異常、炎癥反應等，這些因素相互作用、相互影響所導致的，但尚有很多未知領域需進一步研究。近年來伴隨新興藥物的研發(fā)、基礎藥理研究的深入及臨床研究的開展，各類作用于CMVD治療的中西藥不僅要保證治療效果更要兼顧安全性，很多藥物還沒有得到臨床的完全認可。相信隨著對冠脈微循環(huán)障礙發(fā)生機制及臨床研究的不斷深入，采用更有效、更優(yōu)化的治療方案，將會進一步減少心血管事件的發(fā)生，使更多的冠心病患者獲益。