中醫(yī)藥治療三陰性乳腺癌進展

張奕萌 謝小紅 高秀飛（指導）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，三陰性乳腺癌作為乳腺癌所有亞型中的一種特殊類型，目前缺乏明確的針對性治療，臨床僅以化療為主，而化療的耐藥性使治療受到一定限制，靶向治療及免疫治療等新方案尚處于臨床研究中，真正應用到病人還需要很長時間。本文回顧了近5年單味中藥、中藥提取物及中藥復方治療三陰性乳腺癌的研究進展，綜述如下。

1 疾病概述

三陰性乳腺癌（TNBC）所表達的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER-2）均為陰性，因其靶受體的喪失，三陰性乳腺癌患者不能受益于基于激素或基于曲妥珠單抗的靶向治療[1]。由于缺乏靶向治療，目前化療仍然是該類型乳腺癌早期和晚期的主要治療方法[2]。盡管三陰性乳腺癌患者對化療藥物如紫杉烷類和蒽環(huán)類藥物的初始反應優(yōu)于其他乳腺癌亞型，但其較易形成耐藥且病情進展快速的特點，使三陰性乳腺癌的預后仍然很差[1，3]。三陰性乳腺癌的發(fā)病率因地區(qū)而異，從新英格蘭患者的10.8%到美國東部及中南部患者的15.8%，以及美國非裔女性的23.7%和菲律賓患者的8.9%[4]。東亞地區(qū)女性三陰性乳腺癌的發(fā)病率接近歐美白人女性發(fā)病率（均為12%～16%），二者均低于黑人女性[4]。在中國年齡低于35歲的患者占較高比例，歐洲和中國女性的三陰性乳腺癌平均發(fā)病年齡較非三陰性乳腺癌提早約10年[5]。與其他亞型相比，三陰性乳腺癌較易發(fā)生內(nèi)臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者的中位存活期僅僅為一年左右。而且該類乳腺癌的低分化癌更多、組織學分級更高、腫瘤體積更大等因素，都指向其更差的預后[2，6]。三陰性乳腺癌的靶向治療是近年來國際上研究最多也是發(fā)展最快的。三陰性乳腺癌雖然缺乏ER、PR、HER-2受體，但大多數(shù)三陰性乳腺癌表達EGFR和C-Kit，目前EGFR抑制劑、VEGF抑制劑、PARP抑制劑、Src抑制劑、PI3K/AKT/mTOR抑制劑及AR抑制劑等為三陰性乳腺癌的靶向治療提供了可能[7]。另有文獻顯示在三陰性乳腺癌中，結(jié)合靶向藥物和化療的臨床試驗未能顯示出明顯的生存改善，但有證據(jù)表明，三陰性乳腺癌患者更有可能從貝伐單抗治療中獲得某種臨床療效[8]。隨著研究的進展，未來將會有更敏感的靶點被發(fā)現(xiàn)。目前階段，靶向治療等新型方案仍處于臨床研究階段，待真正應用于三陰性乳腺癌病人還有相當長的路要走，因此，中醫(yī)藥治療越發(fā)突顯其重要性。

2 三陰性乳腺癌的中醫(yī)藥治療進展

2.1 單味藥 朱曉丹[9]通過回顧性分析中藥對“土貝母-浙貝母”發(fā)現(xiàn)單獨使用土貝母時，對BT-549、MDA-MB-231這兩種三陰性乳腺癌細胞株的抑制作用更強。而對于三陰性乳腺癌細胞株BT-549和受體陽性細胞株MCF-7，浙貝母可以增加兩種細胞對土貝母的敏感性，二者具有協(xié)同作用。另外，浙貝母可以逆轉(zhuǎn)耐藥細胞株MCF-7/ADR-RES的耐藥、增加該細胞株對土貝母的敏感性，二者同樣具有協(xié)同作用。但因該研究難度高，影響因素多，難以準確評價其中單藥作用。

2.2 中藥提取物 高秀飛等[10-12]通過對中藥蛇六谷、莪術(shù)及半枝蓮的提取物的研究發(fā)現(xiàn)，蛇六谷提取物和莪術(shù)、半枝蓮的石油醚萃取物可以使三陰株MDA-MB-231細胞停滯在G1期，無法進入有絲分裂期，使腫瘤細胞無法增殖從而達到抗腫瘤的目的。然而對該類中藥提取物的療效評價仍然有待于進一步的臨床研究。

2.3 中藥復方 任紅等[13]自擬中藥縮金膠囊（黃芪30g，女貞子20g，龍葵、白花蛇舌草各15g，生牡蠣30g，黃精 20g，淫羊藿 5g，枸杞子、黨參各 10g，白術(shù)、茯苓各12g，丹參20g等研磨成粉末裝入膠囊）對30例完成放化療的三陰性乳腺癌患者進行治療后，觀察到化療后患者容易出現(xiàn)的神疲乏力與自汗癥狀較治療前有很好的改善；另外，患者的口干、心煩易怒、失眠、納呆、胸脅脹痛等癥狀也較前有顯著改善。認為中藥縮金膠囊可以減輕三陰性乳腺癌患者放化療后的不良反應、提高患者免疫功能，從而提高患者的生活質(zhì)量，也有利于預防疾病的復發(fā)和轉(zhuǎn)移。陳志堅[14]對三陰性乳腺癌術(shù)后患者使用中藥復合配方（黨參30g，白術(shù)、茯苓、仙靈脾、山茱萸各15g，三棱10g，石見穿 15g，炙甘草 6g，黃芪 30g，淮山藥 15g，陳皮6g，白花蛇舌草30g）進行1年抗腫瘤治療，在隨后的近3年走訪中發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌患者通過口服該復方中藥能有效提高其無病生存率（DFS）及總生存率（OS），減少復發(fā)轉(zhuǎn)移率并延長生存期。權(quán)文娟[15]使用平郁炻乳湯（制香附、柴胡各10g，黨參、黃芪各15g，白花蛇舌草20g，山慈菇10g，瓜蔞20g，雞血藤15g，甘草9g）對無菌大鼠進行抗腫瘤治療，經(jīng)實驗表明，與對照組相比平郁炻乳湯含藥血清組具有遏制三陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞生長及遷移的作用，此外尚可以明顯抑制轉(zhuǎn)移，認為可用于三陰性乳腺癌術(shù)后放化療后的長期輔助治療，但還有待于臨床進一步研究。朱晶[16]采用隨機對照的臨床試驗方法，通過對比使用卡培他濱片（希羅達）配合逍遙散加減與單獨使用卡培他濱治療局部復發(fā)三陰性乳腺癌的療效。結(jié)果卡培他濱聯(lián)合逍遙散的治療方案可提高患者的KPS評分、遠期生存率并降低手足綜合征的發(fā)生率，其聯(lián)合用藥療效總體優(yōu)于單純使用卡培他濱維持治療的方案。段秀紅等[17]對三陰性乳腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，服用螺旋藻膠囊的觀察組臨床療效明顯高于對照組：觀察組患者化療結(jié)束后檢測免疫功能較對照組有明顯提高；觀察組化療后中醫(yī)癥狀情況如盜汗、睡眠障礙、潮紅、骨骼疼痛等的發(fā)生率均明顯低于對照組；觀察組發(fā)生白細胞計數(shù)（WBC）降低、血小板計數(shù)（Plt）降低、血紅蛋白（Hb）下降及惡心嘔吐的比率也明顯低于對照組。認為三陰性乳腺癌患者行TAC化療方案同時服用螺旋藻膠囊，在一定程度上能夠提高化療效果，并且可以增強患者機體免疫功能，改善中西醫(yī)臨床癥狀。李珊[18]辨證使用抑木扶土法并自擬柴芍夏樸湯（基本方藥組成：柴胡、白芍、人參、白術(shù)、莪術(shù)、陳皮、浙貝、半夏、厚樸、南方紅豆杉、半枝蓮、甘草）聯(lián)合GP化療方案治療晚期三陰性乳腺癌，通過臨床觀察認為該治療方法可以減少晚期三陰性乳腺癌患者化療的不良反應、提高化療周期完成率；同時聯(lián)合治療三陰性乳腺癌可以提高KPS評分、延長疾病進展時間從而提高患者生存率；此外，研究也觀察到使用GP方案聯(lián)合柴芍夏樸湯的患者胸脅脹滿、神疲乏力、腹脹、腸鳴、善太息等中醫(yī)癥狀得到緩解。肖灑[19]將術(shù)后生存3年以上的三陰性乳腺癌患者納入研究，相比對照組，長期使用黃芪解毒湯（基礎(chǔ)方藥：黃芪30g，太子參15g，薏苡仁30g，白術(shù)、茯苓、浙貝母各 10g，玄參 15g，麥冬 10g，女貞子、龍葵各15g，白花蛇舌草、半枝蓮各30g，山慈菇10g，甘草6g等）的治療組患者KPS評分有所提高、遠期復發(fā)轉(zhuǎn)移風險明顯降低、術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移時間，尤其是術(shù)后4、5年得到延緩。張紅衛(wèi)等[20]采用扶正消癌1號方（方藥組成：藥物組成：黃芪、太子參各15g，白術(shù) 10g，茯苓 12g，麥冬 15g，山藥 12g，當歸、冬凌草、延胡索各15g，柿蒂10g，白花蛇舌草30g，甘草6g）聯(lián)合培美曲塞和順鉑對三線以上化療失敗的晚期三陰性乳腺癌患者進行為期8周的治療，觀察到相較對照組，治療組患者的化療不良反應如骨髓抑制、消化道反應及肝腎損害等發(fā)生率有明顯降低，對中醫(yī)癥候如脾胃虛弱、腰膝酸軟等的改善率也有明顯提高。李凱等[21]使用大鼠研究乳康飲（黃芪30g，茯苓15g，柴胡、青皮各12g，莪術(shù)9g）及拆方（益氣健脾組和疏肝理氣組）對三陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞的抑制作用。在藥物干預后48小時顯微鏡下觀察，乳康飲及拆方組MDA-MB-231細胞出現(xiàn)不同程度生長抑制現(xiàn)象，以乳康飲組抑制作用最為明顯，說明復方中藥有相互促進作用。雷珊珊等[22]將95例行乳腺癌改良根治術(shù)后的患者隨機分為治療組與對照組，治療組連續(xù)服用一年半槐耳顆粒后與對照組進行比較，發(fā)現(xiàn)治療組在生活質(zhì)量、無病生存期（DFS）及免疫力方面都有較明顯提高。唐睿等[23]自擬益氣康復方（黃芪20g，白術(shù) 15g，茯苓、茯神各 12g，川芎 9g，當歸12g，焦山楂、焦神曲各20g，大生地、玄參、麥冬各15g，牡丹皮 12g，龍骨、牡蠣各 30g，廣木香 12g，炙甘草6g）治療三陰性乳腺癌患者，一年半后生活質(zhì)量、免疫力均提高，同時有效預防復發(fā)和轉(zhuǎn)移。宋小青等[24]對治療組患者服用3年以上柴胡疏肝散加減方（柴胡、芍藥各 15g，川芎 20g，枳殼、陳皮各 15g，香附、甘草各10g，白英、白花蛇舌草各15g，云芝20g）配合臨證加減，隨后的隨訪中也發(fā)現(xiàn)無病生存率（DFS）、總生存率（OS）提高，復發(fā)和轉(zhuǎn)移減少。

3 小結(jié)與展望

通過對相關(guān)文獻資料的分析可知，中藥治療三陰性乳腺癌有明顯獲益，尤其是在中藥復方方面的研究最多，由于三陰性乳腺癌是目前所有乳腺癌亞型中最為棘手的亞型，對此學者應進行更為全面的研究與探索。中醫(yī)藥采用整體觀念、扶正祛邪、隨癥加減等展現(xiàn)出對三陰性乳腺癌治療的獨特優(yōu)勢并逐漸成為三陰性乳腺癌綜合治療的重要部分。具體體現(xiàn)為：中藥及提取物對MDA-MB-231等三陰株有不亞于化療藥物的抑制作用；中藥復方相對分子靶向治療價格低廉，一定程度上可以減輕患者經(jīng)濟負擔，更容易被患者接受；化療聯(lián)合中藥復方治療可以降低三陰性乳腺癌的復發(fā)與轉(zhuǎn)移率；大部分中藥復方可以改善患者免疫功能，改善化療的不良反應從而提高三陰性乳腺癌患者的生活質(zhì)量。

中醫(yī)藥治療三陰性乳腺癌存在問題：中醫(yī)藥治療三陰性乳腺癌的基礎(chǔ)研究較為不足，大部分中藥抗癌的作用機制尚未明確。此外，針對中醫(yī)藥療效的臨床研究和病例報道存在樣本量較小、隨訪時間較短等問題，后續(xù)仍需大樣本數(shù)據(jù)及長期隨訪的支持。此外，針對單味中藥、中藥提取物及中藥復方作用于三陰性乳腺癌的機制及療效的判定也缺乏統(tǒng)一評判標準。

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