2型糖尿病患者骨代謝指標(biāo)與體質(zhì)量指數(shù)、胰島β細(xì)胞功能及骨密度相關(guān)性研究

葉 斌

1948年Albright等[1]發(fā)現(xiàn)糖尿病與骨質(zhì)疏松相關(guān)，初次提出了糖尿病性骨質(zhì)疏松的概念。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)糖尿病性骨質(zhì)疏松及繼發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折比普通人群顯著升高[2]，糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病率高達(dá)20%～60%，且骨折的危險(xiǎn)性明顯高于普通人群[3]。糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松是骨骼系統(tǒng)出現(xiàn)的嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，是引起持久嚴(yán)重疼痛和功能障礙的主要因素，通常早期無明顯癥狀，以骨量減少、骨質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化為特征，常常在輕微外力導(dǎo)致骨折后才被發(fā)現(xiàn)[4]。1型糖尿病引起的骨密度下降而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的結(jié)論已較為肯定[5]，主要與胰島β細(xì)胞功能衰竭有關(guān)，而2型糖尿?。═2DM）患者骨量變化可能受多種因素影響引起。本研究探討2型糖尿病骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)與體質(zhì)量指數(shù)、骨密度、胰島β細(xì)胞功能之間的關(guān)系。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2013年3月—2015年3月在浙江省麗水市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿?。═2DM）患者120例，根據(jù)2000年WHO推薦的亞洲成年人肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，根據(jù)不同體質(zhì)量指數(shù)（BMI）分為三組：BMI≥24kg/m2為肥胖組，18.5Kg/m2≤BMI＜24kg/m2為體質(zhì)量正常組，BMI＜18.5g/m2為體質(zhì)量不足組。其中肥胖組40例，男20例，女20例，平均年齡（60.57±9.23）歲，平均病程（6.6±1.24年）；體質(zhì)量正常組39例，男21例，女18例，平均年齡（61.32±9.78）歲，平均病程（6.8±1.46）年；體質(zhì)量不足組 41例，男 20例，女 21例，平均年齡（59.86±8.96）歲，平均病程（6.4±1.36）年。同時(shí)收集118名在我院體檢健康人群為健康對(duì)照組，男60名，女58名，平均年齡（60.32±9.22）歲。各組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，均應(yīng)用二甲雙胍片（格華止）口服控制血糖，均未使用其它口服降糖藥物及胰島素控制血糖。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、繼發(fā)性糖尿病、繼發(fā)性肥胖、激素應(yīng)用史、維生素D及抗骨質(zhì)疏松藥物使用史、影響骨代謝藥物使用史、脆性骨折病史、急慢性感染炎癥、嚴(yán)重肝腎功能不全、妊娠、哺乳、口服避孕藥物史。

表1 各組研究對(duì)象生化指標(biāo)比較（±s）

表1 各組研究對(duì)象生化指標(biāo)比較（±s）

注：與健康對(duì)照組比較，*P＜0.05；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；HbA1c：糖化血紅蛋白；Ca：鈣；P：磷；FPG：空腹血糖；FINS：空腹胰島素；HOMA-β：穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島β細(xì)胞功能

組別肥胖組體質(zhì)量正常組體質(zhì)量不足組健康對(duì)照組例數(shù)403941118BMI（kg/m2）28.32±4.31*21.22±2.5017.63±0.86*21.21±2.52HbA1c（%）8.9±2.3*9.0±1.9*8.8±2.1*5.1±1.4Ca（mmol/L）2.19±0.092.18±0.082.17±0.092.22±0.08P（mmol/L）1.28±0.241.30±0.271.31±0.221.25±0.18FPG（mmol/L）7.45±1.81*7.81±2.90*7.34±2.60*5.38±2.22FINS（mIU/L）7.65±1.925.21±1.68*3.74±1.83*6.66±1.78HOMA-β 84.66±12.8752.50±11.76*44.38±12.14*88.52±10.23

表2 各組研究對(duì)象骨代謝指標(biāo)比較（±s）

表2 各組研究對(duì)象骨代謝指標(biāo)比較（±s）

注：與健康對(duì)照組比較，*P＜0.05；BGP：骨鈣素；25（OH）D3：25羥維生素 D3；CTX：Ⅰ型膠原羧基末端肽；OPG：骨保護(hù)素；PTH：甲狀旁腺激素

組別肥胖組體質(zhì)量正常組體質(zhì)量不足組健康對(duì)照組例數(shù)403941118BGP（μg/L）15.2±2.6815.0±5.19*14.8±2.09*16.2±2.3225（OH）D3（μg/L）61.5±13.043.3±19.728.7±11.863.4±25.5CTX（pg/L）0.34±0.110.44±0.16*0.52±0.20*0.32±0.12OPG（pg/L）0.52±0.090.81±0.12*1.01±0.14*0.47±0.08PTH（ng/L）46.9±17.846.2±16.956.4±17.946.0±19.1

2 方法

2.1 BMI及生化指標(biāo)檢測(cè) 統(tǒng)一由專人使用同一測(cè)量工具測(cè)定身高、體質(zhì)量，并計(jì)算BMI，BMI=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）。所有受試者清晨空腹（禁食禁飲8h）抽靜脈血，采用美國貝克曼公司AU5821全自動(dòng)生化儀測(cè)定空腹血糖（FPG）、血鈣（Ca）、血磷（P），采用愛爾蘭Trinity Biotech公司Hb9210分析儀檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c），采用美國貝克曼公司DXI800分析儀儀測(cè)定甲狀旁腺激素（PTH），采用德國西門子公司ADVIA Centaur XP全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)空腹胰島素（FINS），采用德國羅氏公司Cobas e411分析儀檢測(cè) 25羥維生素 D3（25-（OH）D3）、Ⅰ型膠原羧基末端肽（CTX）、骨鈣素（BGP）、骨保護(hù)素（OPG）。

2.2 評(píng)估胰島β細(xì)胞功能 應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型[8]評(píng)估胰島 β細(xì)胞功能（HOMA-β）。β 細(xì)胞功能=20×FINS（mU/L）/[FPG（mmol/L）-3.5]。

2.3 骨密度測(cè)定 應(yīng)用美國通用GE公司的雙能X線骨密度儀測(cè)定受試者，腰2椎體（L2）正位腰椎骨密度及股骨頸（FN）骨密度，單位g/m2，并自動(dòng)計(jì)算T值評(píng)分，按照1998年WHO骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，T≤-2.5SD為骨質(zhì)疏松，T＞-2.5SD為非骨質(zhì)疏松。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量數(shù)據(jù)均值用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化為正態(tài)分布后進(jìn)行分析，采用t檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 各組生化指標(biāo)比較 體質(zhì)量不足組、體質(zhì)量正常組及肥胖組FPG、HbA1c均高于健康對(duì)照組（P＜0.05），而體質(zhì)量不足組及體質(zhì)量正常組HOMA-β指數(shù)、FINS均低于健康對(duì)照組（P＜0.05）。肥胖組HOMA-β指數(shù)、FINS與健康對(duì)照組比較無明顯差異（P＞0.05）。體質(zhì)量不足組、體質(zhì)量正常組及肥胖組Ca、P與健康對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞均0.05）。見表1。

3.2 各組骨代謝指標(biāo)比較 體質(zhì)量不足組及體質(zhì)量正常組CTX、OPG均高于健康對(duì)照組（P均＜0.05），而體質(zhì)量不足組及體質(zhì)量正常組BGP均低于健康對(duì)照組（P 均＜0.05）。肥胖組 CTX、OPG、BGP 與健康對(duì)照組比較無明顯差異（P均＞0.05）。見表2。

3.3 各組骨密度比較 體質(zhì)量不足組和體質(zhì)量正常組L2及股骨頸骨密度均顯著低于健康對(duì)照組（P均＜0.05），而肥胖組L2及股骨頸骨密度與健康對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞均0.05）。見表3。

表3 各組研究對(duì)象骨密度比較（g/m2，±s）

表3 各組研究對(duì)象骨密度比較（g/m2，±s）

注：與健康對(duì)照組比較，*P＜0.05；L2：第 2腰椎；FN：股骨頸

組別肥胖組體質(zhì)量正常組體質(zhì)量不足組健康對(duì)照組例數(shù)403941118L21.28±0.131.22±0.13*0.80±0.11*1.30±0.12FN 1.03±0.080.91±0.09*0.75±0.14*1.02±0.10

3.4 骨代謝指標(biāo)與骨密度、體質(zhì)量指數(shù)及胰島β細(xì)胞功能相關(guān)因素分析 Pearson相關(guān)分析表明，CTX與 HOMA-β呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），CTX 與 BMD呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），CTX 與 BMI呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），OPG與 HOMA-β 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），OPG 與 BMD呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），OPG 與 BMI呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），BGP與 HOMA-β 呈正相關(guān)（P＜0.05），BGP與 BMD呈正相關(guān)（P＜0.05），BGP 與 BMI呈正相關(guān)（P＜0.05），PTH及 25（OH）D3與 BMD、BMI及 HOMA-β 均無明顯相關(guān)性（P值均＞0.05）。見表 4。

表4 各組研究對(duì)象骨代謝指標(biāo)與骨密度、體質(zhì)量指數(shù)及胰島β細(xì)胞功能相關(guān)因素分析

4 討論

研究顯示，約50%糖尿病可并發(fā)骨質(zhì)疏松，隨著患者的壽命和病程逐漸延長(zhǎng)，糖尿病骨質(zhì)疏松呈上升趨勢(shì)[10-11]，已經(jīng)成為嚴(yán)重社會(huì)健康問題。一項(xiàng)入選93例老年男性T2DM患者和125名健康老年男性對(duì)照者的研究顯示，兩組之間年齡、腰臀比、血壓、BMI和睪酮水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但T2DM組骨量減少或骨質(zhì)疏松的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組（59.14%比24%，P＜0.01）[12]。我們研究表明體質(zhì)量不足及體質(zhì)量正常T2DM患者的骨密度、HOMA-β指數(shù)明顯低于健康對(duì)照組（P＜0.05），與上述研究認(rèn)為T2DM患者骨量減少及骨質(zhì)疏松發(fā)生率相對(duì)增高有相似之處，但肥胖組T2DM患者的骨密度、HOMA-β指數(shù)與健康對(duì)照組比較無明顯差異（P＞0.05），提示肥胖組骨密度相對(duì)較高。進(jìn)一步作相關(guān)因素分析顯示BGP與HOMA-β指數(shù)呈正相關(guān)，故我們推測(cè)肥胖似乎對(duì)骨有保護(hù)作用，可能是由于肥胖者外周脂肪組織中的睪酮向雌二醇轉(zhuǎn)化及雄烯二酮向雌酮轉(zhuǎn)化較多的緣故，肥胖使骨負(fù)荷增加，對(duì)骨形成有利刺激作用。肥胖和胰島素抵抗患者常伴有血漿性激素結(jié)合球蛋白降低，導(dǎo)致游離雌激素和睪酮升高，有利于對(duì)抗骨量丟失，從而保持或使骨密度增加。更重要的是，胰島素對(duì)骨生成有促進(jìn)作用，它通過與成骨細(xì)胞表面的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體結(jié)合，刺激骨細(xì)胞增殖，刺激骨形成。而體質(zhì)量下降組及體質(zhì)量正常胰島β細(xì)胞功能相對(duì)下降，致使胰島素相對(duì)減少，當(dāng)胰島素不足時(shí)，其對(duì)骨組織內(nèi)的糖蛋白和Ⅰ型膠原合成作用減弱，相對(duì)分解增多，導(dǎo)致骨基質(zhì)減少，引起骨礦物質(zhì)無處沉積而丟失；胰島素具有抑制cAMP合成作用，可刺激骨吸收作相對(duì)增強(qiáng)，骨質(zhì)丟失；同時(shí)胰島素缺乏時(shí)，對(duì)成骨細(xì)胞合成骨鈣素有抑制作用，使骨的轉(zhuǎn)換率下降，骨形成減少；胰島素對(duì)25-羥化酶有興奮作用，可協(xié)同甲狀旁腺激素調(diào)節(jié)α-羥化酶活性，當(dāng)胰島素缺乏時(shí)，該酶活性降低，從而影響腸對(duì)鈣的吸收，引起骨量降低；成骨細(xì)胞表面有胰島素受體，胰島素缺乏時(shí)，促進(jìn)骨細(xì)胞內(nèi)氨基酸蓄積，骨膠原合成作用減弱，成骨細(xì)胞數(shù)量減少，活性降低[10-11]。糖尿病的高尿糖形成高滲透性利尿作用，導(dǎo)致對(duì)鈣、磷、鎂等重吸收顯著下降，使尿鈣、磷、鎂過量丟失，致使血鈣、磷、鎂下降，低血鈣及低血鎂繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，引起甲狀旁腺激素分泌增多，從而激活破骨細(xì)胞，使骨鈣動(dòng)員，骨質(zhì)脫鈣，骨密度下降[10-11，13]。長(zhǎng)期高血糖，導(dǎo)致過多的糖基化終末產(chǎn)物形成，可影響蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)，引起成骨作用降低，可刺激破骨細(xì)胞吸收因子腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6的形成增多，使骨吸收增加，導(dǎo)致骨量丟失[10，13]。

在骨質(zhì)疏松發(fā)生過程中，BMD的改變較慢，這給骨質(zhì)疏松的早期診斷和治療帶來了一定困難。而骨代謝標(biāo)志物的變化相對(duì)骨密度變化要提早很多，可早期發(fā)現(xiàn)骨代謝異常，對(duì)早期診斷骨質(zhì)疏松有重要價(jià)值。另外，骨代謝指標(biāo)具有及時(shí)、敏感、特異等優(yōu)點(diǎn)[14-15]。Dobnig等[16]研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者具有較低PTH和BGP水平。BGP由成骨細(xì)胞生成，是評(píng)估骨轉(zhuǎn)換率及骨形成的特異性標(biāo)志之一。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，血清BGP水平與血糖和軀體體脂含量呈負(fù)相關(guān)，與胰島素敏感性以及分泌呈正相關(guān)[17]。血清BGP通過增強(qiáng)胰島素對(duì)體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)其調(diào)節(jié)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，缺乏BGP的小鼠表現(xiàn)胰島β細(xì)胞增殖能力減退、胰島素抵抗以及內(nèi)臟脂肪含量異常[18]。一項(xiàng)對(duì)日本老年男性的研究表明，血清非羧基的BGP的含量與研究人群的血糖指數(shù)以及胰島素抵抗水平呈負(fù)相關(guān)（γ=-0.159，P＜0.001；γ=-0.113，P＜0.0001）[19]。臨床觀察 T2DM 患者血清總 BGP 濃度和非羧化BGP可能影響胰島素的分泌以及體內(nèi)葡萄糖耐受性[20]。OPG和核因子κΒ受體活化子配體（RANKL）是骨代謝過程中起調(diào)節(jié)作用的生物活性物質(zhì)，OPG通過與RANKL競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合其受體核因子κΒ受體活化子而減弱破骨細(xì)胞的分化及成熟[21]。體內(nèi)外研究均顯示骨量的丟失與RANKL的上調(diào)及OPG的下調(diào)有關(guān)[22]。國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)男性T2DM患者的OPG水平升高[23-24]。同樣，女性T2DM患者的OPG水平也有升高趨勢(shì)，其機(jī)制可能是為對(duì)抗糖尿病狀態(tài)下骨吸收增強(qiáng)，但確切的機(jī)制還待進(jìn)一步研究證實(shí)。我們研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM不同體質(zhì)量指數(shù)組中，其Ca、P、PTH、25（OH）D3水平與健康對(duì)照組無明顯差異。而T2DM中正常體質(zhì)量組及低體質(zhì)量組CTX、OPG高于及健康對(duì)照組，BGP、HOMA-β指數(shù)前者低于后者（P<0.05），肥胖組 CTX、OPG、BGP、HOMA-β指數(shù)與健康對(duì)照組比較無明顯差異。進(jìn)一步相關(guān)因素分析顯示 CTX、OPG與 BMI呈負(fù)相關(guān)，BGP與BMI呈正相關(guān)，CTX與HOMA-β指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，BGP與HOMA-β指數(shù)呈正相關(guān)（P<0.05）。既往研究表明，常規(guī)臨床化學(xué)檢測(cè)雖可反應(yīng)映體內(nèi)激素狀況及其對(duì)骨骼的刺激情況[25]，但無法客觀及時(shí)反映反應(yīng)此時(shí)的骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，更無法預(yù)測(cè)骨密度的改變。但我們研究結(jié)果表明T2DM患者骨代謝指標(biāo)CTX、BGP、OPG變化差異不僅在一定程度上反應(yīng)體質(zhì)量指數(shù)及胰島β細(xì)胞功能的差異，而且同時(shí)也反映骨密度差異，故我們推測(cè)骨代謝指標(biāo)可作為骨質(zhì)疏松早期預(yù)測(cè)強(qiáng)有力指標(biāo)。在歐美國家，已有大量流行病學(xué)調(diào)查表明，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物有利于提供骨折風(fēng)險(xiǎn)信息，但仍需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步支持。另外，本研究不足之處在于未將性激素及不同性別納入研究中，不能排除性別及性激素水平差異對(duì)上述研究結(jié)果的干擾，在今后研究中應(yīng)將其納入研究范疇中。

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