經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的技術(shù)細(xì)節(jié)與進(jìn)展

李智 倪才方

1983年，日本的Yamada教授發(fā)表了經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）治療原發(fā)性肝癌的第一篇大宗病例報(bào)道[1]，他們從1977年起對120例肝癌患者進(jìn)行TACE治療，90%患者的甲胎蛋白（Alpha fetoprotein，AFP）水平顯著下降，且 1、2、3 年的累積生存率達(dá)44%、29%、15%，遠(yuǎn)高于當(dāng)時(shí)的肝切除術(shù)水平。經(jīng)過40余年的發(fā)展，TACE已經(jīng)成為中期肝癌的首選治療方法，在我國肝癌治療中發(fā)揮舉足輕重的作用。但是，TACE的技術(shù)細(xì)節(jié)和病例選擇方面仍存在很多爭議，至今難以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。本文就此進(jìn)行綜述。

一、超選擇插管是TACE的基本要求

1983年Yamada報(bào)道TACE時(shí)，導(dǎo)管插至肝固有動(dòng)脈即可進(jìn)行栓塞[1]。隨著微導(dǎo)管的問世和普及，已可實(shí)現(xiàn)亞段以遠(yuǎn)的超選擇插管[2]。而唯有超選擇插管，才可以實(shí)現(xiàn)精細(xì)的充分栓塞[3]。其意義在于：①使栓塞材料（指碘油）通過交通血管網(wǎng)進(jìn)入病灶周圍的肝動(dòng)脈甚至肝外血管，從而降低TACE后側(cè)支血管形成的機(jī)會(huì)[4-5]；②使栓塞材料（指碘油）進(jìn)入病灶的引流區(qū)，而引流區(qū)是肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或子灶的好發(fā)部位[6]；③減少對正常肝組織的損傷；④減少對肝動(dòng)脈一級(jí)分支的損傷，防止肝動(dòng)脈閉塞[6]。Golfieri等[7]報(bào)道，超選擇組的完全緩解（complete response，CR）和腫瘤壞死大于90%的比例幾乎是非超選擇組的2倍。一項(xiàng)回顧性研究顯示，超選擇組 1、3、5、7年的生存率分別為92.7%、64.5%、40.8%、28.4%，顯著高于非選擇組的 87.0%、51.3%、25.7%、12.9%[8]。 因此，超選擇插管應(yīng)該成為TACE的基本要求[9]。

二、碘油仍是不可或缺的栓塞材料

栓塞材料中，碘油是最特殊的，其具有X線可視性、腫瘤趨向性、藥物攜帶性和可塑的栓塞作用[10]。1901年法國藥理學(xué)家Marcel Guerbet首次合成碘油，起初用于脊髓造影等影像學(xué)檢查，80年代初應(yīng)用于肝癌的TACE治療[11]。

碘油可塑的栓塞作用是由其恰當(dāng)?shù)酿葲Q定的，可自主調(diào)整體積以適應(yīng)不同直徑的微血管，從而達(dá)到門靜脈和肝血竇，并實(shí)現(xiàn)栓塞作用[10]。這對肝癌血供的阻斷是至關(guān)重要的。因?yàn)?，肝?dòng)脈和門靜脈之間存在至少4種形式的交通[12]，當(dāng)肝動(dòng)脈被栓塞后，交通的動(dòng)脈側(cè)壓力降低，門靜脈血便可通過膽管旁血管叢（peribiliary plexus，PBP）等結(jié)構(gòu)供應(yīng)腫瘤[13-14]。Kan等[12]用活體顯微鏡技術(shù)證明，單純阻斷肝動(dòng)脈或門靜脈都不足以完全消除肝癌內(nèi)的血流。Miyayama等[15]回顧性分析了123個(gè)病灶的DSA圖像，將門靜脈顯影分為3個(gè)等級(jí)（0：不顯影；1：腫瘤周圍的局限顯影；2：栓塞區(qū)域的廣泛顯影），結(jié)果發(fā)現(xiàn)2級(jí)顯影組的局部復(fù)發(fā)率顯著低于0、1級(jí)顯影組。因此，到目前為止，碘油仍是TACE不可或缺的栓塞材料。有隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）研究表明，近年來興起的DEB-TACE在生存期方面并不優(yōu)于傳統(tǒng)的Lipiodol-TACE[16]。需要指出的是，碘油也可通過肝臟微循環(huán)進(jìn)入肝靜脈[10]，從而進(jìn)入體循環(huán)，引發(fā)碘油腦栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，這與碘油用量過多有關(guān)[17]?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)碘油的最佳用量為腫瘤直徑的1～1.5倍[18]，但單次用量不應(yīng)超過20 ml[9]。

碘油本身并不具備抗腫瘤作用，但可選擇性的在腫瘤內(nèi)沉積數(shù)周甚至數(shù)年[19]。其機(jī)制目前尚不明確，可能與以下因素有關(guān)。①在血管分叉處，碘油傾向于流入較粗的分支[20]，而肝癌是富血供腫瘤，供血?jiǎng)用}異常增粗。②正常肝組織內(nèi)的Kupffer細(xì)胞可將碘油當(dāng)作異物清除，而肝癌內(nèi)幾乎沒有單核巨噬細(xì)胞[10]。③內(nèi)皮細(xì)胞和肝癌細(xì)胞本身也可通過胞飲作用攝入碘油[21-22]。④肝癌缺乏淋巴引流系統(tǒng)[10]。⑤正常肝組織的雙重血供加速了碘油的廓清[10]，而肝癌則主要由肝動(dòng)脈供血。⑥腫瘤血管結(jié)構(gòu)不完整，內(nèi)皮細(xì)胞間縫隙大、滲透性高[23]。Kim等[24]報(bào)道，TACE后病灶內(nèi)碘油致密沉積組的1、3、5年生存率為92.7%、70.7%、52.4%，顯著高于非致密組的60.8%、28.0%、16.9%。因此，病灶內(nèi)碘油沉積狀況可能成為預(yù)測TACE效果的指標(biāo)之一[10]。

三、追加固體栓塞材料可延長生存期

TACE在技術(shù)細(xì)節(jié)上存在很多變異，約1/4的文獻(xiàn)僅灌注碘油與化療藥物的混合乳劑，而不追加固體栓塞材料，簡稱經(jīng)動(dòng)脈碘油化療栓塞（Transarterial oily chemoembolization，TOCE）[25]。 其目的是減少對正常肝組織的損傷。但實(shí)驗(yàn)證明，追加固體栓塞材料不僅可以提高腫瘤壞死率，還可以限制碘油和化療藥物的廓清[26]。2010年日本的一項(xiàng)樣本量達(dá)11 030例、歷時(shí)8年的前瞻性非隨機(jī)隊(duì)列研究表明，標(biāo)準(zhǔn)TACE組的平均生存期為2.74年，顯著高于TOCE組的1.98年，而Logistic回歸顯示追加固體栓塞顆?？墒股娅@益提高30%[27]。

至于栓塞程度，通常認(rèn)為對比劑在供血?jiǎng)用}內(nèi)滯留2～5個(gè)心動(dòng)周期即可[28]。Jin等[29]對此做了更為詳細(xì)的研究，將栓塞程度分為4個(gè)等級(jí)（Ⅰ：正向血流如前，腫瘤染色如前；Ⅱ：正向血流減少，腫瘤染色減少；Ⅲ：正向血流減少，腫瘤染色消失；Ⅳ：正向血流消失，腫瘤染色消失）?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，Ⅱ、Ⅲ級(jí)栓塞組的平均生存期顯著高于Ⅳ級(jí)栓塞組（25.6個(gè)月 vs.17.1 個(gè)月，P=0.035）；Jin 等[29]認(rèn)為，相對于完全阻斷腫瘤供血?jiǎng)用}，亞滯留是更合適的栓塞終點(diǎn)。但有研究提出這需要根據(jù)病灶的大小、部位、供血?jiǎng)用}、基礎(chǔ)肝功能等因素綜合考慮。

常用的固體栓塞材料有明膠海綿顆粒、PVA顆粒、Embosphere顆粒等。雖然Embosphere顆粒更均勻、有平滑的親水涂層、不易變形、不易堵管、可永久栓塞[19，30]，但尚無研究證明其臨床療效優(yōu)勢。Brown等[31]報(bào)道，TACE中選用明膠海綿顆粒亦或是聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）顆粒，患者生存期無顯著差異，但PVA組的TACE次數(shù)較明膠海綿組少。肝臟毛細(xì)血管的直徑是5～8 μm[32]，理論上大于這一直徑的微球都可用于肝動(dòng)脈栓塞。但Bastian等[33]在大鼠肝癌模型上（肝固有動(dòng)脈栓塞不同直徑熒光標(biāo)記的微球）發(fā)現(xiàn)，直徑小于40 μm的微球很容易分布到脾、肺等器官。而直徑大于1 000 μm的微球易在導(dǎo)管內(nèi)聚集，難以實(shí)現(xiàn)超選擇栓塞。因此，用于TACE的微球的直徑通常在40～1 000 μm之間。理論上，越小的微球越容易到達(dá)腫瘤內(nèi)[32]，栓塞效果越好，但同時(shí)膽管損傷等并發(fā)癥的發(fā)生率也升高。哪種規(guī)格的微球更適用于TACE目前尚無定論。

四、化療藥物的作用很不明確

1983年Yamada等的報(bào)道中，TACE的做法是將明膠海綿顆粒浸泡在化療藥（10 mg絲裂霉素或20 mg阿霉素）中，混合對比劑后，注射到腫瘤供血?jiǎng)用}[1]。盡管當(dāng)時(shí)Yamada就指出，如此低劑量化療藥的作用是很微弱的，栓塞導(dǎo)致的缺血才是TACE的首要機(jī)制[1]。但是，“化療+栓塞”的模式一直沿用至今。Marelli等[25]分析了1982年至2006年有關(guān)肝癌動(dòng)脈內(nèi)治療的175篇臨床研究文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)75%的患者使用了一種或多種化療藥?；熕幍倪x擇、劑量和用法沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，全世界各介入中心千差萬別，這在腫瘤化療領(lǐng)域是極為罕見的。更關(guān)鍵的是，TACE中化療藥物是否發(fā)揮作用尚無循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

Marelli等[25]報(bào)道，文獻(xiàn)中TACE常用的化療藥物是阿霉素（36%）、順鉑（31%）、表阿霉素（12%）、米托蒽醌（8%）、絲裂霉素C（8%）和其他（5%）。除此之外，國內(nèi)還有使用脫氧氟尿苷、雷替曲塞、羥喜樹堿、三氧化二砷等的報(bào)道。90年代的RCT研究表明，最常用的阿霉素、順鉑、表阿霉素在生存期上沒有顯著差異[25]。TACE中化療藥物的劑量也沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有根據(jù)體表面積計(jì)算的，也有根據(jù)腫瘤體積和膽紅素決定的，更多的是采用常規(guī)劑量。Lu等[34]比較了常規(guī)劑量（絲裂霉素10 mg+卡鉑300 mg+表阿霉素40 mg）與低劑量（腫瘤直徑＜5 cm：絲裂霉素2～4 mg；腫瘤直徑 5～8 cm：絲裂霉素 4～6 mg+表阿霉素10 mg；腫瘤直徑＞8 cm：絲裂霉素 6～8 mg+卡鉑 100 mg+表阿霉素10 mg）的臨床治療效果，發(fā)現(xiàn)兩組的生存期無顯著差異。至于化療藥物的用法，也很不一致。最常規(guī)的形式是將化療藥物與碘油反復(fù)混合，以乳化劑的形式注射到腫瘤供血?jiǎng)用}。早期學(xué)者對乳化劑的配比、大小、黏滯度等做了深入研究。例如，Kan等[35]在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，水（溶解化療藥）與碘油以1/2的比例制成的乳化劑攜帶阿霉素的能力更強(qiáng)，釋放時(shí)間也更長。但是，實(shí)際工作中很少按照這一比例，隨意性很強(qiáng)。有的中心將化療藥物直接以粉針劑的形式與碘油混合；有的中心用大量液體稀釋化療藥物，以增加肝動(dòng)脈灌注時(shí)間（有栓塞前灌注的，也有栓塞后灌注的）；還有的中心將部分化療藥物注射到腸系膜上動(dòng)脈，以達(dá)到門靜脈灌注化療的目的。這些變異的存在使TACE在操作上難以標(biāo)準(zhǔn)化。

盡管TACE作為肝癌的重要治療方法已寫進(jìn)指南[36]，但有少量RCT研究顯示TACE的療效并不優(yōu)于經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞術(shù)（transhepaticarterialembolization，TAE）[37]。早在 1992 年 Kawai等[38]就報(bào)道了樣本量達(dá)289例的RCT研究，TACE（阿霉素+碘油+明膠海綿）組除使AFP下降外，在腫瘤縮小率、碘油沉積、生存期方面都不優(yōu)于TAE（碘油+明膠海綿）組。1994年Chang等[39]也報(bào)道，加用順鉑并不能增強(qiáng)TAE（碘油+明膠海綿）的治療效果（生存期和腫瘤反應(yīng)率）。2002年確立TACE臨床地位的RCT研究，將患者分了3組：TACE（阿霉素+碘油+明膠海綿）組、TAE（明膠海綿）組、支持治療組。 3組 1、2、3年的生存率依次為（82%、63%、29%），（75%、50%、29%），（63%、27%、17%），表面上 TACE組的數(shù)據(jù)優(yōu)于TAE組，但由于研究過早終止，無法對TACE與TAE的優(yōu)劣作出統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論[40]。筆者認(rèn)為，即使TACE組的生存期在統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)于TAE組，也不能得出阿霉素可增強(qiáng)TAE效果的結(jié)論。因?yàn)樵撗芯恐蠺AE組僅栓塞了明膠海綿，而TACE組則是碘油（乳化阿霉素）和明膠海綿，兩組生存期的可能差異更可能是碘油造成的。Malagari等[41]的研究表明，DEB-TACE（阿霉素）在局部應(yīng)答率、復(fù)發(fā)率、腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）方面優(yōu)于 TAE（BeadBlocks），但 1 年生存率卻無優(yōu)勢。Meyer等[42]報(bào)道的序貫TACE——首先肝動(dòng)脈灌注順鉑（50 mg稀釋至50 ml，灌注時(shí)間大于 15 min），4～6 h后再進(jìn)行超選擇栓塞（PVA 50～150 μm），間隔3周重復(fù)1次（根據(jù)腫瘤染色決定是否再次栓塞），直至完成3次治療——更符合化療原理。然而，序貫 TACE 與 TAE（PVA 50～150 μm）作對照，進(jìn)行的II/III期臨床試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)，兩組的生存期和無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）無顯著差別[42]。

作為解毒器官的肝臟，其腫瘤對化療并不敏感。雖然栓塞增加了化療藥物在病灶的濃度和滯留時(shí)間，但栓塞導(dǎo)致的缺氧也是化療抵抗的重要因素[43]。TACE中的化療是否發(fā)揮作用，還需要更高質(zhì)量的RCT回答。如果化療的作用子虛烏有，則應(yīng)盡快將TACE簡化為TAE。這不僅降低了治療費(fèi)用，而且杜絕了化療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，擴(kuò)大了適應(yīng)證（如脾抗合并HCC的患者）。同時(shí)，去除化療藥物的干擾，也有利于基礎(chǔ)研究的開展。

五、“按需 TACE”與“TACE 抵抗”

對于BCLC中期肝癌，一次TACE通常不能達(dá)到充分治療。這就帶來一個(gè)問題：再次TACE的時(shí)機(jī)和頻率如何把控?這又是一個(gè)沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)細(xì)節(jié)。有學(xué)者從腫瘤治療的普遍原理出發(fā)，認(rèn)為應(yīng)該按照細(xì)胞分裂周期，間隔固定時(shí)間給予患者預(yù)定次數(shù)的 TACE，為“按時(shí) TACE”（scheduled TACE）方案。也有學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)根據(jù)TACE后的腫瘤反應(yīng)，判斷是否再次進(jìn)行TACE，為“按需TACE”（ondemand TACE）方案。雖然，目前尚無有力數(shù)據(jù)證明誰優(yōu)誰劣[44]。但過于頻繁的TACE可增加不良反應(yīng)事件[45]、導(dǎo)致肝萎縮[46]卻屬事實(shí)。因此，學(xué)界越來越傾向于“按需TACE”的理念。2007年Marelli等[25]發(fā)表的文獻(xiàn)中，63%（54/102）的研究采取“按時(shí)TACE”，直至完成固定次數(shù)或患者死亡，而“按需TACE”僅占27%（剩余10%未交待）。而到了2014年，日本肝癌研究組（LCSGJ）會(huì)議上，56.1%的專家認(rèn)為需要建立一套評分系統(tǒng)，以綜合判斷再次TACE 的指征[47]。

再次TACE的必要性是腫瘤殘存或復(fù)發(fā)，而可行性則包括了患者的一般狀況、肝功能以及腫瘤對TACE的反應(yīng)等。如果患者一般狀況和肝功能惡化，出現(xiàn)了禁忌證，當(dāng)然不應(yīng)再次實(shí)施TACE。另一方面，如果病灶對TACE的反應(yīng)很差，那么重復(fù)TACE不僅不能使患者獲益，還可能損傷肝功能，甚至縮短生存期。問題的關(guān)鍵是怎么識(shí)別這部分患者。2010年日本肝臟協(xié)會(huì)（Japan Society of Hepatology，JSH）提出“TACE抵抗”的概念[48]，并呼吁盡早識(shí)別“TACE抵抗”的患者，換用其他治療方法，以避免無意義的肝功能損害。2014年LCSGJ更新了“TACE抵抗”的標(biāo)準(zhǔn)[47]：①兩次或以上TACE，即使改變了化療藥物或/和尋找了其他供血?jiǎng)用}，1～3個(gè)月后CT/MR顯示殘存病灶＞50%或出現(xiàn)新病灶；②TACE后短期內(nèi)腫瘤標(biāo)志物持續(xù)升高；③出現(xiàn)血管侵犯；④出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移。

2013年以來文獻(xiàn)報(bào)道了一系列評分系統(tǒng)，預(yù)測再次TACE是否可臨床獲益。例如，Sieghart等[49]提出的ART評分：根據(jù)Child-Pugh評分（+1分，積1.5分；+2分，積3分）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）（+＜25%，積0分；+＞25%，積4分）、影像學(xué)緩解（有，積0分；無，積1分）進(jìn)行綜合評分，若評分1.5，再次TACE可臨床獲益，若評分2.5則不能獲益，應(yīng)盡快換用其他治療方法。Adhoute等[50]提出的ABCR評分：根據(jù)再次 TACE 前的 AFP 水平（＜200 μg/L，積 0分；＞200 μg/L，積1分）、BCLC分期（A期，積0分；B期，積2分；C期，積3分）、Child-Pugh評分（+1分，積0分；+2分，積2分）、影像學(xué)緩解（無，積0分；有，積3分）進(jìn)行綜合評分，若評分0～3分則再次行TACE可獲益，若評分4分則不獲益。2016年，Chen等[51]提出了更適合我國肝癌病例的mART評分：Child-Pugh評分（+1分，積0.5分；+2分，積4.5分）、BCLC分期（A期，積0分；B期，積2分）、影像學(xué)緩解（有，積0分；無，積2分），若mART評分＞2.5則不建議再次行TACE。

參考文獻(xiàn)

[1]Yamada R，Sato M，Kawabata M，et al.Hepatic artery embolization in 120 patients with unresectable hepatoma[J].Radiology，1983，148（2）:397-401.

[2]Matsui O，Kadoya M，Yoshikawa J，et al.Small hepatocellular carcinoma:treatment with subsegmental transcatheter arterial embolization[J].Radiology，1993，188（1）:79-83.

[3]Horikawa M，Miyayama S，Irie T，et al.Development of conventional transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinomas in Japan:historical，strategic，and technical review [J].AJR Am J Roentgenol，2015，205（4）:764-773.

[4]Miyayama S，Matsui O，Taki K，et al.Extrahepatic blood supply to hepatocellular carcinoma: angiographic demonstration and transcatheter arterial chemoembolization[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2006，29（1）:39-48.

[5]Miyayama S，Yamashiro M，Okuda M，et al.Anastomosis between the hepatic artery and the extrahepatic collateral or between extrahepatic collaterals:observation on angiography[J].J Med Imaging Radiat Oncol，2009，53（3）:271-282.

[6]Miyayama S，Matsui O.Superselective conventional transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: rationale，technique，and outcome[J].J Vasc Interv Radiol，2016，27（9）:1269-1278.

[7]Golfieri R，Renzulli M，Mosconi C，et al.Hepatocellular carcinoma responding to superselective transarterial chemoembolization:an issue of nodule dimension?[J].J Vasc Interv Radiol，2013，24（4）:509-517.

[8]Yamakado K，Miyayama S，Hirota S，et al.Hepatic arterial embolization for unresectable hepatocellular carcinomas:do technical factors affect prognosis?[J].Jpn J Radiol，2012，30（7）:560-566.

[9]李照，朱繼業(yè).《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》解讀[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（9）:1655-1657.

[10]Idee JM，Guiu B.Use of lipiodol as a drug-delivery system for transcatheter arterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma:a review[J].Crit Rev Oncol Hematol，2013，88（3）:530-549.

[11]Konno T.Targeting cancer chemotherapeutic agents by use of lipiodol contrast medium[J].Cancer，1990，66（9）:1897-1903.

[12]Kan Z，Madoff DC.Liver anatomy:microcirculation of the liver[J].Semin Intervent Radiol，2008，25（2）:77-85.

[13]Kan Z.Dynamic study of iodized oil in the liver and blood supply to hepatic tumors.An experimental investigation in several animal species[J].Acta Radiol Suppl，1996，408:1-25.

[14]Goseki N，Nosaka T，Endo M，et al.Nourishment of hepatocellular carcinoma cells through the portal blood flow with and without transcatheter arterial embolization[J].Cancer，1995，76（5）:736-742.

[15]Miyayama S，Matsui O，Yamashiro M，et al.Ultraselective transcatheter arterial chemoembolization with a 2-f tip microcatheter for small hepatocellular carcinomas:relationship between local tumor recurrence and visualization of the portal vein with iodized oil[J].J Vasc Interv Radiol，2007，18（3）:365-376.

[16]Golfieri R， Giampalma E， Renzulli M，et al.Randomised controlled trial of doxorubicin-eluting beads vs conventional chemoembolisation for hepatocellular carcinoma[J].Br J Cancer，2014，111（2）:255-264.

[17]Li Z，Ni RF，Busireddy KK，et al.Cerebral lipiodol embolism following transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma:a report of two cases and literature review[J].Chin Med J（Engl），2011，124（24）:4355-4358.

[18]Nakao N，Uchida H，Kamino K，et al.Determination of the optimum dose level of lipiodol in transcatheter arterial embolization ofprimary hepatocellularcarcinoma based on retrospective multivariate analysis[J].Cardiovasc Intervent Radiol，1994，17（2）:76-80.

[19]Tam KY，Leung KC，Wang YX.Chemoembolization agents for cancer treatment[J].Eur J Pharm Sci，2011，44（1-2）:1-10.

[20]de Baere T，Dufaux J，Roche A，et al.Circulatory alterations induced by intra-arterial injection of iodized oil and emulsions of iodized oil and doxorubicin:experimental study[J].Radiology，1995，194（1）:165-170.

[21]Park C，Choi SI，Kim H，et al.Distribution of Lipiodol in hepatocellular carcinoma[J].Liver，1990，10（2）:72-78.

[22]Bhattacharya S，Dhillon AP，Winslet MC，et al.Human liver cancer cells and endothelial cells incorporate iodised oil[J].Br J Cancer，1996，73（7）:877-881.

[23]Maeda H.Vascular permeability in cancer and infection as related to macromolecular drug delivery，with emphasis on the EPR effect for tumor-selective drug targeting[J].Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci，2012，88（3）:53-71.

[24]Kim DY，Ryu HJ，Choi JY，et al.Radiological response predicts survival following transarterial chemoembolisation in patients with unresectable hepatocellular carcinoma[J].Aliment Pharmacol Ther 2012，35（11）:1343-1350.

[25]Marelli L，Stigliano R，Triantos C，et al.Transarterial therapy for hepatocellular carcinoma:which technique is more effective?A systematic review of cohort and randomized studies[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2007，30（1）:6-25.

[26]Geschwind JF，Ramsey DE，Cleffken B，et al.Transcatheter arterial chemoembolization of liver tumors:effects of embolization protocol on injectable volume of chemotherapy and subsequent arterial patency[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2003，26（2）:111-117.

[27]Takayasu K，Arii S，Ikai I，et al.Overall survival after transarterial lipiodol infusion chemotherapy with or without embolization for unresectable hepatocellular carcinoma:propensity score analysis[J].AJR Am J Roentgenol，2010，194（3）:830-837.

[28]Lencioni R， Petruzzi P， Crocetti L.Chemoembolization of hepatocellular carcinoma[J].Semin Intervent Radiol，2013，30（1）:3-11.

[29]Jin B，Wang D，Lewandowski RJ，et al.Chemoembolization endpoints:effect on survival among patients with hepatocellular carcinoma[J].AJR Am J Roentgenol，2011，196（4）:919-928.

[30]施昌盛，楊慶，李成.Embosphere微球聯(lián)合彈簧圈栓塞治療大咯血的療效分析 [J/CD].中華介入放射學(xué)電子雜志，2017，5（4）：269-272.

[31]Brown DB，Pilgram TK，Darcy MD，et al.Hepatic arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma:comparison of survival rates with different embolic agents[J].J Vasc Interv Radiol，2005，16（12）:1661-1666.

[32]Illum L，Davis SS.The targeting of drugs parenterally by use of microspheres[J].J Parenter Sci Technol，1982，36（6）:242-248.

[33]Bastian P，Bartkowski R，Kohler H，et al.Chemo-embolization of experimental liver metastases.Part I:distribution of biodegradable microspheres of different sizes in an animal model for the locoregional therapy[J].Eur J Pharm Biopharm，1998，46（3）:243-254.

[34]Lu W，Li Y，He X，et al.Transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis:evaluation of two kinds of dosages of anticancer drugs and analysis of prognostic factors[J].Hepatogastroenterology，2003，50（54）:2079-2083.

[35]Kan Z，Wright K，Wallace S.Ethiodized oil emulsions in hepatic microcirculation:in vivo microscopy in animal models[J].Acad Radiol，1997，4（4）:275-282.

[36]El-Serag HB.Hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med，2011，365（12）:1118-1127.

[37]Tsochatzis EA，F(xiàn)atourou E，O'Beirne J，et al.Transarterial chemoembolization and bland embolization forhepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol，2014，20（12）:3069-3077.

[38]Kawai S，Okamura J，Ogawa M，et al.Prospective and randomized clinical trial for the treatment of hepatocellular carcinoma—a comparison of lipiodol-transcatheter arterial embolization with and without adriamycin（first cooperative study）.The Cooperative Study Group for Liver Cancer Treatment of Japan[J].Cancer Chemother Pharmacol，1992，31（Suppl）:S1-S6.

[39]Chang JM，Tzeng WS，Pan HB，et al.Transcatheter arterial embolization with or without cisplatin treatment of hepatocellular carcinoma.A randomized controlled study[J].Cancer，1994，74（9）:2449-2453.

[40]Llovet JM，Real MI，Montana X，et al.Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma:a randomised controlled trial[J].Lancet，2002，359（9319）:1734-1739.

[41]Malagari K，Pomoni M，Kelekis A，et al.Prospective randomized comparison of chemoembolization with doxorubicin-eluting beads and bland embolization with BeadBlock for hepatocellular carcinoma[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2010，33（3）:541-551.

[42]Meyer T，Kirkwood A，Roughton M，et al.A randomised phase II/IIItrialof3-weekly cisplatin-based sequentialtransarterial chemoembolisation vs.embolisation alone forhepatocellular carcinoma[J].Br J Cancer，2013，108（6）:1252-1259.

[43]Tak E，Lee S，Lee J，et al.Human carbonyl reductase 1 upregulated by hypoxia renders resistance to apoptosis in hepatocellular carcinoma cells[J].J Hepatol，2011，54（2）:328-339.

[44]Facciorusso A，Licinio R，Muscatiello N，et al.Transarterial chemoembolization:Evidences from the literature and applications in hepatocellular carcinoma patients[J].World J Hepatol，2015，7（16）:2009-2019.

[45]Ernst O，Sergent G，Mizrahi D，et al.Treatment of hepatocellular carcinoma by transcatheter arterial chemoembolization:comparison of planned periodic chemoembolization and chemoembolization based on tumor response[J].AJR Am J Roentgenol，1999，172（1）:59-64.

[46]Yamashita Y，Torashima M，Oguni T，et al.Liver parenchymal changesaftertranscatheterarterialembolization therapy for hepatoma:CT evaluation[J].Abdom Imaging，1993，18（4）:352-356.

[47]Kudo M，Matsui O，Izumi N，et al.Transarterial chemoembolization failure/refractoriness: JSH-LCSGJ criteria 2014 update[J].Oncology，2014，87（Suppl 1）:22-31.

[48]Kudo M，Izumi N，Kokudo N，et al.Management of hepatocellular carcinoma in Japan:Consensus-Based Clinical Practice Guidelines proposed by the Japan Society of Hepatology（JSH）2010 updated version[J].Dig Dis，2011，29（3）:339-364.

[49]Sieghart W，Hucke F，Pinter M，et al.The ART of decision making:retreatmentwith transarterialchemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma[J].Hepatology，2013，57（6）:2261-2273.

[50]Adhoute X，Penaranda G，Naude S，et al.Retreatment with TACE:the ABCR SCORE，an aid to the decision-making process[J].J Hepatol，2015，62（4）:855-862.

[51]Chen L，Ni CF，Chen SX，et al.A modified model for assessment for retreatment with transarterial chemoembolization in Chinese hepatocellular carcinoma patients[J].J Vasc Interv Radiol，2016，27（9）:1288-1297.