NMDA受體在神經(jīng)病理性疼痛中作用的研究進(jìn)展

阿英嘎，張析哲，周 琪，梁曉東，宋建楠，孫 義*

（1．內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古 赤峰 024000；2．內(nèi)蒙古赤峰市醫(yī)院，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

因軀體感覺系統(tǒng)疾病或者損傷造成的慢性疼痛就是神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain，NeP），有著較高的發(fā)病率，其中脊髓損傷患者發(fā)病率最高，可以達(dá)到70%。作為疼痛傳導(dǎo)調(diào)節(jié)受體，N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR），可以將神經(jīng)元對于疼痛刺激敏感度提高，通過將自身受體活性改變的方式，還能將周圍神經(jīng)免疫細(xì)胞激活，通過將大量炎性因子釋放出來，在這種作用及改變下，會將重要的Nep機(jī)制產(chǎn)生，即痛覺過敏。下面將具體對神經(jīng)病理性疼痛中NMDAR受體作用分析。

1 神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制

神經(jīng)元受炎癥刺激會出現(xiàn)持續(xù)性遺傳放電現(xiàn)象或者自發(fā)放電現(xiàn)象，周敏化由此產(chǎn)生；一方面，周圍炎癥因子作用下會產(chǎn)生該效應(yīng)，神經(jīng)元自身離子通道改變是主要原因，比如，外周神經(jīng)元損傷后，背根神經(jīng)節(jié)的鈉離子通道電流強(qiáng)度會增高，而鈣離子與鉀離子電流強(qiáng)度卻會降低甚至消失，這些變化都會降低神經(jīng)元膜電位，提升細(xì)胞興奮度，并會向脊髓背角傳導(dǎo)，將突觸傳遞反應(yīng)增加，使得一系列的痛覺敏化反應(yīng)增強(qiáng)。另一方面，受炎癥因子刺激，激活了P2X3受體、NMDA受體磷酸化，引起一系列的病理反應(yīng)在受體活性與表達(dá)上，神經(jīng)元本身會出現(xiàn)變性與壞死現(xiàn)象，這些都作為病理基礎(chǔ)促使外周與中樞痛敏形成[1]。

近年來，膠質(zhì)-免疫機(jī)制在Nep中的作用日益引發(fā)關(guān)注，有學(xué)者認(rèn)為[2]，神經(jīng)受損后，會釋放出P物質(zhì)、興奮性氨基酸使得初級傳入神經(jīng)纖維，釋放NO、PGs、腫瘤壞死因子α使次級傳入神經(jīng)纖維。膠質(zhì)細(xì)胞被激活以后，一方面可以將有神經(jīng)保護(hù)作用的膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子減少，另一方面還會持續(xù)對炎性因子、NO、ATP釋放。這些受到傷害的細(xì)胞因子，會進(jìn)一步釋放出更多傷害性因子，從而將神經(jīng)損傷作用放大，還會將周圍巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞神經(jīng)免疫激活，成為疼痛增強(qiáng)的一個重要誘因。

2 NMDA受體

作為一種非常重要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體，NMDA受體是一種谷氨酸離子型的受體，可以對突觸傳導(dǎo)、突觸可塑性與神經(jīng)細(xì)胞變形調(diào)節(jié)，并增強(qiáng)長時程。包含3個亞基編碼基因?qū)τ贜MDA受體來說，分別為NR1、NR2、NR3。其中，功能性NMDA受體必不可少的就是NRI8種不同剪切受體；NR2具備的基因編碼亞型有4種，且都是不同的；NR3由兩個亞型組成，分別為NR3A、3B。當(dāng)神經(jīng)纖維發(fā)生病理變化時，比如缺血缺氧與神經(jīng)損傷，會出現(xiàn)相反作用對于過度活化的NMDA來說。總體來說，需要遵循一個鐘型曲線對于NMDA受體神經(jīng)元對興奮性谷氨酸遞質(zhì)反應(yīng)來說，無論是輕微還是高強(qiáng)度的激活受體，都是不健康的。

3 NMDA受體與神經(jīng)病理性疼痛

一般情況下，敏化外周神經(jīng)在病理狀態(tài)下形成的沖動傳播發(fā)條擰緊現(xiàn)象，會在脊髓背角神經(jīng)突觸處將大量興奮谷氨酸遞質(zhì)釋放出來，通過C纖維與A6纖維，在引起Na+內(nèi)流通過突觸后細(xì)胞的AMPA受體，這樣會促使細(xì)胞膜局部去極化的發(fā)生，將Mg2+對NMDA內(nèi)流受體通道的阻滯作用解除，出現(xiàn)鈣超載的情況，當(dāng)Ca2+大量進(jìn)入神經(jīng)元以后。會將細(xì)胞內(nèi)鈣敏感性信號級聯(lián)觸發(fā)，當(dāng)Ca2+出現(xiàn)了內(nèi)流以后，包括酪氨酸酶Src與酪蛋白激酶2、PKA[3]。這些酶蛋白在NMDA受體不同亞基的不同磷酸化位點(diǎn)發(fā)揮作用，從而出現(xiàn)磷酸化使得不同氨基酸位點(diǎn)的NMDA。在出現(xiàn)磷酸化以后，可增強(qiáng)受體對Ca2+的通透性，對Mg2+的親和力減弱，促使NRI亞基突觸發(fā)生聚集現(xiàn)象。最后，激活神經(jīng)型的一氧化氮合酶系統(tǒng)會產(chǎn)生氧化應(yīng)激，在NMDA受體過度激活以后，會發(fā)生功能紊亂使線粒體，增強(qiáng)其去極化作用。

作為一種非競爭性的NMDA受體拮抗劑，有效劑量的氯胺酮可以抑制NMDA受體活性，對電針刺激不反應(yīng)的Nep模型進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，并聯(lián)合脊髓電針對疼痛治療，可以進(jìn)一步將療效增強(qiáng)。最新研究也顯示[4]，將低于1 mg/kg的氯胺酮應(yīng)用在缺血性疼痛與癌痛治療中，容易取得較為明顯的療效，可以減少阿片類鎮(zhèn)痛藥物的用藥，從而將不良反應(yīng)減少，達(dá)到減輕患者痛苦。其他非選擇性NMDA受體拮抗劑，包括美金剛、去甲右美沙芬等燈光，這些對于NeP患者也可以發(fā)揮顯著的鎮(zhèn)痛效果。

4 NRI與神經(jīng)病理性疼痛

作為NMDA受體不可缺少的組成部分NRI亞基免疫反應(yīng)性磷酸化被認(rèn)為是激活NMDA受體中的重要標(biāo)志。有研究人員開展相關(guān)實驗[5-6]，脊髓Sigma-1受體對PKA這種磷酸化作用介導(dǎo)被證實，當(dāng)前有很多實驗通過各種制劑對NPI的磷酸化進(jìn)行抑制，在治療NeP方面均取得較為滿意的療效[7-8]。這些研究均體現(xiàn)NPI亞基磷酸化與增強(qiáng)突觸方能及中樞致敏發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)。還有可以作用于NMDA受體的是膠質(zhì)-免疫機(jī)制中激活后的星行膠質(zhì)細(xì)胞所釋放出的因子，此外，釋放出的一種D-絲氨酸介質(zhì)，可以增強(qiáng)NMDA受體對鈣離子的通透性，促使受體發(fā)生活化[9-10]?？傊?，膠紙細(xì)胞的其中一個重要作用點(diǎn)就是NMDA受體，通過活化受體可以將疼痛產(chǎn)生并放大。

但是也有研究人員顯示，皮下注射0.25 mg/kg的蜂毒，對白鼠CCI術(shù)后引起的痛覺過敏進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)單次注射蜂毒，脊髓NRI磷酸化抑制現(xiàn)象發(fā)生，但是僅能對白鼠的熱痛敏進(jìn)行抑制，機(jī)械性痛敏則沒有任何作用[11]。還有研究顯示[12]，敲除白鼠脊髓背角NRI基因，對疼痛模型制作，制作形成以后的24 h內(nèi)并沒有發(fā)現(xiàn)任何異常現(xiàn)象，但是48 h后卻出現(xiàn)了機(jī)械性痛敏，證實有其他因素參與在痛敏形成中。

5 NR2與神經(jīng)病理性疼痛

作為NMDA受體的調(diào)節(jié)亞基，NR2在眾多的研究下證實了通過對NMDA受體調(diào)節(jié)在Nep的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮顯著作用。兩只存在先天NR2D缺陷與NR2A缺陷的白鼠，在其后肢背側(cè)將弗氏佐劑注入，并將疼痛模型制作出來，可以充分觀察到白鼠的脊髓背角突觸后，磷酸化現(xiàn)象出現(xiàn)在神經(jīng)元NMDA受體NR2B亞基中，即1472位的酪氨酸磷酸化；而采用受體NR2B亞基選擇性的阻滯劑CP-101、606可以充分將Tyrl472-nr2b的磷酸化減少，并提高白鼠痛閾值。而應(yīng)用NR2B亞基選擇性拮抗劑，也可以獲得較為顯著的鎮(zhèn)痛效果，并且抑制中樞痛的效果明顯，比如Ro25-6981、艾芬地爾等。與此同時，可以研制疫苗，通過利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)對NR2B的基因表達(dá)抑制，在NeP白鼠SNI模型中也有廣泛應(yīng)用。眾多的實驗均顯示了，白鼠預(yù)先用疫苗處理后，會顯著升高白鼠術(shù)后機(jī)械痛閾值。

作為神經(jīng)系統(tǒng)免疫細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞當(dāng)在神經(jīng)受損以后被激活，從而將大量的白細(xì)胞介素釋放出來，同時還會釋放出趨化因子，對周圍神經(jīng)元產(chǎn)生作用，促使NeP的中樞敏化加劇，從而將“膠質(zhì)免疫-神經(jīng)元”的神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制形成。有研究人員通過開展實驗研究[13]，將JNK阻滯劑應(yīng)用到結(jié)扎脊神經(jīng)的NeP模型中，可以對疼痛有效抑制并能夠取得較為明顯的阻滯效果，星形膠質(zhì)細(xì)胞激活被阻滯劑抑制是得以獲得顯著鎮(zhèn)痛效果的關(guān)鍵原因。有研究顯示，星形膠質(zhì)細(xì)胞上JNK的磷酸化，NR2B亞基參與，可以對神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的JNK磷酸化進(jìn)行抑制，通過注射7-硝基吲唑鈉與神經(jīng)元一氧化氮合酶nNOS選擇性抑制劑。

6 結(jié) 論

NeP的發(fā)生與發(fā)展與多種因素相關(guān)，NMDA在其中發(fā)揮了顯著作用，對多因素進(jìn)行深入研究對于提高臨床治療效果有著顯著作用，包括不同細(xì)胞因子對神經(jīng)元受體的影響、膠質(zhì)細(xì)胞釋放免疫因子在神經(jīng)元中的作用、不同神經(jīng)元受體激活與膠質(zhì)細(xì)胞關(guān)系等，通過對以上這些內(nèi)容研究，可為今后NeP的研究提供參考與依據(jù)。而對于NeP機(jī)制仍需要強(qiáng)化研究，以更好的指導(dǎo)臨床治療。