感覺(jué)神經(jīng)元中MrgC11和μ阿片受體的寡聚化增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果

μ阿片受體(MOR)的激動(dòng)劑嗎啡是治療急性痛和慢性痛主要的鎮(zhèn)痛藥物。嗎啡的鎮(zhèn)痛作用主要是由表達(dá)在背根神經(jīng)節(jié)(DRG)和三叉神經(jīng)節(jié)初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元上的MOR介導(dǎo)。研究表明，G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)與MOR形成的異聚復(fù)合體，可以作為新的治療疼痛靶點(diǎn)且具有較少的副作用。而MrgC作為GPCRs相關(guān)的一種亞型C，大多數(shù)表達(dá)于DRG的小直徑神經(jīng)元上，當(dāng)激活MrgC時(shí)可以發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。研究者探討MrgC11通過(guò)調(diào)節(jié)MOR增強(qiáng)嗎啡鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)：（1）MrgC11和MOR在DRG神經(jīng)元中大量共表達(dá)，并形成異源復(fù)合物。MrgC11通過(guò)其C端結(jié)構(gòu)域(CTD)與MOR發(fā)生相互作用。在細(xì)胞水平進(jìn)一步證明，人體中存在的與MrgC具有同源性的MrgX1和MOR也能形成異聚體復(fù)合物。（2）采用BAM8-22激活MrgC11，可以誘導(dǎo)MrgC11和MOR的共同內(nèi)吞作用，并促進(jìn)MrgC11和MOR進(jìn)入循環(huán)通路，重新插入到質(zhì)膜上。（3）MOR通過(guò)抑制cAMP信號(hào)通路產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。而活化MrgC11可增強(qiáng)急性嗎啡對(duì)cAMP的抑制作用，進(jìn)而加強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用；同時(shí)，可減少慢性長(zhǎng)期使用嗎啡治療后cAMP的過(guò)度活化。（4）在體實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)鞘內(nèi)注射MrgC激動(dòng)劑BAM8-22并聯(lián)合使用MOR激動(dòng)劑嗎啡時(shí)，可增強(qiáng)低劑量嗎啡的鎮(zhèn)痛作用且減少了嗎啡產(chǎn)生的副作用；同時(shí)，鈣成像實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)二者聯(lián)合使用時(shí)，可以顯著抑制DRG中辣椒素引起的胞內(nèi)Ca2+濃度增加；當(dāng)僅使用MrgC11-MOR的激動(dòng)劑BAM22時(shí)，同樣可以有很好的鎮(zhèn)痛效果。（5）在Mrg敲除的小鼠中，無(wú)論是神經(jīng)病理痛還是炎性痛，當(dāng)鞘內(nèi)給予嗎啡時(shí)，鎮(zhèn)痛效果均減弱。鈣成像實(shí)驗(yàn)表明，在Mrg敲除小鼠的DRG神經(jīng)元中，嗎啡對(duì)Ca2+的抑制作用顯著降低。綜上所述，感覺(jué)神經(jīng)元中MrgC11和μ阿片受體的寡聚化增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果。