D-絲氨酸調(diào)節(jié)NMDA受體在偏頭痛及其相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展*

何孜姿 王曉琳 于生元

（解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京100853）

氨基酸根據(jù)其旋光性的不同可分為D型和L型。最初，人們認(rèn)為只有L型氨基酸才可構(gòu)成生物體的多肽和蛋白質(zhì)，直到幾十年前才發(fā)現(xiàn)D-絲氨酸也參與生命的構(gòu)成。20多年前Hashimoto等人在嚙齒類動(dòng)物及人類腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)D-絲氨酸。D-絲氨酸由星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)絲氨酸消旋酶 (serine racemase,Srr) 催化生成，由細(xì)胞內(nèi)D型氨基酸氧化酶 (D-amino-acid oxidase, DAAO) 催化降解，生成的D-絲氨酸可作為NMDA受體的協(xié)同激動(dòng)劑參與NMDA受體的激活。

NMDA受體是一種離子通道型谷氨酸受體，由GluN1 (即NR1) 和GluN2 (NR2，包括NR2A-D四種類型) 兩種亞單位構(gòu)成，分別與協(xié)同激動(dòng)劑、激動(dòng)劑結(jié)合，且只有當(dāng)兩種亞單位同時(shí)被結(jié)合時(shí)NMDA受體才可被激活而引起離子通道的開放。NMDA激活在偏頭痛的發(fā)病機(jī)制如三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活、皮層擴(kuò)布性抑制 (cortical spreading depression, CSD) 中扮演重要角色。目前，D-絲氨酸作為NMDA受體的協(xié)同激動(dòng)劑，已成為多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病如神經(jīng)病理性疼痛、癲癇、抑郁、雙相障礙、精神分裂癥的重要研究對(duì)象，而這些疾病與偏頭痛均存在或多或少的聯(lián)系。

我國(guó)的流行病學(xué)研究顯示，偏頭痛的發(fā)病率為9.3%，男女比例約為1:3[1]。迄今為止，關(guān)于偏頭痛的研究大多集中在降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)、血管活性腸肽 (vasoactive intestinal peptide, VIP)、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽 (pituitary adenylate cyclase activating polypeptide,PACAP)等神經(jīng)肽和谷氨酸、甘氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)，而有關(guān)D-絲氨酸在偏頭痛中的作用尚無(wú)報(bào)道。鑒于以上所述，本文中，我們通過復(fù)習(xí)D絲氨酸在偏頭痛相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)一定規(guī)律，首次將D-絲氨酸引入偏頭痛的機(jī)制研究，為其進(jìn)一步的臨床和基礎(chǔ)研究提供理論基礎(chǔ)。一旦將來(lái)D-絲氨酸在偏頭痛中的作用機(jī)制得到證實(shí)，我們將獲得新的偏頭痛治療靶點(diǎn)，這對(duì)于疾病的認(rèn)識(shí)以及治療將會(huì)是一個(gè)新的突破口。

一、D-絲氨酸的分布

在成熟的哺乳動(dòng)物（包括大鼠、小鼠、人類）體內(nèi)，D-絲氨酸主要選擇性分布在腦及視網(wǎng)膜，外周含量極低。在大鼠腦內(nèi)，前腦的皮質(zhì)、海馬、紋狀體D-絲氨酸含量最高，其次為間腦和中腦，而橋腦、延髓、小腦幾乎檢測(cè)不到游離D-絲氨酸的水平。

在細(xì)胞水平，內(nèi)源性D-絲氨酸與Srr分布基本一致，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要表達(dá)于激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞，也一定程度見于靜息或激活的小膠質(zhì)細(xì)胞。此外，除膠質(zhì)細(xì)胞外， D-絲氨酸還可見于皮質(zhì)神經(jīng)元以及腦干、嗅球的谷氨酸能神經(jīng)元，同時(shí)Srr亦可在一些皮質(zhì)神經(jīng)元表達(dá)，且神經(jīng)元去極化可誘發(fā)D-絲氨酸的快速釋放[2]。

二、NMDA受體在偏頭痛中的研究現(xiàn)狀

偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前公認(rèn)的有三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說(shuō)和CSD。三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說(shuō)認(rèn)為，三叉神經(jīng)血管反射通路的激活和敏化是偏頭痛發(fā)作和慢性化的重要機(jī)制，而CSD則主要參與偏頭痛先兆的形成。

三叉神經(jīng)脊束核尾核 (trigeminal nucleus caudalis, TNC) 作為三叉神經(jīng)血管痛覺傳入通路的2級(jí)神經(jīng)元，同時(shí)也是下行調(diào)節(jié)通路的重要組成部分，是偏頭痛研究中的重要靶點(diǎn)。硝酸甘油模型研究結(jié)果顯示，連續(xù)刺激7天后三叉神經(jīng)節(jié)NR2B受體表達(dá)較對(duì)照組明顯增加[3]。在炎癥湯構(gòu)建慢性偏頭痛模型發(fā)現(xiàn)，模型大鼠TNC區(qū)酪氨酸磷酸化的NR2B(NR2B-pTyr) 在最后一次炎癥湯刺激后12 h逐漸升高，24～48 h達(dá)峰，與機(jī)械痛閾變化趨勢(shì)基本一致，應(yīng)用NR2B-pTyr抑制劑后模型大鼠的痛覺過敏改善、NO釋放減少、CGRP表達(dá)下調(diào)，說(shuō)明NR2B-pTyr可通過CGRP介導(dǎo)偏頭痛的發(fā)生。

CSD是偏頭痛先兆發(fā)生的潛在機(jī)制，指刺激大腦皮質(zhì)后，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞因去極化產(chǎn)生電活動(dòng)抑制帶，該抑制帶以2～6 mm/min的速度緩慢向鄰近皮質(zhì)移動(dòng)，并在隨后的15～30 min內(nèi)引起皮質(zhì)活動(dòng)的抑制。CSD擴(kuò)布依賴于NMDA受體激活，且其沿皮質(zhì)的移動(dòng)過程可被NMDA受體拮抗劑有效阻斷。

三、D-絲氨酸在偏頭痛相關(guān)疾病中的研究現(xiàn)狀

1.神經(jīng)病理性疼痛

根據(jù)國(guó)際疼痛學(xué)會(huì) (International Association For the Study of Pain, IASP) 的定義：神經(jīng)病理性疼痛是一種由軀體感覺系統(tǒng)損傷或病變導(dǎo)致的疼痛。目前認(rèn)為，神經(jīng)病理性疼痛是由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病直接造成的疼痛，有明確的神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性損傷，而偏頭痛系腦功能紊亂引起，無(wú)明確器質(zhì)性病變。盡管如此，二者在疾病特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制上的相似性仍不容忽視。其一，同為疼痛疾患，二者的發(fā)生發(fā)展過程均圍繞疼痛的傳導(dǎo)及調(diào)節(jié)通路進(jìn)行；其二，臨床發(fā)現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛及慢性偏頭痛的病人均可出現(xiàn)機(jī)械痛閾下降，而基礎(chǔ)研究也提示二者在發(fā)生發(fā)展過程中存在中樞及外周敏化現(xiàn)象；其三，二者的發(fā)生機(jī)制中均有CGRP、PACAP、白介素-1β等物質(zhì)的參與。鑒于上述共性，我們認(rèn)為，神經(jīng)病理性疼痛與偏頭痛在發(fā)病機(jī)制尚可能存在一定程度的交叉，研究D-絲氨酸調(diào)節(jié)NMDA受體在神經(jīng)病理性疼痛中的作用對(duì)偏頭痛的機(jī)制研究具有一定提示意義。

在創(chuàng)傷及外周炎癥刺激下，星形膠質(zhì)細(xì)胞激活并釋放大量D-絲氨酸激活NMDA受體。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)病理性模型大鼠的脊髓或延髓后角的D-絲氨酸含量、Srr含量、激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞較假刺激組均出現(xiàn)顯著上調(diào)[5,6]，說(shuō)明D-絲氨酸及其相關(guān)物質(zhì)參與了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展過程，但其產(chǎn)生的效果是鎮(zhèn)痛還是促痛卻不得而知。為此，多項(xiàng)干預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，應(yīng)用DAAO、Srr抑制劑降低內(nèi)源性D-絲氨酸水平后，大鼠疼痛行為學(xué)表現(xiàn)減弱，且外源性給予D-絲氨酸可削弱鎮(zhèn)痛藥物的作用效果[5~7]，這說(shuō)明D-絲氨酸可易化疼痛的產(chǎn)生。然而，炎性疼痛的相關(guān)研究卻出現(xiàn)了相反的兩種的結(jié)果。Ito等人發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)注射D-絲氨酸 (0.5～10 μmol)可在大鼠甲醛試驗(yàn)中表現(xiàn)出劑量依賴的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而這種鎮(zhèn)痛作用在應(yīng)用選擇性甘氨酸位點(diǎn)拮抗劑后被有效阻斷[8]。有趣的是，同為大鼠甩尾行為學(xué)試驗(yàn)，Yoshikawa等人的研究顯示腦室內(nèi)注射D-絲氨酸(1～40 μmol)可產(chǎn)生劑量相關(guān)的鎮(zhèn)痛作用[9]，而Zhang等人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻顯示鞘內(nèi)注射D-絲氨酸(0.1 nmol, 10 nmol,1 000 nmol)后大鼠的痛覺反應(yīng)增強(qiáng)[10]，二者唯一的不同在于給藥劑量及給藥途徑。當(dāng)NMDA受體過度激活時(shí)，機(jī)體可通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)D-絲氨酸的生成及釋放。NMDA受體介導(dǎo)的突觸后鈣離子內(nèi)流使一氧化氮合酶激活，一氧化氮生成增加，進(jìn)而抑制Srr活性，增加DAAO活性。NMDA受體激活還可促進(jìn)胞漿內(nèi)的Srr向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)，使D-絲氨酸的生成效率降低。因此，我們猜想，當(dāng)外源給予小劑量D-絲氨酸時(shí)，負(fù)反饋機(jī)制未激活，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)D-絲氨酸水平因外源補(bǔ)充而升高，產(chǎn)生促痛效應(yīng)；當(dāng)外源給予大劑量D-絲氨酸時(shí)，NMDA受體迅速大量激活，負(fù)反饋機(jī)制啟動(dòng)，內(nèi)源性D-絲氨酸生成明顯減少，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的總體D-絲氨酸水平下降而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

通過上述研究我們發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性D-絲氨酸可易化疼痛產(chǎn)生，但外源性給予D-絲氨酸后可產(chǎn)生截然相反的疼痛行為學(xué)改變，其原因可能為作用劑量不同。上述涉及外源性給藥的研究均存在一缺陷，即未檢測(cè)外源性給藥后脊髓或延髓后角的D-絲氨酸水平，即無(wú)法證實(shí)給藥后神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的D-絲氨酸整體水平是如何變化，在今后的相關(guān)研究中可予以補(bǔ)充。

2.抑郁

抑郁是公認(rèn)的偏頭痛共患疾病[11]。數(shù)據(jù)顯示，重癥抑郁 (major depression disorder, MDD) 病人伴發(fā)偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn)較非MDD人群高2～3倍。抑郁是偏頭痛慢性化過程中的重要危險(xiǎn)因素，偏頭痛病人的痛閾下降及發(fā)作頻率增多都與抑郁有關(guān)。5-HT水平下降是抑郁發(fā)生的機(jī)制之一，而舒馬曲坦等曲普坦類藥物作為5-HT受體激動(dòng)劑已廣泛用于偏頭痛治療。曲普坦類藥物可通過激活顱內(nèi)血管及初級(jí)傳入神經(jīng)末梢上的5HT1B/1D受體抑制三叉神經(jīng)脊束核的神經(jīng)元激活及痛覺傳入，進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

長(zhǎng)期以來(lái)，抑郁常常被認(rèn)為是單胺能系統(tǒng)障礙的結(jié)果，然而，隨著研究深入，人們發(fā)現(xiàn)谷氨酸能系統(tǒng)也參與了抑郁的發(fā)生。D-絲氨酸作為谷氨酸能系統(tǒng)重要受體—NMDA受體的協(xié)同激動(dòng)劑，已被報(bào)道其在重癥抑郁病人血漿中的水平明顯高于正常人群，且氯胺酮治療有效的病人血漿中D-絲氨酸水平較氯胺酮抵抗病人明顯下降[12,13]。此外，健康受試者臨時(shí)口服D-絲氨酸后可有效減少焦慮、沮喪情緒，同時(shí)，嚙齒類動(dòng)物急性應(yīng)用D-絲氨酸后可明顯降低強(qiáng)迫游泳、習(xí)得性無(wú)助等絕望行為的指標(biāo)[14]，說(shuō)明D-絲氨酸可能具有潛在的抗抑郁作用。但是，目前D-絲氨酸相關(guān)的抑郁研究?jī)H局限在行為學(xué)的觀察上，具體的分子機(jī)制尚不明確。

3.雙相障礙

雙相障礙是一種精神疾病，臨床發(fā)作類型分為抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作、混合發(fā)作。據(jù)大量臨床及流行病學(xué)研究報(bào)道，偏頭痛與雙相障礙是共患疾病，雙相障礙病人發(fā)生偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn)較常人高2～3倍。在分子水平，雙相障礙和偏頭痛的發(fā)生均與5-HT、多巴胺、谷氨酸系統(tǒng)紊亂有關(guān)。由此可見，雙相障礙與偏頭痛在發(fā)病機(jī)制上可能存在某種共性。

雙相障礙病人尸檢結(jié)果表明，腦內(nèi)D-絲氨酸、L-絲氨酸水平較對(duì)照組變化不明顯[15]。然而，據(jù)瑞典的一項(xiàng)臨床研究顯示，雖然腦脊液中L-絲氨酸和D-絲氨酸水平較對(duì)照組無(wú)顯著差異，但雙相障礙病人血漿中D-絲氨酸濃度明顯升高、L-絲氨酸濃度明顯下降[16]，說(shuō)明雙相障礙病人存在絲氨酸代謝異常。此外，根據(jù)遺傳學(xué)研究結(jié)果，G72基因是雙相障礙的易感基因，而G72基因所編碼的G72蛋白是DAAO激活物[17]，而DAAO是D-絲氨酸的降解酶，即說(shuō)明D-絲氨酸水平下降可能是雙相障礙的促發(fā)因素。

4.癲癇

癲癇和偏頭痛均為常見的發(fā)作性疾病。西方的流行病學(xué)顯示，癲癇病人的偏頭痛發(fā)病率大約增加2倍，此外，偏頭痛患兒發(fā)生癲癇的概率會(huì)增加3～4倍，且有先兆偏頭痛病人較無(wú)先兆者更易伴發(fā)癲癇。癲癇與偏頭痛在臨床表現(xiàn)上有許多類似之處，如枕葉癲癇發(fā)作時(shí)的幻視與偏頭痛的視覺先兆，癲癇發(fā)作后的Todd麻痹與偏癱性偏頭痛發(fā)作時(shí)的肢體無(wú)力。腦電圖是癲癇診斷的重要依據(jù)，但有先兆偏頭痛病人在先兆發(fā)作時(shí)亦可檢測(cè)到腦電的異常，二者本質(zhì)的區(qū)別在于偏頭痛是異常電活動(dòng)引起神經(jīng)元的抑制，而癲癇則是發(fā)作間期小簇低頻異常腦電互相聚集進(jìn)而形成高頻的異常放電。基因水平已經(jīng)證實(shí)，SCN1A基因，不僅是家族性偏癱性偏頭痛3型的突變基因，其位點(diǎn)的很多突變與嬰兒期、成人期的癲癇關(guān)系密切。另外，很多抗癲癇藥物如托吡酯、丙戊酸鈉、普瑞巴林、加巴噴丁均已批準(zhǔn)用于偏頭痛的預(yù)防治療。

大量的臨床和動(dòng)物研究表明，癲癇發(fā)作可能與NMDA受體的活性表達(dá)量改變有關(guān)，且NMDA受體拮抗劑可產(chǎn)生抗癲癇作用[18]。在癲癇持續(xù)狀態(tài)模型小鼠中，顳葉星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的D-絲氨酸、Srr含量、NR1亞單位磷酸化水平較對(duì)照組明顯升高，且D-絲氨酸含量與磷酸化的NR1水平相關(guān)，說(shuō)明D-絲氨酸、Srr可能通過激活NMDA受體產(chǎn)生癲癇效應(yīng)[19]。相反地，Klatte等人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻顯示癲癇大鼠海馬中D-絲氨酸水平較對(duì)照組下降，使海馬的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用 (long term potentiation, LTP) 出現(xiàn)異常，且這種異?？赏ㄟ^外源性給予D-絲氨酸予以改善[20]。之所以產(chǎn)生不同的實(shí)驗(yàn)效果的原因可能在于誘發(fā)癲癇所使用的藥物不同，藥物本身對(duì)D-絲氨酸的水平可能會(huì)產(chǎn)生一定影響。

5.精神分裂癥

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病，其臨床表現(xiàn)分為三種：陽(yáng)性癥狀 （幻覺、妄想、思維障礙），陰性癥狀 （不合群、感情遲鈍）；認(rèn)知障礙（注意力障礙、學(xué)習(xí)障礙、記憶力障礙）。多巴胺是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的參與精神分裂癥的神經(jīng)遞質(zhì)，刺激多巴胺的釋放可誘發(fā)精神病癥狀，而NMDA受體功能下調(diào)可促使精神分裂癥的發(fā)生。NMDA受體拮抗劑的使用可使正常受試者出現(xiàn)短暫的精神癥狀，在精神分裂癥病人則會(huì)加重其本身癥狀，而這種作用是通過降低胞外多巴胺水平，增加前腦皮質(zhì)多巴胺受體結(jié)合介導(dǎo)的。

臨床研究表明，精神分裂癥病人血漿中D-絲氨酸水平是下降的[21]，且隨著癥狀緩解，病人血漿中D-絲氨酸水平逐漸升高[22]。結(jié)合NMDA受體拮抗劑的精神效應(yīng)，我們可以推斷，NMDA受體活性的下調(diào)是精神分裂癥的一個(gè)促進(jìn)機(jī)制，而D-絲氨酸可能通過逆轉(zhuǎn)這種下調(diào)而產(chǎn)生抗精神分裂癥效應(yīng)。而且，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)表明，精神分裂癥病人每日口服D-絲氨酸60 mg/kg治療6周可明顯改善臨床癥狀[23]。

尸檢結(jié)果顯示精神分裂癥病人小腦中DAAO表達(dá)上調(diào)、活性升高，但其與精神分裂癥的關(guān)系尚未明確。另外，Ono等人發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥病人脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞DAAO表達(dá)量明顯升高，而脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞是產(chǎn)生腦脊液的重要細(xì)胞，這提示DAAO可能通過腦脊液降低D-絲氨酸水平進(jìn)而促進(jìn)精神分裂癥的發(fā)生[24]。在部分精神分裂癥病人其他腦區(qū)如海馬、皮層也可檢測(cè)到更高的DAAO mRNA水平或蛋白水平，但并非見于所有病人[25~27]。 至于Srr，其在精神分裂癥病人海馬及皮層的水平變化尚不一致，因此，在這一方面需要更大樣本、更加系統(tǒng)的研究以明確D-絲氨酸生成過程的異常是否參與精神分裂癥的發(fā)生。

精神分裂癥病人頭痛的發(fā)生率較正常人群明顯下降。近期的一項(xiàng)基因研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥與偏頭痛在基因水平上存在負(fù)相關(guān)，而這種負(fù)相關(guān)體現(xiàn)在Srr基因的rs4523957突變位點(diǎn)上[28]。Srr是D-絲氨酸的合成酶，因此，我們認(rèn)為，精神分裂癥與偏頭痛的這種潛在聯(lián)系是通過D-絲氨酸介導(dǎo)的，既然D-絲氨酸水平的下調(diào)可促使精神分裂癥的發(fā)生，那么D-絲氨酸水平的升高則可能參與偏頭痛的發(fā)生。

四、展望

綜上所述，D-絲氨酸在偏頭痛不同相關(guān)疾病中扮演著不同的角色。在神經(jīng)病理性疼痛中，D-絲氨酸表現(xiàn)為水平升高， NMDA受體過度激活；抑郁及雙相障礙病人血漿中D-絲氨酸水平高于對(duì)照組；癲癇的基礎(chǔ)研究結(jié)果雖然不盡相同，但大多數(shù)研究認(rèn)為D-絲氨酸水平升高、激活NMDA受體是癲癇發(fā)作的一大原因；精神分裂癥病人表現(xiàn)為NMDA受體功能下調(diào)、D-絲氨酸水平下降。神經(jīng)病理性疼痛與偏頭痛均為疼痛疾患，抑郁、雙相障礙、癲癇是公認(rèn)的偏頭痛共患疾病，這四種疾病所表現(xiàn)的均為D-絲氨酸升高、NMDA受體激活，而與偏頭痛發(fā)病呈負(fù)相關(guān)的精神分裂癥卻恰恰相反。因而，我們猜想，D-絲氨酸水平升高可能是偏頭痛發(fā)作乃至慢性化的重要推動(dòng)因素，但是外源性給予D-絲氨酸是否會(huì)因給藥劑量或給藥途徑不同而產(chǎn)生截然相反的疼痛效應(yīng)不得而知，具體相關(guān)驗(yàn)證還需深入研究。

[1]于生元.從宏觀到微觀認(rèn)識(shí)頭痛.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 20(1): 2～ 4.

[2]Rosenberg D, Kartvelishvily E, Shleper M,et al.Neuronal release of D-serine: a physiological pathway controlling extracellular D-serine concentration.Faseb J,2010, 24(8): 2951～ 2961.

[3]Qin G, Fan X, Chen L,et al.Preventive effects of AdR-siPTEN through the regulation of NMDA receptor NR2B subunit in trigeminal ganglia of migraine rats.Neurol Res, 2012, 34(10): 998～ 1006.

[4]Liang X, Wang S, Qin G,et al.Tyrosine Phosphorylation of NR2B Contributes to Chronic Migraines via Increased Expression of CGRP in Rats.Biomed Res Int,2017, 2017(7203458).

[5]Moon JY, Choi SR, Roh DH,et al.Spinal sigma-1 receptor activation increases the production of D-serine in astrocytes which contributes to the development of mechanical allodynia in a mouse model of neuropathic pain.Pharmacol Res, 2015, 100: 353～ 364.

[6]Kato E, Matsuzawa R, Kobayashi S,et al.Effects of pregabalin on spinal d-serine content and NMDA receptor-mediated synaptic transmission in mice with neuropathic pain.Neurosci Lett, 2017, 636: 270～ 275.

[7]Dieb W, Ha fidi A.Astrocytes are involved in trigeminal dynamic mechanical allodynia: potential role of D-serine.J Dent Res, 2013, 92(9): 808～ 813.

[8]Ito M, Yoshikawa M, Ito K,et al.Antinociceptive effect of intracerebroventricular administration of D-serine on formalin-induced pain.J Anesth, 2014, 28(2): 228～234.

[9]Yoshikawa M, Ito K, Maeda M,et al.Activation of supraspinal NMDA receptors by both D-serine alone or in combination with morphine leads to the potentiation of antinociception in tail- flick test of rats.Eur J Pharmacol, 2007, 565(1-3): 89～ 97.

[10]Zhang YH, Shu YS, Zhao ZQ.Substance P potentiates thermal hyperalgesia induced by intrathecal administration of D-serine in rats.Acta Pharmacol Sin, 2001,22(9): 817～ 820.

[11]中華醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì)頭面痛學(xué)組,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)疼痛和感覺障礙專委會(huì).中國(guó)偏頭痛防治指南.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 22(10):721～ 727.

[12]Hashimoto K, Yoshida T, Ishikawa M,et al.Increased serum levels of serine enantiomers in patients with depression.Acta Neuropsychiatr, 2016, 28(3): 173～ 178.

[13]Moaddel R, Luckenbaugh DA, Xie Y,et al.D-serine plasma concentration is a potential biomarker of(R,S)-ketamine antidepressant response in subjects with treatment-resistant depression.Psychopharmacology(Berl), 2015, 232(2): 399～ 409.

[14]Levin R, Dor-Abarbanel AE, Edelman S,et al.Behavioral and cognitive effects of the N-methyl-D-aspartate receptor co-agonist D-serine in healthy humans: initial findings.J Psychiatr Res, 2015, 61: 188～ 195.

[15]Hashimoto K, Sawa A, Iyo M.Increased levels of glutamate in brains from patients with mood disorders.Biol Psychiatry, 2007, 62(11): 1310～ 1316.

[16]Palsson E, Jakobsson J, Sodersten K,et al.Markers of glutamate signaling in cerebrospinal fluid and serum from patients with bipolar disorder and healthy controls.Eur Neuropsychopharmacol, 2015, 25(1): 133～140.

[17]Muller DJ, Zai CC, Shinkai T,et al.Association between the DAOA/G72 gene and bipolar disorder and meta-analyses in bipolar disorder and schizophrenia.Bipolar Disord, 2011, 13(2): 198～ 207.

[18]Ghasemi M, Schachter SC.The NMDA receptor complex as a therapeutic target in epilepsy: a review.Epilepsy Behav, 2011, 22(4): 617～ 640.

[19]Ryu HJ, Kim JE, Yeo SI,et al.Potential roles of D-serine and serine racemase in experimental temporal lobe epilepsy.J Neurosci Res, 2010, 88(11): 2469～ 2482.

[20]Klatte K, Kirschstein T, Otte D,et al.Impaired D-serine-mediated cotransmission mediates cognitive dysfunction in epilepsy.J Neurosci, 2013, 33(32): 13066～13080.

[21]Cho SE, Na KS, Cho SJ,et al.Low d-serine levels in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis.Neurosci Lett, 2016, 634：42～ 51.

[22]Ohnuma T, Sakai Y, Maeshima H,et al.Changes in plasma glycine, L-serine, and D-serine levels in patients with schizophrenia as their clinical symptoms improve:results from the Juntendo University Schizophrenia Projects (JUSP).Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2008, 32(8): 1905～ 1912.

[23]Kantrowitz JT, Epstein ML, Lee M,et al.Improvement in mismatch negativity generation during d-serine treatment in schizophrenia: Correlation with symptoms.Schizophr Res, 2017.

[24]Ono K, Shishido Y, Park HK,et al.Potential pathophysiological role of D-amino acid oxidase in schizophrenia: immunohistochemical and in situ hybridization study of the expression in human and rat brain.J Neural Transm (Vienna), 2009, 116(10): 1335～ 1347.

[25]Madeira C, Freitas ME, Vargas-Lopes C,et al.Increased brain D-amino acid oxidase (DAAO) activity in schizophrenia.Schizophr Res, 2008, 101(1-3): 76～ 83.

[26]Habl G, Zink M, Petroianu G,et al.Increased D-amino acid oxidase expression in the bilateral hippocampal CA4 of schizophrenic patients: a post-mortem study.J Neural Transm (Vienna), 2009, 116(12): 1657～ 1665.

[27]Kapoor R, Lim KS, Cheng A,et al.Preliminary evidence for a link between schizophrenia and NMDA-glycine site receptor ligand metabolic enzymes, d-amino acid oxidase (DAAO) and kynurenine aminotransferase-1(KAT-1).Brain Res, 2006, 1106(1): 205～ 210.

[28]Labrie V, Wong AH, Roder JC.Contributions of the D-serine pathway to schizophrenia.Neuropharmacology, 2012, 62(3): 1484～ 1503.