锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽注射液靜滴治療強(qiáng)直性脊柱炎臨床觀察

郭雨凡，武劍，張鳳云，冀延民，昌曉霞

(1蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇蘇州 215006；2牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院；3蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣慈分院)

锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽注射液靜滴治療強(qiáng)直性脊柱炎臨床觀察

郭雨凡1，武劍1，張鳳云2，冀延民3，昌曉霞3

(1蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇蘇州 215006；2牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院；3蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣慈分院)

目的觀察锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽注射液靜滴治療強(qiáng)直性脊柱炎(AS)的效果。方法AS患者48例，采用锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽加入生理鹽水中靜滴，10～14 d為1個療程，每月1個療程，連用3個月。比較治療前后強(qiáng)直性脊柱炎的疾病活動指數(shù)(BASDAI)評分、外周血紅細(xì)胞沉降率(ESR)、血清C反應(yīng)蛋白(CRP)。結(jié)果與治療前比較，第3療程治療后ESR、CRP降低(P均<0.05)。48例患者完成第一療程，治療后癥狀緩解9例，其中BASDAI50達(dá)標(biāo)3例、未達(dá)標(biāo)6例；治療前ESR異常38例，治療后改善30例(降至正常6例)，未改善8例；治療前CRP增高34例，治療后改善26例(降至正常6例)，未改善8例。22例患者完成3個療程，治療后癥狀緩解16例，其中BASDAI50達(dá)標(biāo)12例、未達(dá)標(biāo)4例；治療后ESR改善18例(降至正常14例)，未改善4例；CRP改善17例(降至正常12例)，未改善5例。完成3個療程的22例患者中，16例癥狀緩解、6例治療效果不佳。3個療程中，4例出現(xiàn)一過性靜脈炎，通過減慢滴數(shù)、更換注射部位及局部硫酸鎂濕敷后均短期治愈；1例出現(xiàn)血壓輕度增高；1例出現(xiàn)輕微皮疹，對癥治療后緩解。所有病例監(jiān)測治療前后腎功能均未見異常。結(jié)論锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽注射液治療As療效較好，不良反應(yīng)輕微且少見。

锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽；強(qiáng)直性脊柱炎；疾病活動指數(shù)；血紅細(xì)胞沉降率;C反應(yīng)蛋白

強(qiáng)直性脊柱炎(AS)是以中軸關(guān)節(jié)受累為主、病因不明確的慢性自身炎癥性疾病[1]，好發(fā)于青壯年，臨床主要表現(xiàn)為炎癥性下腰痛及晨僵，嚴(yán)重者及晚期患者可發(fā)生脊柱畸形和強(qiáng)直[2]。非甾體抗炎藥(NSAIDs)和改善病情藥物(DMARDs)廣泛用于AS的常規(guī)治療[3～5]，部分患者可獲得較好效果，但仍有部分患者療效不佳或不能耐受藥物的毒副作用[6]。锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽主要用于治療各種關(guān)節(jié)炎疾病，因其獨特的作用機(jī)制和較小的不良反應(yīng)備受青睞[7～9]。锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽是治療AS的有效藥物，特別是對難治性AS也有一定的療效[10]。2013年1月～2016年2月，我們采用锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽注射液治療AS患者48例，取得良好臨床效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年1月～2016年2月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的AS患者48例，男34例，女14例；年齡24～71(37.2±6.6)歲；病程3～20 a。所有患者均符合1984年修訂的紐約AS分類標(biāo)準(zhǔn)及2009年AS診斷標(biāo)準(zhǔn)，且不合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病和用藥禁忌(如腎功不全等)。所有病例均處于AS活動期，即Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動指數(shù)(BASDAI)評分≥4.0，紅細(xì)胞沉降率(ESR)和C反應(yīng)蛋白(CRP)至少一項異常，锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽治療前無虹膜炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)(7例患者有過1次及以上虹膜炎史)，均常規(guī)應(yīng)用過NSAIDs(至少用過兩種)、慢作用抗風(fēng)濕藥1個月以上病情未緩解者。

1.2 锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽靜滴方法 锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽由A劑和B劑組成，A劑為人工微量元素溶液，B劑為注射用氯化亞錫亞甲基二膦酸鹽凍干粉，兩劑混合后充分振搖，經(jīng)螯合反應(yīng)后作靜脈注射。A劑和B劑各一瓶為一套。使用前，無菌操作條件下取A劑5 mL注入B劑干瓶中，充分振搖，使凍干物溶解，靜置5 min，每天以4套加入250 mL生理鹽水中靜滴，連續(xù)10～14天為1個療程，每30天應(yīng)用1個療程，連用3個療程。治療中合并用藥：NSAIDs繼續(xù)治療前用藥，其中美洛昔康26例，洛索洛芬鈉18例，塞來昔布4例；DMARDs繼續(xù)治療前用藥，其中沙利度胺23例，柳氮磺胺吡啶28例?；颊呔春嫌锰瞧べ|(zhì)激素、生物制劑治療。

1.3 觀察方法 強(qiáng)直性脊柱炎的BASDAI由最近1周的癥狀平均分組成：①疲乏；②脊柱痛；③外周關(guān)節(jié)痛；④肌腱端炎；⑤晨僵程度和時間；平均分>4.0為活動，≤4.0為緩解[11]。記錄治療前后BASDAI評分和BASDAI改善50%達(dá)標(biāo)率(BASDAI 50)。采用魏氏法測定外周血ESR，正常參考值0～20 mm/h；免疫比濁法檢測血清CRP，正常參考值0～8 mg/L。記錄治療期間發(fā)生的任何不良事件，判斷與藥物的因果關(guān)系。

2 結(jié)果

兩療程治療前后BASDAI評分、外周血ESR、血清CRP水平比較見表1。48例患者完成第一療程，治療后癥狀緩解9例，其中BASDAI50達(dá)標(biāo)3例、未達(dá)標(biāo)6例；治療前ESR異常38例，治療后改善30例(降至正常6例)，未改善8例；治療前CRP增高34例，治療后改善26例(降至正常6例)，未改善8例。22例患者完成3個療程，治療后癥狀緩解16例，其中BASDAI50達(dá)標(biāo)12例、未達(dá)標(biāo)4例；治療后ESR改善18例(降至正常14例)，未改善4例；CRP改善17例(降至正常12例)，未改善5例。完成3個療程的22例患者中，16例癥狀緩解、6例治療效果不佳(治療后BASDAI評分仍>4.0，需更換治療方案，進(jìn)一步使用生物制劑或激素等藥物)。3個療程中，4例出現(xiàn)一過性靜脈炎，通過減慢滴數(shù)、更換注射部位及局部硫酸鎂濕敷后均短期治愈；1例出現(xiàn)血壓輕度增高(入院時臨界性高血壓)；1例出現(xiàn)輕微皮疹，對癥治療后緩解。所有病例監(jiān)測治療前后腎功能均未見異常。

表1 兩療程治療前后BASDAI評分、外周血ESR、血清CRP水平比較

注：與同療程治療前比較，*P<0.05。

3 討論

AS是一種主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織、外周關(guān)節(jié)、肌腱、韌帶附著點等的慢性進(jìn)行性疾病。AS除引起關(guān)節(jié)炎癥及附著點炎外，還導(dǎo)致骨贅形成伴隨骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)疏松或骨量減少在AS患者中普遍存在。甘曉維等[12]發(fā)現(xiàn)，早期AS男性患者即可出現(xiàn)BMD下降。研究[13,14]證實，AS的發(fā)病與腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1、IL-6等促炎因子密切相關(guān)。臨床常首選NSAIDs治療AS，但也存在部分患者反應(yīng)不佳或有消化性潰瘍等禁忌，少數(shù)患者甚至嘗試使用過五六種NSAIDs或超劑量服用；而DMARDs應(yīng)用于AS與RA有所區(qū)別，甲氨蝶呤、來氟米特對AS療效不確切，柳氮磺吡啶只建議用于AS的外周關(guān)節(jié)炎，沙利度胺國內(nèi)使用較多但劑量普遍較低(中國人通常難以長期口服每日100 mg及以上劑量)限制了療效。近年來生物制劑越來越多應(yīng)用于AS治療中，能有效的緩解患者的臨床癥狀、減輕關(guān)節(jié)損害，顯著改善患者的生活質(zhì)量[15]；但由于價格較昂貴，以及感染性疾病的禁忌等原因限制了臨床廣泛使用。

锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽是我國首創(chuàng)用于關(guān)節(jié)炎及骨質(zhì)疏松臨床治療的核素藥物，是亞甲基二膦酸與金屬離子锝(99Tc)的絡(luò)合物，無放射性，99Tc可以通過低價锝得失電子清除人體內(nèi)的自由基，具有保護(hù)超氧化物歧化酶的活力，可以抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，抑制骨侵蝕[16～18]；能抑制前列腺素、組胺等炎性物質(zhì)和IL-1的產(chǎn)生，起到抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫作用。亞甲基二膦酸是一種鹽類化合物，具有螯合金屬離子的能力從而抑制金屬蛋白酶的活性作用，進(jìn)而抑制骨及軟骨的破壞。而99Tc與亞甲基二膦酸螯合后，在體內(nèi)代謝時間長(一般為10 a)，從而可以起到長時間的免疫抑制作用[19]。AS患者常伴有全身性的骨質(zhì)疏松，锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽是一種雙磷酸鹽制劑，雙磷酸鹽廣泛用于骨質(zhì)疏松的治療，雖然雙磷酸鹽對于AS伴隨的骨質(zhì)疏松效果尚不肯定，但锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽本身的抗骨質(zhì)疏松效應(yīng)可能會對AS的治療產(chǎn)生附加效果。國內(nèi)已經(jīng)將锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽用于治療關(guān)節(jié)炎(RA、AS等)、骨質(zhì)疏松、骨轉(zhuǎn)移瘤、Graves眼病等多種疾病，十多年來積累了較多經(jīng)驗。

AS可以出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)如晨僵、關(guān)節(jié)腫痛、附著點炎等，又可伴隨炎癥指標(biāo)如ESR、CRP增高，部分患者還可有貧血和免疫球蛋白增高。因此AS的活動性和治療反應(yīng)通常需要從多角度加以評價。AS臨床評價可應(yīng)用AS的BASDAI、AS疾病活動評分、AS功能指數(shù)等[11]。各評價標(biāo)準(zhǔn)對療效的評價均有一定的意義,各有側(cè)重。BASDAI是最為經(jīng)典常用的評價指標(biāo)。AS相關(guān)的實驗室檢驗包括血沉和CRP、血清IL6、腫瘤壞死因子、基質(zhì)金屬蛋白酶3等，臨床最為方便常用的為ESR和CRP。BASDAI評分采用目標(biāo)模擬尺評定主觀性較強(qiáng)，結(jié)合客觀炎癥指標(biāo)血沉、CRP可更有效評價AS的活動性及療效。

本研究顯示，與治療前比較，锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽治療后ESR、CRP降低。48例患者完成第一療程，治療后癥狀緩解9例，其中BASDAI50達(dá)標(biāo)3例、未達(dá)標(biāo)6例；治療前ESR異常38例，治療后改善30例(降至正常6例)，未改善8例；治療前CRP增高34例，治療后改善26例(降至正常6例)，未改善8例。22例患者完成3個療程，治療后癥狀緩解16例，其中BASDAI50達(dá)標(biāo)12例、未達(dá)標(biāo)4例；治療后ESR改善18例(降至正常14例)，未改善4例；CRP改善17例(降至正常12例)，未改善5例。完成3個療程的22例患者中，16例癥狀緩解、6例治療效果不佳。3個療程中，4例出現(xiàn)一過性靜脈炎，通過減慢滴數(shù)、更換注射部位及局部硫酸鎂濕敷后均短期治愈；1例出現(xiàn)血壓輕度增高；1例出現(xiàn)輕微皮疹，對癥治療后緩解。所有病例監(jiān)測治療前后腎功能均未見異常。提示锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽注射液治療As療效較好，不良反應(yīng)輕微且少見。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.47.013

R593.23

B

1002-266X(2017)47-0044-03

張鳳云(E-mail: angelyuanfang@sina.com)

2017-03-13)