腦梗死患者血清MMP-8和MMP-9水平與頸動脈易損斑塊的關(guān)系研究

馬麗書 魏文貴 石小晶 張春榮 李鴻波 楊文軍 李霜梅

腦梗死患者血清MMP-8和MMP-9水平與頸動脈易損斑塊的關(guān)系研究

馬麗書 魏文貴 石小晶 張春榮 李鴻波 楊文軍 李霜梅

目的探討腦梗死患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-8和MMP-9水平與頸動脈易損斑塊的關(guān)系及易損斑塊的危險因素。方法依據(jù)彩超多普勒超聲儀檢查是否存在易損斑塊，120例腦梗死患者被分為非易損斑塊組(66例)和易損斑塊組(54例)；比較2組一般資料、高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、空腹血糖、血脂、血肌酐、血尿酸、MMP-8和MMP-9水平，并依次采用單因素和多因素Logitic回歸分析頸動脈易損斑塊的危險因素。結(jié)果與非易損斑塊組比較易損斑塊組hsCRP[(8.64±2.17)mg/L比(3.34±0.77)mg/L]、LDL-C[(3.36±0.53)mmo/l/L比(2.90±0.54)mmol/L]、MMP-8[(8.87±1.99)ng/mL比(5.17±1.76)ng/mL]和MMP-9[(115.75±20.87)ng/mL比(81.64±6.53)ng/mL]水平顯著升高，HDL-C[(1.13±0.18)mmol/L比(1.14±0.28)mmol/L]水平顯著降低(P<0.05或<0.01)；多因素Logistic回歸分析顯示MMP-8、MMP-9、hsCRP和LDL-C是頸動脈易損斑塊的獨立危險因素(OR=1.367～3.126，P<0.05或<0.01)。結(jié)論MMP-8、MMP-9水平可作為預(yù)測和識別易損斑塊的輔助檢查指標(biāo)，且有助于制定腦梗死有針對性的治療方案。

腦梗死 基質(zhì)金屬蛋白酶8 基質(zhì)金屬蛋白酶9

由于自然人口的增加、老齡化以及引發(fā)缺血性腦血管病的危險因素、基礎(chǔ)疾病快速增加，腦血管病的發(fā)病率呈逐年快速增長趨勢[1-2]，其中以缺血性腦血管病最常見。缺血性腦血管病以較高發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、致殘率、病死率、治療費用嚴(yán)重危害著中老年人的身體健康，給國家及家庭造成了沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)[3-4]。且一旦發(fā)病后治療手段局限，因而尋找有意義的預(yù)測因素，以盡早采取有效的預(yù)防策略是目前解決這一重要問題的核心。頸動脈內(nèi)膜增厚、粥樣硬化斑塊的形成及管腔狹窄是導(dǎo)致缺血性腦血管病的重要危險因素[2]。有研究表明穩(wěn)定的頸動脈斑塊引起的輕、中度狹窄對機(jī)體的影響較小，而易損斑塊即使不引起嚴(yán)重的管腔狹窄，亦可導(dǎo)致不同程度的缺血性腦卒中[1，7]。動脈粥樣硬化是一種長期慢性的炎性病理過程，炎性反應(yīng)貫穿于動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的整個過程，并且對硬化斑塊的穩(wěn)定性起著關(guān)鍵性作用[1]。本研究將探討腦梗死患者血清MMP-8、MMP-9水平與頸動脈易損斑塊的關(guān)系及易損斑塊的危險因素，為腦梗死的診治提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

從2015年12月～2016年12月本院急性腦梗死(大動脈粥樣硬化性腦卒中)[1]住院患者中選取120例作為研究對象。本研究共進(jìn)行了125例腦梗死患者的頸動脈彩超檢查，其中120例患者存在頸動脈斑塊。

入選標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并經(jīng)過頸動脈超聲、TCD、頭部CT和核磁共振檢查證實為大動脈粥樣硬化性腦梗死，且梗死灶均為新鮮的梗死灶[2]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在下列情況之一者需排除，即合并心肌梗死、心房纖顫、冠心病；肝、腎功能不全；合并自身免疫性疾病、慢性感染性疾病、應(yīng)用免疫抑制劑、應(yīng)用抗炎藥物以及小動脈病變性腦梗死等其他類型腦卒中[3]。

1.2 資料收集

患者入院2 h內(nèi)抽取靜脈血15 mL，采用定量酶聯(lián)免疫吸附法測定血清MMP-8水平(MMP-8人酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)試劑盒，Abcam，上海)，MMP-9水平(MMP-9人ELISA試劑盒，Abcam，上海)及高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)水平；并采集有關(guān)病史、個人史、家族史等人口學(xué)資料，其中高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)為收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg或正在服用降壓藥物；糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血糖高于7.0 mmol/L或正在接受胰島素或降糖藥物的治療。于禁食水10h后抽取靜脈血，檢測包括空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)水平。

1.3 IMT的測定及判定

選用菲利浦IU22彩色多普勒超聲儀，探頭頻率為3～9 MHz。步驟：患者取平臥雙肩墊枕、頭仰位，充分顯露頸部，于頸部下頜角后方探頭縱行向側(cè)后方向逐漸移動[3]，觀察血管管腔內(nèi)徑、管壁厚度、血管走向、斑塊大小與性質(zhì)等情況[2]。測量指標(biāo)：頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)，判斷標(biāo)準(zhǔn)為(1)正常為IMT<1.0 mm；內(nèi)膜增厚為1.0≤IMT<1.2 mm；斑塊形成為IMT≥1.2 mm[1];(2)頸動脈粥樣硬化斑塊的性質(zhì)，即①易損斑塊(軟斑塊)為較均勻的低回聲[2]；②纖維型斑塊為等回聲[3]；③鈣化型硬斑塊為強(qiáng)回聲或伴聲影[4]；④混合斑塊為回聲強(qiáng)弱不均[2]。本研究中纖維型斑塊和鈣化型硬斑塊屬于非易損斑塊斑塊,軟斑塊和混合斑塊屬于易損斑塊[3]。所有患者超聲檢查均在入院1周內(nèi)本院超聲室由固定的醫(yī)師檢測完成。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 易損斑塊組與非易損斑塊組患者一般資料比較120例腦梗死患者依據(jù)是否存在易損斑塊，分為非易損斑塊組(66例)和易損斑塊組(54例)，與非易損斑塊組比較，易損斑塊組hsCRP、LDL-C、MMP-8、MMP-9水平顯著升高，HDL-C水平顯著降低(P<0.05或<0.01)(表1)。

2.2 易損斑塊危險因素分析

對各臨床變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析(表2)，以P<0.01認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義，并結(jié)合專業(yè)判斷，將hsCRP、LDL-C、MMP-8、MMP-9和HDL-C共5個變量納入多因素Logistic回歸分析，多因素Logistic回歸分析顯示MMP-8、MMP-9、hsCRP、LDL-C(OR=1.376～3.134，P<0.05或<0.01)均是易損斑塊的獨立危險因素(表3)。

表1 易損斑塊組與非易損斑塊組患者一般資料比較

注：hsCRP為高敏C反應(yīng)蛋白；FPG為空腹血糖；TC為總膽固醇；TG為甘油三酯；LDL-C為低密度脂蛋白-膽固醇；HDL-C為高密度脂蛋白-膽固醇；Cr為肌酐；UA為血尿酸；MMP為基質(zhì)金屬蛋白酶；與非易損斑塊組比較，△P<0.05，▲P<0.01

表2 單因素Logistic回歸分析

表3 多因素Logistic回歸分析

3 討 論

動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的重要危險因素、病因及病理基礎(chǔ)[1]。目前已有研究表明，約20%～30%腦卒中是由于頸動脈顱外段狹窄性病變逐漸發(fā)展所致[2]，頸動脈粥樣硬化為缺血性腦血管病的病變基礎(chǔ)，動脈粥樣硬化斑塊的破裂及其繼發(fā)性血栓形成是引起缺血性腦卒中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]。腦梗死是一種以高度特異性炎癥因子、細(xì)胞因子反應(yīng)等為特征的慢性炎性過程。頸動脈粥樣斑塊中存在多種參與炎性反應(yīng)的細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及可產(chǎn)生某些炎癥因子的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，尤其在不穩(wěn)定斑塊中伴有大量的炎性因子浸潤[8]。MMP是細(xì)胞外基質(zhì)降解酶，作為炎性因子廣泛分布于動脈粥樣斑塊中，可促使纖維帽厚度減小和斑塊破裂。本研究發(fā)現(xiàn)，同非易損斑塊組患者比較，易損斑塊組患者具有更高水平的MMP-8、MMP-9水平(P均<0.01)。有研究證實MMP-8、MMP-9水平與冠脈斑塊不穩(wěn)定性有密切聯(lián)系[9-11]，與本研究結(jié)果相符。早期識別頸動脈易損斑塊及明確其危險因素是目前的1個研究熱點。本研究通過對腦梗死易損斑塊患者的腦血管病危險因素、生化指標(biāo)等臨床變量進(jìn)行多因素Logitic回歸分析發(fā)現(xiàn)，MMP-8、MMP-9與hsCRP、LDL-C水平均是頸動脈易損斑塊的獨立危險因素。

MMP-8間質(zhì)膠原酶存在于粥樣斑塊的肩部區(qū)域，主要通過啟動動脈粥樣斑塊膠原I降解過程破壞斑塊穩(wěn)定性，而膠原I是斑塊纖維帽的主要組成成分；同時產(chǎn)生膠原碎片，激活其他MMP誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)一步降解[12]。Herman等[13]研究發(fā)現(xiàn)MMP-8也同樣分布于動脈粥樣斑塊的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，且可加劇粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致急性冠脈綜合征，這與本研究結(jié)果一致。MMP-9 與動脈粥樣硬化斑塊纖維帽的退化有密切關(guān)系，是一類鋅依賴的細(xì)胞外基質(zhì)成分的降解的蛋白酶家族之一，MMP-9 降解細(xì)胞外基質(zhì)，降解易損斑塊的纖維帽，使得斑塊纖維帽變薄，斑塊破裂，血栓形成，導(dǎo)致急性冠脈綜合征[14]。MMP-9 和斑塊穩(wěn)定性的臨床研究證實，血漿MMP-9 表達(dá)水平在急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和穩(wěn)定型心絞痛及正常對照者的差異有統(tǒng)計學(xué)意義[15]。亦與本研究結(jié)果一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，與非易損斑塊組患者比較，易損斑塊組患者具有更高水平的MMP-8、MMP-9水平(P均<0.01)，說明MMP-8、MMP-9水平升高可提示頸動脈病變中易損斑塊的存在，可作為預(yù)測和識別易損斑塊的輔助檢查手段，且本研究進(jìn)一步指出MMP-8、MMP-9水平均是頸動脈易損斑塊的獨立危險因素，有助于為制定更有針對性的腦梗死治療方案提供理論依據(jù)。

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R743.32

A

1007-0478(2017)06-0537-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.06.015

066000 河北省秦皇島市海港醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

(2017-05-22收稿)