兒童Gitelman綜合征3例臨床特點及基因分析

徐愛晶 蘇 玲 李秀珍 程 靜 鄭銳丹

廣州婦女兒童醫(yī)療中心遺傳與內(nèi)分泌科 (廣東廣州 510623)

兒童Gitelman綜合征3例臨床特點及基因分析

徐愛晶 蘇 玲 李秀珍 程 靜 鄭銳丹

廣州婦女兒童醫(yī)療中心遺傳與內(nèi)分泌科 (廣東廣州 510623)

目的 探討兒童Gitelman綜合征的臨床及基因突變特點。方法 回顧分析3例Gitelman綜合征患兒的臨床資料。結(jié)果 3例患兒均為男性，年齡分別為3、8、10歲。臨床表現(xiàn)為低鉀血癥、低鎂血癥、堿中毒、高腎素血癥、高醛固酮血癥?；驒z測顯示存在SLC12A3基因的復(fù)合雜合突變，共發(fā)現(xiàn)SLC12A3基因的5個突變位點：c.179C＞T（Thr60Met）、c.248 G＞A（Arg83Gln）、c.2129 C＞A（Ser710X）、c.2660+1G＞A、c.1456G＞A（Asp486Asn）?；純捍_診后，經(jīng)補鉀、補鎂、螺內(nèi)酯治療后病情好轉(zhuǎn)。結(jié)論 兒童出現(xiàn)低鉀血癥需注意Gitelman綜合征，基因檢測有助于明確診斷。

Gitelman綜合征； SLCl2A3基因； 臨床特征； 基因突變

Gitelman綜合征（Gitelman syndrome，GS，OMIM 263800）是一種常染色體隱性遺傳病，主要是由編碼腎臟遠曲小管鈉-氯協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（Na+-Clcotransporter，NCCT）的SLC12A3基因突變造成，臨床表現(xiàn)為低血鉀、低氯性代謝性堿中毒、低血鎂、低尿鈣、繼發(fā)性醛固酮增多以及血壓正常或偏低。GS起病較隱匿，常在青春期或成年后發(fā)病，癥狀不嚴重，兒童期起病報道較少，容易漏診、誤診。本研究回顧分析2015年1月－2016年1月在廣州婦女兒童醫(yī)療中心住院、經(jīng)SLC12A3基因檢測確診Gitelman綜合征3例患兒的臨床資料。

1 臨床資料

例1，男，3歲6個月，因反復(fù)低血鉀2年余就診?；純河?歲4個月因手足口病在當?shù)蒯t(yī)院住院期間發(fā)現(xiàn)血鉀2.1 mmol/L，予補鉀后血鉀正常。其后每年4、5次因呼吸道感染、急性胃腸炎住院治療，均發(fā)現(xiàn)血鉀低下，予補鉀后正常。本次入院前2周因咳嗽、發(fā)熱，擬診細菌性肺炎在當?shù)蒯t(yī)院住院，查血鉀1.61 mmol/L，血鈣0.90 mmol/L，予補鉀、補鈣、抗感染及對癥治療后，咳嗽好轉(zhuǎn)，發(fā)熱消退，但血鉀仍低?；純鹤园l(fā)病以來無乏力、四肢癱瘓、多飲、多尿等不適。家族中無類似疾病史?；純合礕1P1，足月剖宮產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.3 kg，無出生窒息史，母妊娠史無特殊。入住廣州婦女兒童醫(yī)療中心體格檢查：體溫36.5 ℃，心率132次/min，呼吸22次/min，收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）95/58 mmHg；體質(zhì)量13 kg，身長92 cm；行為發(fā)育大致正常；無特殊體征。

例2，男，8歲9個月，因發(fā)作性手麻3年，發(fā)作后不能走路2個月，抽搐1次入院。患兒于入院前3年起，天冷時出現(xiàn)雙側(cè)或單側(cè)無名指發(fā)麻，伴疼痛，持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時，無發(fā)熱、頭痛、頭暈、惡心、嘔吐，無抽搐發(fā)作、意識不清，予按摩或保暖后可好轉(zhuǎn)，每年發(fā)作3～5次，當?shù)卦\所治療無明顯好轉(zhuǎn)。其后發(fā)作時漸出現(xiàn)雙手指屈曲，持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時，每月2、3次，至多家醫(yī)院多次查血鉀偏低，波動在1.64～2.88 mmol/L。頭顱磁共振成像（MRI）未見異常。雙手發(fā)麻時予補鉀對癥治療癥狀可以緩解，未規(guī)律服藥及定時復(fù)查血鉀。入院前16天患兒無明顯誘因出現(xiàn)抽搐1次，表現(xiàn)為雙手握拳、雙眼上翻、口吐白沫、面色發(fā)紺、四肢抖動、呼之不應(yīng)，持續(xù)約半小時，經(jīng)當?shù)蒯t(yī)院靜脈用藥（具體不詳）后痙止。查頭顱MRI、顱腦CT血管造影（CTA）未見明顯異常。腦電圖示異常腦電圖（清醒/睡眠）間歇期，左半球慢波增多。多次查血鉀波動在1.61～2.24 mmol/L，考慮“癲癇，低鉀血癥”轉(zhuǎn)至廣州婦女兒童醫(yī)療中心就診。家族中無類似疾病史。患兒系G1P1，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量2.75 kg，無窒息史，母妊娠史無特殊。入院體格檢查：體溫36.6 ℃，心率96次/min，呼吸20次/min，SBP/DBP108/58 mmHg，體質(zhì)量18 kg，身高115.7 cm；行為發(fā)育無異常；無特殊體征。

例3，男，10 歲2個月，因反復(fù)低血鉀2年余入院。入院前2年患兒因頭暈伴乏力外院檢查示低血鉀，自述病情好轉(zhuǎn)后出院，其后未服藥治療。入院前1個月因發(fā)熱、嘔吐去當?shù)蒯t(yī)院就診，查血鉀2.54 mmol/L，血鈉139.0 mmol/L，血氯95.0 mmol/L，予對癥處理后病情好轉(zhuǎn)；入院前5天再次因乏力住院，住院期間反復(fù)出現(xiàn)低血鉀，最低至2.52 mmol/L，予補鉀等對癥處理后恢復(fù)正常?；純鹤园l(fā)病來，無頭暈、心悸、胸悶，無寒戰(zhàn)、抽搐，無多飲多尿，無惡心、嘔吐、腹脹，無煩躁不安，精神、胃納及睡眠可。家族中無類似疾病史。患兒系G5P2，足月剖宮產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.0 kg，無窒息史，母妊娠史無特殊。入住廣州婦女兒童醫(yī)療中心體格檢查：體溫36.2 ℃，心率88次/min，呼吸22次/min，SBP/DBP102/78 mmHg，體質(zhì)量28 kg，身高136.2 cm；行為發(fā)育無異常；無特殊體征。

3例患兒的血常規(guī)、尿常規(guī)、空腹血糖、肝腎功能檢查均未見異常；血氣、電解質(zhì)檢查示低血鉀代謝性堿中毒、低血鎂、低尿鈣；甲狀腺功能、甲狀旁腺功能、皮質(zhì)醇未見異常；腎素、醛固酮水平均增高（表1）。例1患兒胰島素樣生長因子(IGF)-1低于同年齡兒童的最低水平。3例患兒均行雙腎B超檢查未見明顯異常。

在獲得患兒及家屬知情同意后，采集患兒及其父母外周血2 mL，提取基因組DNA，采用PCR產(chǎn)物直接測序法對SLC12A3基因（NC_000016）26個外顯子及其相鄰內(nèi)含子進行突變分析。同時對CLCNKB基因進行DNA測序。3例患兒的突變位點通過直接測序分析，共發(fā)現(xiàn)SLCl2A3基因的6個突變位點，其中5個突變位點可能與GS相關(guān)，其中包括3個錯義突變、1個無義突變、1個剪切突變。例1的7號外顯子的突變位點未見報道，7號外顯子的突變位點意義未明。見表2、圖1。

圖1 3例患兒SLCl2A3基因測序結(jié)果

表1 患兒實驗室檢查結(jié)果

表2 患兒基因突變位點

3例患兒經(jīng)確診后均給予補鉀治療，以10%氯化鉀口服液、10%硫酸鎂及螺內(nèi)酯治療，出院前復(fù)查血鉀分別為3.6 mmol/L、3.73 mmol/L、3.45 mmol/L，血鎂分別為0.73 mmol/L、0.71 mmol/L、0.82 mmol/L。

2 討論

GS在歐洲發(fā)病率約為1/40 000，日本為10.3/10 000[1]，既往認為中國發(fā)病率較低，關(guān)于GS的報道多為散在的病例，兒童發(fā)病的GS報道則更少。曾經(jīng)認為GS是Bartter綜合征的一個亞型，但是隨著對疾病遺傳學和分子機制研究的深入，目前已經(jīng)明確這兩種疾病具有不同發(fā)病機制和遺傳學背景。1966年Gitelman等報道了3例臨床表現(xiàn)與Bartter綜合征相似，但同時合并有低鎂血癥和低尿鈣的成年女性患者。1996年Simon等[2,3]使用基因連鎖分析對12個不相關(guān)的家系進行分析，發(fā)現(xiàn)位于染色體長臂16q13的SLCl2A3基因是GS發(fā)病的致病基因。該基因編碼噻嗪類利尿劑敏感的NCCT，NCCT由12個跨膜結(jié)構(gòu)域組成，該結(jié)構(gòu)域的羧基端和氨基端都在細胞內(nèi)。NCCT主要表達在腎臟遠曲小管，是包含1 021個多肽氨基酸的蛋白質(zhì)，從腎小球濾過的Na+和Cl－有5%～10%在此重吸收。SLAC12A3基因突變損害腎小管正常的Na+/Cl－聯(lián)合轉(zhuǎn)運功能，導(dǎo)致腎性失鹽性疾病，表現(xiàn)為低血鉀、低血鎂、代謝性堿中毒、低尿鈣，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）激活，血壓正?；蚱?。GS早期癥狀通常不明顯，表現(xiàn)有乏力、虛弱、口渴、夜間遺尿等，影響生活質(zhì)量。因為癥狀不明顯，早期診斷比較困難。

一般認為Barrter綜合征可見于任意年齡段，但多發(fā)于5歲前兒童，而GS的癥狀常發(fā)生于6歲之后，但大部分診斷時間為青少年和成年期[4]。GS發(fā)病初期表現(xiàn)通常是偶然發(fā)現(xiàn)的無癥狀和孤立的低鉀血癥。部分患兒表現(xiàn)為疲勞、頭暈、肌肉無力、痙攣、嘔吐、腹痛、發(fā)熱、夜尿增多及多尿，偶有低血壓出現(xiàn)。嚴重低鉀血癥和低鎂血癥可以影響生長發(fā)育。本研究通過對臨床表現(xiàn)為代謝性堿中毒、低鉀血癥、低鎂血癥的患兒進行SLAC12A3基因檢查，發(fā)現(xiàn)3例患兒起病年齡在3.6～10歲，從起病到確診時間平均為2.5年，表明本病在兒童期間并不罕見。兒童期癥狀不典型,加之對本病的認識不足，常常認為低鉀血癥是由于嘔吐、腹瀉所致而未進一步追查病因，易導(dǎo)致診斷延誤。目前GS的臨床診斷基于以下標準：低鉀血癥，代謝性堿中毒，高尿鉀（＞25 mmol/24 h），低鎂血癥（＜0.66 mmol），低尿鈣/肌酐之比（＜0.2），腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增加但血壓正常。但需要除外代謝性低鉀血癥，胃腸丟失鉀，腎小管酸中毒以及長期服用緩瀉劑、利尿劑及藥物成癮等[5]。

有研究認為，性別與GS臨床癥狀的嚴重程度相關(guān)，男性患者的病情重于女性。歐洲GS男性患者病情重于女性，主要表現(xiàn)為發(fā)病年齡更早，青少年時的生長、發(fā)育延遲等。SLC12A3基因突變的性質(zhì)/位置和性別可能共同決定了GS嚴重程度[6]。Lin等[7]也發(fā)現(xiàn)，男性患者較女性出現(xiàn)更低的血鉀水平、更嚴重的癥狀和更早的發(fā)病年齡。陳楠等[8]研究顯示,男性GS患者的夜尿發(fā)生要多于女性，腎臟受累的GS患者均為男性。性別因素對表型的影響可能與雌激素有關(guān)。本組3例均為男性，是否是因為男性病情相對較重而容易被及早發(fā)現(xiàn)有關(guān)，尚需進一步研究。

SLC12A3基因位于染色體16q13，大小約55 kb，包括26個外顯子。目前文獻中已報道SLC12A3基因突變超過250種，突變類型包括無義突變、錯義突變、移碼突變、缺失、插入和剪切位點突變，其中75%以上為錯義突變，沒有明顯的突變熱點。本研究3例患兒共發(fā)現(xiàn)SLC12A3基因5個突變位點可能是GS致病性突變，包括3個錯義突變、1個無義突變、1個剪切突變，其中2個位于氨基端，1個位于羧基端，4個位于鈉-氯共轉(zhuǎn)運子胞漿段（包括胞漿內(nèi)氨基端和羧基端的突變）。經(jīng)檢索人類基因突變庫（HGMD）和最近文獻，例1中c.938 C＞A為新突變意義不明，經(jīng)生物信息預(yù)測軟件預(yù)測致病可能性小。雖然只有1個突變位點，但例1患兒臨床表現(xiàn)典型。根據(jù)既往文獻報道有20%～40%左右的GS患兒僅發(fā)現(xiàn)1個突變位點[9-11]。中國人群中發(fā)現(xiàn)T60M和D486N是常見的突變位點[12,13]，本組例1患兒攜帶T60M突變位點，例3患兒攜帶D486N。在眾多突變位點中，錯義突變T60M突變位點為亞洲人群高發(fā)突變位點。最近研究認為Thr60在激活NCC的關(guān)鍵磷酸化位點上起重要作用，NCC攜帶突變體 p.T60M幾乎完全喪失其內(nèi)在活性卻并不影響其表面表達[14]，并且其突變顯著抑制了Thr46和Thr55的磷酸化，破壞了NCC蛋白的內(nèi)在活性[15]。D486N是另一常見的突變位點，邵樂平等[12]報道一組67例GS患者SLC12A3基因突變41種，其中D486N突變率為13.4%，居于頻發(fā)突變第2位。另一項對42例患者研究發(fā)現(xiàn)，52個突變位點中D486N突變率為19.7%，為頻發(fā)突變第1位[13]。目前沒有發(fā)現(xiàn)SLC12A3基因型與表現(xiàn)型有明確的關(guān)系，有文獻提示血鎂水平與病情的嚴重程度相關(guān)[16]。

通常情況下，GS患兒生長發(fā)育不受影響，但當存在嚴重的低鉀血癥和低鎂血癥可能導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩[17]，經(jīng)補鉀、補鎂治療后自然生長速度并沒有改善。動物實驗顯示，給予大鼠低鉀飲食可導(dǎo)致身高、體質(zhì)量增長緩慢，同時生長激素及IGF-1水平降低，表明低鉀對生長激素的分泌起負性調(diào)節(jié)作用[18]，并且低鉀可以導(dǎo)致生長激素、IGF-1組織特異性的改變。多項研究報道指出，GS綜合征和Bartter綜合征可以合并生長激素完全或部分缺乏[19,20]。Ko等[20]報道1例9歲10個月男童，GS綜合征合并矮身材，生長激素激發(fā)試驗示生長激素完全缺乏（胰島素、左旋多巴及可樂定激發(fā)試驗，生長激素峰值為3.2 ng/mL），經(jīng)予生長激素治療后生長速度12 cm/年，停用生長激素后生長速度降低為3.6 cm/年，并且低鎂血癥經(jīng)生長激素治療后好轉(zhuǎn)。另一項包含4例GS患者的報道，生長激素治療第一年生長速度10～12 cm/年，同樣低鎂血癥改善[21]。動物實驗表明，應(yīng)用生長激素能明顯增加鎂的吸收和保留[22]。本組3例患兒中2例存在生長發(fā)育遲緩，該2例患兒IGF-1水平低于同年齡段水平或位于正常值低限。在兒童GS患兒出現(xiàn)明顯的生長遲緩，需要檢測GH-IGF-1軸的功能，在糾正低鉀血癥后仍不能獲得滿意的身高增長速度，需要給予GH治療。

對于無癥狀的GS患兒，可以不予藥物治療，但需要每年監(jiān)測電解質(zhì)1、2次，給予高鈉、高鉀飲食。低鎂血癥患者需要終生服用鎂制劑，因應(yīng)用大劑量鎂制劑容易出現(xiàn)腹瀉，所以較難保持血鎂水平正常?？诜然V起始劑量可以4～5mg/kg，分4、5次服用，以免引起腹瀉。根據(jù)血鎂水平調(diào)整劑量。當出現(xiàn)感染、嘔吐、腹瀉等癥狀時，應(yīng)該增加鎂量。當出現(xiàn)抽搐發(fā)作時可靜脈予20% MgCl2，0.1 mmol/(kg·次)，必要時可隔6小時重復(fù)使用[23]。出現(xiàn)低血鉀時可補充大量的氯化鉀，氯化鉀1～3 mmol/(kg·d）,分3、4次，兒童可達10 mmol/kg，成人500 mmol/d，但需要注意胃的耐受性。非選擇性醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯有抑制醛固酮合成、拮抗醛固酮的作用，可以減少腎臟鉀離子的排泄和丟失。選擇性醛固醇阻滯劑依普利酮（eplernone）也適用于治療GS，但臨床應(yīng)用尚缺乏大樣本的數(shù)據(jù)支持。腎臟遠曲小管Na+-Cl－轉(zhuǎn)運阻滯劑——阿米洛利可以通過選擇性地抑制上皮細胞NaCl通道從而減少醛固酮敏感的Na+-Cl－交換，也可用于治療GS。阿米洛利[5～10mg/(1.73m2·d)]治療應(yīng)以較低劑量開始以避免出現(xiàn)低血壓。若出現(xiàn)軟骨鈣質(zhì)沉著?。▊瓮达L發(fā)作）需要使用非甾體類消炎藥（NSAID）[24]。

總之，兒童期發(fā)現(xiàn)的不明原因的低鉀血癥，需考慮到Gitelman綜合征，早期診斷，早期治療，提高患兒的生活質(zhì)量，并積極進行基因診斷和遺傳咨詢。

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Clinical characteristics and gene analysis in three children with Gitelman syndrome

XU Aijing, SU Ling, LI Xiuzhen,CHENG Jing, ZHENG Ruidan (Department of Pediatric Endocrinology and Metabolism, Guangzhou Women and Children's Medical Center, Guangzhou Medical University, Guangzhou 510623, Guangdong ,China)

Objectives To explore the clinical and gene mutation characteristics of Gitelman syndrome in children.Method The clinical data of 3 children with Gitelman syndrome were retrospectively analyzed. Results All three cases were male and their age were 3, 8 and 10 years . The clinical manifestations were hypokalemia, hypomagnesemia, alkalosis,hyperreninemia, and hyperaldosteronemia. Gene detection revealed a complex heterozygous mutation in the SLC12A3 gene. A total of 5 mutation sites were found in the SLC12A3 gene, c.179C＞T (Thr60Met), c.248 G＞A (Arg83Gln), c.2129 C＞A (Ser710X),c.2660+1G＞A, c.1456G＞A (Asp486Asn). After the diagnosis was confirmed, they were treated with potassium supplement,magnesium supplement, and spironolactone and the conditions were improved in all cases. Conclusions In children with hypokalemia, be aware of Gitelman syndrome, and gene detection is helpful for the diagnosis.

Gitelman syndrome; SLCl2A3 gene; clinical manifestations; gene mutation

doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.12.003

廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技一般引導(dǎo)項目（No.20141A011028）

徐愛晶 電子信箱∶ xuaj246@126.com

2017-03-31)

蔡虹蔚)