BMI與糖尿病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度劑量-反應(yīng)關(guān)系分析

朱 云 史靜琤 羅 旋 程文煒 劉曉芳 閆曉芳

中南大學(xué)湘雅公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系(410078)

BMI與糖尿病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度劑量-反應(yīng)關(guān)系分析

朱 云 史靜琤△羅 旋 程文煒 劉曉芳 閆曉芳

中南大學(xué)湘雅公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系(410078)

目的使用限制性立方樣條模型探討B(tài)MI連續(xù)變化與糖尿病患病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的劑量-反應(yīng)關(guān)系。方法采用代表中國(guó)45歲及以上中老年人群的2011年中國(guó)健康與養(yǎng)老追蹤的基線調(diào)查數(shù)據(jù)，共納入受訪者9708名。應(yīng)用非條件logistic回歸和限制性立方樣條模型分析BMI與糖尿病患病關(guān)聯(lián)及劑量-反應(yīng)關(guān)系。結(jié)果2011年我國(guó)45歲及以上中老年人糖尿病患病率(95%CI)為14.77%(14.06%～15.48%)。調(diào)整混雜因素(性別、年齡、文化程度、飲酒、午睡、腰圍、總膽固醇和C反應(yīng)蛋白)之后，超重(OR=1.21,95%CI:1.04～1.41)、肥胖(OR=1.64,95%CI:1.37～1.97)與糖尿病患病相關(guān)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。限制性立方樣條分析結(jié)果顯示，不論性別和年齡分層，BMI連續(xù)變化與糖尿病患病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度都呈非線性劑量-反應(yīng)關(guān)系(非線性檢驗(yàn)，P<0.001)。結(jié)論高BMI(超重/肥胖)是糖尿病患病的獨(dú)立、劑量依賴性的危險(xiǎn)因素，提示以關(guān)注BMI連續(xù)變化(而非傳統(tǒng)BMI水平)為重點(diǎn)的糖尿病預(yù)防將變得更為迫切。

限制性立方樣條 糖尿病 體質(zhì)指數(shù)

隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的上升及工業(yè)化、城鎮(zhèn)化進(jìn)程的加速，人們的飲食習(xí)慣和生活方式等發(fā)生了巨大變化，糖尿病等常見慢性病的患病率也快速上升，造成了嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)[1]。作為糖尿病大國(guó)，2015年我國(guó)的糖尿病患者約為1.09億人，占全球糖尿病總?cè)藬?shù)的26.3%[2]。研究表明，87%的糖尿病患者在40歲以后發(fā)病[3]，隨年齡增長(zhǎng)患病率逐漸上升，呈現(xiàn)高齡高患病率的特點(diǎn)[4]。近年來，超重和肥胖作為糖尿病重要的可改變的危險(xiǎn)因素逐漸受到外界的關(guān)注和重視。據(jù)全國(guó)性調(diào)查數(shù)據(jù)來看，超重和肥胖造成的糖尿病的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為25.2億元，占糖尿病醫(yī)療總費(fèi)用的34.2%[5]。體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)與身體脂肪總量密切相關(guān)，是目前流行病學(xué)評(píng)價(jià)肥胖程度最經(jīng)典的指標(biāo)[6]。針對(duì)其與糖尿病患病之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)開展了大量的研究，但常規(guī)研究均局限于將BMI按照分類變量進(jìn)行多因素分析[7-10]，不能反映BMI發(fā)生細(xì)微變化時(shí)糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)是否有不同程度的增加或減少。目前BMI連續(xù)性變化與糖尿病患病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的劑量-反應(yīng)關(guān)系尚不多見。

限制性立方樣條(restricted cubic spline)模型將樣條函數(shù)與廣義線性模型(linear回歸、logistic回歸、cox回歸)相結(jié)合，可把自變量微小的數(shù)量改變對(duì)應(yīng)變量OR值的影響用連續(xù)性曲線的形式直觀地呈現(xiàn)出來，是描述連續(xù)性暴露與結(jié)局之間劑量-反應(yīng)關(guān)系的分析方法之一[11-12]。廣義線性模型如logistic回歸等用于病因推斷和劑量反應(yīng)的研究時(shí)，其中的一個(gè)重要假設(shè)是應(yīng)變量與自變量呈線性關(guān)系，然而這種假設(shè)在某些時(shí)候?qū)嶋H并不成立。本文對(duì)中國(guó)健康與養(yǎng)老追蹤調(diào)查(CHARLS)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析，擬通過限制立方樣條模型探究BMI連續(xù)變化與糖尿病患病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的劑量-反應(yīng)關(guān)系。

資料與方法

1.資料來源

本文所采用的數(shù)據(jù)來源于中國(guó)健康與養(yǎng)老追蹤調(diào)查(China Health and Retirement Longitudinal Study,CHARLS)數(shù)據(jù)庫。CHARLS是對(duì)中國(guó)中老年人進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查，調(diào)查對(duì)象為中國(guó)45歲及以上中老年人，數(shù)據(jù)包括從廣泛的社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況到個(gè)人健康狀況方面的信息，滿足老齡研究的需要。該調(diào)查使用多階段分層概率比例規(guī)模(PPS)隨機(jī)抽樣，在全國(guó)28個(gè)省(自治區(qū)、直轄市)的150個(gè)縣、450個(gè)社區(qū)(村)開展調(diào)查訪問，最終有17708人參與了此次調(diào)查。刪除年齡小于45歲者252人，缺少身高、體重及血樣數(shù)據(jù)者7704人，無法根據(jù)現(xiàn)有糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)定義者44人，最終納入分析的樣本共9708人。

2.相關(guān)定義

參照《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南》[13]，將BMI(體質(zhì)指數(shù))=體重(kg)/身高(m2)分為四組：體重過低(BMI<18.5)、正常(18.5≤BMI≤23.9)；超重(24≤BMI≤27.9)、肥胖(BMI≥28)；將男性腰圍≥85 cm，女性腰圍≥80 cm定義為高腰圍。按照《中國(guó)成人血脂異常防治指南》，將總膽固醇≥200mg/dL定義為高總膽固醇水平；將C反應(yīng)蛋白≥3mg/dL定義為高C反應(yīng)蛋白水平[14]。

根據(jù)2014年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)頒布的《糖尿病診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)》[15]，本研究將符合以下三種情況之一者定義為糖尿病患者：(1)空腹血糖≥126mg/dL(7.0mmol/L)；(2)糖化血紅蛋白≥6.5%；(3)自我報(bào)告被醫(yī)生診斷患有糖尿病。其中糖尿病的標(biāo)化患病率以2010年全國(guó)第六次人口普查資料(直接法)中的對(duì)應(yīng)人口數(shù)作為標(biāo)準(zhǔn)人口計(jì)算。

3.質(zhì)量控制

CHARLS從問卷設(shè)計(jì)、調(diào)查實(shí)施、資料整理等各方面都采取了嚴(yán)格的質(zhì)控措施，以保證調(diào)查數(shù)據(jù)的質(zhì)量。問卷根據(jù)2008年浙江、甘肅兩省預(yù)調(diào)查與2010年北京、廊坊預(yù)調(diào)查經(jīng)驗(yàn)及數(shù)據(jù)進(jìn)行了科學(xué)設(shè)計(jì)與修改；調(diào)查員均經(jīng)過嚴(yán)格篩選與系統(tǒng)培訓(xùn)；調(diào)查采用電腦輔助個(gè)人調(diào)查系統(tǒng)，可自動(dòng)進(jìn)行邏輯檢測(cè)，并同時(shí)采用GPS定位、數(shù)據(jù)檢查、錄音與回訪等方式進(jìn)行質(zhì)控。

4.統(tǒng)計(jì)方法

結(jié) 果

1.一般情況描述性分析

研究對(duì)象基本特征的比較見表1，年齡、午睡、腰圍、BMI、總膽固醇、C反應(yīng)蛋白在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.01)，而性別、文化程度、飲酒在兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。

表1 不同人口學(xué)特征的中老年人糖尿病患病情況比較

2.BMI與糖尿病患病的logistic分析

單因素logistic回歸分析顯示，與BMI正常組相比，不同BMI水平患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)(OR)分別為低體重(0.74，95%CI：0.56～0.98)、超重(1.64，95%CI：1.45～1.87)、肥胖(2.36，95%CI：2.01～2.77)。在此基礎(chǔ)上調(diào)整了性別和年齡，不同BMI水平與糖尿病患病仍存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(模型一)。進(jìn)一步調(diào)整了文化程度、飲酒、午睡、腰圍、總膽固醇和C反應(yīng)蛋白(模型二)之后，超重組和肥胖組糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)分別是正常組的是1.21倍和1.64倍，結(jié)果差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而體重過低對(duì)糖尿病患病的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.067)。見表2。

表2 BMI與糖尿病患病關(guān)系的logistic回歸分析結(jié)果

*：調(diào)整年齡、性別；#:調(diào)整年齡、性別、文化程度、飲酒、午睡、腰圍、總膽固醇、C反應(yīng)蛋白。

3.BMI與糖尿病患病的劑量-反應(yīng)關(guān)系

按性別分層后應(yīng)用限制性立方樣條模型分析BMI與糖尿病患病的關(guān)系，如圖1和圖2，圖中橫坐標(biāo)為BMI的連續(xù)變化，縱坐標(biāo)為相對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)值(OR)，上下的虛線范圍表示95%CI，其中以BMI=23 kg/m2為對(duì)照組。由圖可直觀看出，不論男性還是女性，BMI與糖尿病患病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度均呈明顯的非線性劑量-反應(yīng)關(guān)系(非線性檢驗(yàn)，P<0.001)。模型中調(diào)整了年齡、午睡、腰圍、總膽固醇和C反應(yīng)蛋白后，男性BMI的4個(gè)節(jié)點(diǎn)(18,21,26,30 kg/m2)的OR(95%CI)分別為0.71(0.53～0.95)、0.75(0.69～0.82)、1.78(1.52～2.08)和2.74(2.17～3.45)。女性BMI的4個(gè)節(jié)點(diǎn)的OR(95%CI)分別為0.63(0.47～0.83)、0.80(0.74～0.87)、1.37(1.19～1.58)和1.66(1.37～2.00)，模型調(diào)整了年齡、飲酒、午睡、腰圍、總膽固醇和C反應(yīng)蛋白。

圖1 基于限制性立方樣條模型分析的男性BMI與糖尿病患病的關(guān)系

圖2 基于限制性立方樣條模型分析的女性BMI與糖尿病患病的關(guān)系

不同的年齡組也發(fā)現(xiàn)了類似的非線性劑量反應(yīng)關(guān)系(非線性檢驗(yàn)，P<0.001)，見圖3和圖4。模型中調(diào)整了午睡、腰圍、總膽固醇和C反應(yīng)蛋白后，年齡為45～64歲(中年人)BMI的4 個(gè)節(jié)點(diǎn)的OR(95%CI)分別為0.62(0.46～0.85)、0.76(0.70～0.82)、1.58(1.38～1.80)和2.10(1.78～2.50)。年齡65歲以上(老年人)BMI的4 個(gè)節(jié)點(diǎn)的OR(95%CI)分別0.60(0.46～0.79)、0.75(0.68～0.83)、1.56(1.29～1.88)和1.95(1.45～ 2.64)，模型調(diào)整了文化程度、午睡、腰圍、總膽固醇和C反應(yīng)蛋白。

限制性立方樣條模型分析均顯示，不論是按性別分層還是年齡分層，BMI和糖尿病患病之間大致呈顯著的正相關(guān)，特別當(dāng)BMI>23kg/m2，每增加1kg/m2，糖尿病患病的風(fēng)險(xiǎn)顯著上升。

圖3 基于限制性立方樣條模型分析的(45～64歲)中年人BMI與糖尿病患病的關(guān)系

圖4 基于限制性立方樣條模型分析的(65歲以上)老年人BMI與糖尿病患病的關(guān)系

討 論

本研究中，我國(guó)2011年45歲以上中老年人經(jīng)標(biāo)化后的患病率為14.38%，與2003年全國(guó)中老年人糖尿病研究報(bào)告的5.89%的患病率相比[3]，全國(guó)范圍內(nèi)的中老年人糖尿病患病率有明顯的快速上升，表明我國(guó)糖尿病的防控形勢(shì)已日趨嚴(yán)峻，不容忽視。

本研究顯示，在調(diào)整混雜因素后，BMI與中老年人糖尿病患病仍顯著相關(guān)。劑量-反應(yīng)關(guān)系分析也顯示，隨著BMI連續(xù)增加，其與中老年人糖尿病患病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度呈非線性升高，該結(jié)果與國(guó)內(nèi)外其他研究一致。亞太隊(duì)列合作研究發(fā)現(xiàn)了BMI和糖尿病發(fā)病之間的連續(xù)性正相關(guān)，BMI每降低2kg/m2，糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可減少27%[17]。日本兩大縱向隊(duì)列研究也表明，超重和肥胖都是糖尿病患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，之間呈明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系[18-19]。中國(guó)東北的橫斷面研究也證實(shí)超重與肥胖的成年居民的糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)隨BMI增加呈非線性上升[20]。BMI作為糖尿病患病的主要、獨(dú)立的影響因素，與其他因素一起被大量研究，但研究多局限于將BMI劃分為分類變量(體重偏低、正常、超重及肥胖)在傳統(tǒng)的logistic模型中計(jì)算與糖尿病患病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，從而忽略了BMI連續(xù)性變化與糖尿病患病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的變化軌跡。而且在目前的BMI分類體系中一直存在不同的診斷切點(diǎn)[21]，人為地將BMI進(jìn)行分段研究不僅可能會(huì)損失信息量，還有可能得到不太準(zhǔn)確的結(jié)果。所以不能只強(qiáng)調(diào)帶有一定主觀性的某個(gè)BMI分段的糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)，更多需著眼于描述BMI實(shí)際發(fā)生細(xì)微變化時(shí)的劑量-反應(yīng)曲線，以盡可能客觀、清楚地展現(xiàn)二者的關(guān)聯(lián)性。而限制性立方樣條模型將定量數(shù)據(jù)與結(jié)局事件的發(fā)生結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了非線性劑量-反應(yīng)關(guān)系的連續(xù)性呈現(xiàn)，并直觀地刻畫了關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的變化軌跡[16]。

雖然肥胖發(fā)展成為糖尿病的病理學(xué)機(jī)制尚未完全清楚，但目前已證實(shí)脂肪分子和炎癥是二者的基礎(chǔ)。具體來說，功能性脂肪組織調(diào)解釋放的游離脂肪酸、甘油、激素和促炎細(xì)胞因子可導(dǎo)致細(xì)胞或動(dòng)物產(chǎn)生胰島素抵抗，而胰島素抵抗具有炎性反應(yīng)特征是2型糖尿病發(fā)病的一個(gè)關(guān)鍵因素[22]。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于糖尿病的定義結(jié)合了自我報(bào)告和2014年ADA糖尿病診斷，既避免了僅采用自我報(bào)告可能帶來的偏倚，也避免了部分糖尿病患者由于藥物等治療而使得調(diào)查時(shí)血糖控制在正常水平，患病率被低估的可能。雖然本研究是橫斷面研究，但是調(diào)查對(duì)象的人口學(xué)特征相對(duì)穩(wěn)定，且研究中也較充分地考慮了相關(guān)的混雜因素。

本研究也存在一定的局限性：(1)主要是本研究類型的固有缺陷。由于研究的橫斷面設(shè)計(jì)，不能確認(rèn)BMI(體重)是否在患糖尿病之后有所改變(如研究對(duì)象發(fā)現(xiàn)自己患有糖尿病之后，在環(huán)境的影響下可能會(huì)控制飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等，使得體重(BMI)有所改善)；由于因果時(shí)間順序不明確，對(duì)病因假說的驗(yàn)證性能較弱，不能做出因果推斷。(2)本研究未能調(diào)查飲食、鍛煉等可能影響糖尿病患病的一些因素。因此，后續(xù)研究應(yīng)采用前瞻性隊(duì)列研究方法分析BMI連續(xù)變化與糖尿病患病的關(guān)系，同時(shí)收集飲食情況及體育鍛煉等資料，以彌補(bǔ)不足之處。

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AssociationbetweenBMIandDiabetes:ADose-responseAnalysis

Zhu Yun,Shi Jingcheng,Luo Xuan,et al

(DepartmentofEpidemiologyandHealthStatistics,XiangyaSchoolofPublicHealth,CentralSouthUniversity(410078)，Changsha)

ObjectiveTo estimate the dose-response relationship between continuous body mass index(BMI)and the prevalence of diabetes based on restricted cubic spline method.MethodsThe data for this study are drawn from the baseline survey of the China Health and Retirement Longitudinal Study,a national survey representative of the middle-aged and elderly population(45 years old and above)in China.A total of 9708 participants were selected in this study.Logistic regression analysis and restricted cubic spline model were employed to estimate the dose-response relation between BMI and the risk of diabetes.ResultsThe estimated prevalence of diabetes among middle-aged and elderly Chinese in 2011 was 14.77%(14.06%～15.48%).The multiple logistic regression analysis showed that overweight and obesity were significantly associated with the prevalence of diabetes,the odds ratios were 1.21(95%CI=1.04～1.41)and 1.64(95%CI=1.37～1.97)respectively,after adjusting for potential confounders(sex,age,education,alcohol,nap,waist circumference,total cholesterol,C-creative protein).The multivariable restricted cubic spline regression indicated the nonlinear dose-response relation was found between continuous variation in BMI and diabetes(Non-linearity test,P<0.001)in both different gender and different age groups.ConclusionIncreased BMI is an independent and adjusted dose-dependent risk factor for diabetes among overweight and obesity participants;it is suggested that the prevention of diabetes which is paying attention to continuous BMI reduction(rather than traditional BMI levels)will become more urgent.

Restricted cubic spline;Diabetes;Body mass index(BMI)

△通信作者：史靜琤，E-mail：jingzhengs@126.com

劉 壯)