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    糖基化終末產(chǎn)物及其受體在急性冠狀動脈綜合征中預(yù)測價值的研究進展

    2018-01-02 02:19:10高斯德李虹偉
    中國心血管雜志 2017年6期
    關(guān)鍵詞:斑塊血小板受體

    高斯德 李虹偉

    100050首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心臟中心

    糖基化終末產(chǎn)物及其受體在急性冠狀動脈綜合征中預(yù)測價值的研究進展

    高斯德 李虹偉

    100050首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心臟中心

    糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)是糖尿病介導(dǎo)心血管損害的重要影響因素,眾多研究證實AGEs及其受體可促進動脈粥樣硬化的發(fā)生,AGEs引起的斑塊形成、斑塊破裂及血小板聚集,是糖尿病繼發(fā)急性冠狀動脈綜合征的重要環(huán)節(jié)。本文綜述了AGEs及其受體在急性冠狀動脈綜合征中的作用機制及其預(yù)測價值的研究進展。

    糖基化終產(chǎn)物,高級; 急性冠狀動脈綜合征; 生物學(xué)標(biāo)記

    冠心病是糖尿病最主要的大血管并發(fā)癥,糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率及病死率均顯著高于非糖尿病患者。既往研究表明,糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)及其受體(receptor for AGEs,RAGE)是糖尿病介導(dǎo)冠狀動脈病變的關(guān)鍵因素,且AGE?RAGE系統(tǒng)在急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)的致病機制中發(fā)揮著重要作用。近期臨床研究發(fā)現(xiàn),血清AGEs及sRAGE水平與ACS的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān),有望成為ACS領(lǐng)域新型的生物標(biāo)志物?;诖?,本文將重點闡述AGEs及其受體在ACS中的作用機制及其預(yù)測價值的研究進展。

    1 AGEs的形成及其作用機制

    1.1 AGEs及其受體

    AGEs是一組成分混雜的復(fù)合物,由蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸與還原糖經(jīng)非酶糖基化反應(yīng)(Millard反應(yīng))形成,具有自發(fā)熒光和廣泛交聯(lián)的特點。在體內(nèi),AGEs以N?羧甲基賴氨酸[nepsilon?(carboxymethyl)lysine,CML]為主要存在形式且具

    有高度抗原性。RAGE為AGEs的特異性受體,是一種免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白,主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞表面。其結(jié)構(gòu)域由胞外段、跨膜段及胞內(nèi)段組成,RAGE的胞外段與配體結(jié)合,胞內(nèi)段介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)下游的信號通路。RAGE為多受體配體,除AGEs外,RAGE亦可與其他底物結(jié)合,如S100/鈣粒蛋白、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)及 β淀粉樣蛋白等??扇苄訰AGE(soluble receptor for AGEs,sRAGE)為RAGE的異構(gòu)體,包括剪切型cRAGE及內(nèi)源分泌型esRAGE,分別由胞膜基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)剪切及胞內(nèi)分泌產(chǎn)生。sRAGE僅含RAGE的胞外域,與RAGE配體結(jié)合后并不引發(fā)細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng),從而競爭性拮抗RAGE的作用。研究顯示,sRAGE作為保護性因子可延緩動脈粥樣硬化的進展[1]。

    1.2 AGEs介導(dǎo)血管損傷的機制

    1.2.1 非受體途徑 AGEs可直接糖化并交聯(lián)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,影響血管壁的正常結(jié)構(gòu)及生理功能,如血管壁的Ⅰ型膠原及彈性蛋白與AGEs交聯(lián)后硬度增加,且不易被蛋白酶水解,導(dǎo)致血管壁彈性減低,管壁僵硬[2]。AGEs亦可修飾脂質(zhì),如低密度脂蛋白(low?density lipoprotein,LDL)的載脂蛋白ApoB經(jīng)糖基化后形成AGE?LDL,而修飾后的LDL無法與LDL受體特異性結(jié)合,導(dǎo)致LDL經(jīng)肝細(xì)胞攝取的正常清除途徑減弱,被巨噬細(xì)胞異常攝取增加,進而形成泡沫細(xì)胞,誘導(dǎo)斑塊形成[3]。

    1.2.2 受體途徑 RAGE的啟動子含兩個核因子?κB(nuclear factor?κB,NF?κB)的功能位點,AGEs與RAGE結(jié)合后可激活細(xì)胞內(nèi)NF?κB通路,誘導(dǎo)血管內(nèi)炎癥反應(yīng)[4]。另有研究發(fā)現(xiàn),過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator?activated receptor?γ,PPAR?γ)通路與AGEs?RAGE存在緊密聯(lián)系,PPAR?γ的激動劑吡格列酮可抑制RAGE的表達,并有效減緩AGEs介導(dǎo)的血管損害[5]。NADPH氧化酶被認(rèn)為是血管內(nèi)生成活性氧(reactive oxygen species,ROS)的主要酶體,高糖環(huán)境下AGEs與RAGE結(jié)合后通過激活NADPH氧化酶使血管內(nèi)ROS生成增加,ROS反過來會加速AGEs的生成,兩者相互促進,互為因果,最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化還原自穩(wěn)態(tài)失衡,引起氧化應(yīng)激,促進動脈粥樣硬化[6]。

    2 AGEs促使ACS發(fā)生的機制

    冠狀動脈血管內(nèi)皮受損后,炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激介入并促進脂質(zhì)斑塊的形成。不穩(wěn)定斑塊一旦破裂,血小板隨即活化、聚集并發(fā)急性血栓形成,最終導(dǎo)致冠狀動脈嚴(yán)重狹窄,心肌急性缺血損傷。研究表明,AGEs通過促使斑塊形成、斑塊破裂及血小板聚集而誘導(dǎo)ACS的發(fā)生。

    2.1 AGEs介導(dǎo)動脈粥樣硬化斑塊形成

    研究證實,AGEs?RAGE通路具有多重血管生物學(xué)效應(yīng)。通過激活下游的信號通路,AGEs可促進血管內(nèi)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng),并進一步誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷、平滑肌細(xì)胞增殖及氧化修飾的LDL(ox?LDL)的形成,這些途徑彼此關(guān)聯(lián),共同啟動并加速斑塊的形成。AGEs誘發(fā)ROS生成而引起氧化應(yīng)激,是斑塊形成的核心環(huán)節(jié)。AGEs?RAGE激活NF?κB通路,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達多種黏附分子及趨化因子如ICAM?1、VCAM?1、E?選擇素、MCP?1,促使單核細(xì)胞黏附、移行至血管內(nèi)皮并轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞,NF?κB通路激活亦可直接誘導(dǎo)炎性因子IL?1、IL?6及TNF?α的表達,加劇血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)。AGEs增多可直接滅活NO,也可通過降解NO合成酶(NOS)的輔助因子四氫生物蝶呤(BH4)使NO合成減少,致使內(nèi)皮受損,內(nèi)皮舒張功能失調(diào)。此外,AGEs通過誘導(dǎo)ROS生成可激活ERK1/2、p38MARK、JNK等多條信號通路,促進血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞的增殖。最終,內(nèi)皮下大量沉積的ox?LDL經(jīng)巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞吞噬后形成泡沫細(xì)胞,脂質(zhì)斑塊由此形成[7]。

    2.2 AGEs促使斑塊破裂

    AGEs能夠降低斑塊穩(wěn)定性,使斑塊易于破裂,與ACS發(fā)生密切相關(guān)。決定斑塊是否破裂的最根本因素包括:MMPs增多、斑塊內(nèi)細(xì)胞凋亡、新生血管增多及內(nèi)皮細(xì)胞功能不良,其中MMPs是影響斑塊穩(wěn)定性的關(guān)鍵生物酶,它是一組由單核巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及泡沫細(xì)胞產(chǎn)生的含鋅的酶家族,在不穩(wěn)定斑塊中以MMP?2和MMP?9表達為主。MMPs能夠與細(xì)胞外基質(zhì)特異性結(jié)合并促使基質(zhì)蛋白降解,從而導(dǎo)致斑塊纖維帽裂解及斑塊破裂。MMPs的活性主要受ROS、ox?LDL的影響[8]。Kobayashi等[9]通過冠狀動脈OCT成像評估ACS患者的罪犯血管處的斑塊是否破裂,并證實了MMP水平與斑塊破裂的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)斑塊破裂組的MMP?9水平及CK?MB峰值均顯著高于非破裂組,且高MMP?9水平是預(yù)測ACS患者遠(yuǎn)期心原性死亡的重要因素。Hanssen等[10]研究發(fā)現(xiàn),AGEs可顯著增加人頸動脈易損斑塊中MMP?9的活性、炎性介質(zhì)的表達及細(xì)胞的凋亡,從而誘導(dǎo)穩(wěn)定斑塊進展至易損斑塊,并最終促使斑塊破裂。可見,AGEs主要通過ROS和ox?LDL增加MMPs的水平和活性,也通過促進炎癥因子的表達造成細(xì)胞凋亡、血管新生及內(nèi)皮損傷,共同影響斑塊的穩(wěn)定性。

    2.3 AGEs誘導(dǎo)血小板激活及血栓形成

    血小板激活誘發(fā)血栓形成是ACS產(chǎn)生的核心環(huán)節(jié),AGEs在其中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。糖尿病患者通常伴有血小板高反應(yīng)性,進一步研究發(fā)現(xiàn)高糖環(huán)境下AGEs呈濃度依賴性地提高血小板的活性并促進急性血栓形成。AGEs通過激活血小板表面抗原(CD)、5?羥色胺(5?HT)受體等多種途徑促使血小板聚集。Gawlowski等[11]研究發(fā)現(xiàn),AGEs可促使血小板表面CD62及CD63的表達提升至原來的7.1倍及2.2倍,RAGE的表達亦提升至2倍,表明AGE可誘導(dǎo)血小板表面激活標(biāo)志物高表達而活化血小板。Zhu等[12]研究證實,高糖環(huán)境下AGEs能夠特異性結(jié)合血小板表面的CD36,在頸動脈損傷的糖尿病小鼠模型中,CD36?/?與野生型小鼠的血糖及血AGEs水平大致相同,但CD36?/?小鼠的頸動脈血栓形成時間明顯晚于野生型小鼠,提示AGEs與CD36的相互作用可能通過JNK2途徑促使血小板激活,誘導(dǎo)血栓形成。另有研究發(fā)現(xiàn)AGEs與5?HT受體結(jié)合可促使血小板內(nèi)磷脂酰絲氨酸(PS)外顯增加,誘導(dǎo)血液高凝狀態(tài),加速血栓形成,而5?HT受體的拮抗劑沙格雷酯可特異性抑制這一過程[13]。研究顯示,AGEs在激活血小板的同時常伴有血小板表面RAGE表達增加。這可能是因為血小板內(nèi)的存儲顆粒在去顆粒過程中與細(xì)胞膜融合,導(dǎo)致RAGE異位至血小板表面,RAGE表達增加。但血小板表面是否有AGE?RAGE的相互作用還有待進一步的研究證實。除外AGEs,研究發(fā)現(xiàn)HMGB1可與血小板表面RAGE特異性結(jié)合,并由此激活血小板,促進冠狀動脈內(nèi)血栓形成[14]。

    3 血清AGEs及sRAGE水平與ACS關(guān)系的研究

    涉及細(xì)胞及動物水平的研究證實了AGEs致動脈粥樣硬化的作用,而后續(xù)進行的臨床研究旨在進一步探討AGEs?RAGE通路對ACS發(fā)生及其預(yù)后的影響。因AGE?RAGE通路包含AGEs、RAGE及sRAGE 3個部分,細(xì)胞膜表面的RAGE難以檢測,而AGEs及sRAGE形成后可分泌入血,故可用ELISA法測得血清中AGEs及sRAGE的含量。

    3.1 AGEs水平與ACS的相關(guān)性

    ACS患者血清AGEs水平明顯升高,且高AGEs水平提示預(yù)后不佳。Raposeiras?Roubín等[15]對未行PCI的ACS患者進行了前瞻性隊列研究,隨訪發(fā)現(xiàn)AGEs高水平是ACS患者遠(yuǎn)期心原性死亡及心肌再梗死的獨立危險因素。

    對于接受PCI的ACS患者,AGEs水平與其PCI術(shù)后斑塊的進展及支架內(nèi)再狹窄率密切相關(guān)。Fukushima等[16]在JAPAN?ACS研究中用血管內(nèi)超聲動態(tài)評估患者PCI術(shù)后冠狀動脈斑塊容積的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線AGEs高水平與斑塊的進展明顯相關(guān),且這種相關(guān)性獨立于糖尿病的作用,表明AGEs可能反映了ACS患者體內(nèi)長期的血糖控制水平或氧化應(yīng)激狀態(tài)。Spadaccio等[17]在ARMYDA?AGEs研究中分析了血糖控制正常的DM患者在PCI術(shù)前的AGEs水平與術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的關(guān)系,結(jié)果顯示血清AGEs>17 μmol/L是支架術(shù)后再狹窄的獨立預(yù)測因素,且AGEs水平與支架內(nèi)管腔再狹窄程度呈正相關(guān)。Hanssen等[18]在對糖尿病患者的長期隨訪中發(fā)現(xiàn)高AGEs水平可顯著增加糖尿病患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。

    此外,皮膚的自發(fā)熒光強度(skin autofluorescence,SAF)能有效反映體內(nèi)AGEs的聚集,研究發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄及外周動脈疾病患者的SAF水平均明顯升高[19]。STEMI患者的SAF水平亦顯著高于對照組,且SAF水平與1年內(nèi)主要不良心血管事件(major adverse cardiac event,MACE)的發(fā)生率呈正相關(guān)[20]。UKPDS研究[21]已把SAF納入糖尿病患者的心血管發(fā)病風(fēng)險及相關(guān)預(yù)后的評估指標(biāo)中,提示SAF可能是ACS發(fā)生及預(yù)后的重要預(yù)測因素。因SAF的檢測相對便捷,其臨床應(yīng)用前景廣闊。

    3.2 sRAGE水平與ACS的相關(guān)性

    臨床關(guān)于血清sRAGE水平與ACS相關(guān)性的研究結(jié)果不盡相同(表1)。

    近期研究表明,血清sRAGE水平升高可反映心肌缺血損傷,是ACS的獨立危險因素。Park等[22]和Cai等[23]研究證實,ACS患者的血清sRAGE水平明顯高于對照組。對接受PCI的ACS患者,Jensen等[24]研究發(fā)現(xiàn),其PCI術(shù)后sRAGE水平較前升高且早于TnI的升高時限,sRAGE達到峰值后逐漸回落至基線水平,而sRAGE峰值被證實與心肌梗死面積呈正相關(guān),與遠(yuǎn)期心功能指標(biāo)如LVEF呈負(fù)相關(guān),提示sRAGE可能是心肌損傷的新型標(biāo)志物。Park等[25]對糖尿病患者PCI術(shù)后長期隨訪發(fā)現(xiàn),支架術(shù)后再狹窄患者的血清sRAGE水平明顯高于未狹窄組,提示高sRAGE水平是預(yù)測支架內(nèi)再狹窄的重要因素。另有研究證實,高sRAGE水平與1型及2型糖尿病患者的MACE事件發(fā)生率及全因死亡率密切相關(guān)[26?27]。

    另外一些研究則得出了相反的結(jié)論,即sRAGE作為保護性因子能有效減緩ACS的進展,低sRAGE水平預(yù)示著ACS發(fā)病風(fēng)險增加且預(yù)后不良[28]。Falcone等[30]和McNair等[31?32]研究發(fā)現(xiàn)ACS患者的sRAGE水平明顯低于對照組,長期隨訪顯示低sRAGE水平及高AGEs/sRAGE比值能夠預(yù)測支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生。

    表1 sRAGE與ACS相關(guān)性的臨床研究

    造成以上研究結(jié)論不同的原因可能有以下幾點:(1)ACS患者血清sRAGE水平呈動態(tài)變化,而有些研究未嚴(yán)格界定采血時間,導(dǎo)致sRAGE測定時間不一致;(2)不同研究中糖尿病及非糖尿病患者所占比例不同,大部分研究未將糖尿病對sRAGE水平的影響納入考慮;(3)研究人群性別、年齡構(gòu)成比不一致。

    4 展望

    AGEs?RAGE通路在介導(dǎo)糖尿病心血管并發(fā)癥中發(fā)揮著重要作用,多項臨床研究表明AGEs是ACS的獨立危險因素,高AGEs水平提示預(yù)后不良,而有關(guān)sRAGE水平與ACS的相關(guān)性尚存在爭議。針對ACS產(chǎn)生的核心環(huán)節(jié),AGEs可分別從促進斑塊形成、促使斑塊破裂及誘導(dǎo)血小板激活3個方面介導(dǎo)ACS的形成。AGE?RAGE系統(tǒng)已然成為治療糖尿病血管并發(fā)癥的新靶點,大量研究顯示抗AGE?RAGE治療能夠通過減少AGEs形成或抑制RAGE表達而有效減緩AGEs介導(dǎo)的血管損害,但AGE?RAGE阻滯劑在臨床應(yīng)用中的療效及安全性仍需進一步研究證實。

    利益沖突:無

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    [32]McNair ED,Wells CR,Mabood QA,et al.Soluble receptors for advanced glycation end products(sRAGE)as a predictor of restenosis following percutaneous coronary intervention[J].Clin Cardiol,2010,33(11):678?685.DOI:10.1002/clc.20815.

    Research advances in predictive value of advanced glycation end products and their soluble receptors in acute coronary syndrome

    Gao Side,Li Hongwei

    Department of Cardiology,Beijing Friendship Hospital,Capital Medical University,Beijing 100050,China

    Li Hongwei,Email:lhw19656@sina.com

    Advanced glycation end products(AGEs)play a prominent role in diabetic cardiovascular complications.Previous studies have demonstrated that AGEs and their receptors can promote the development of atherosclerosis,and acute coronary syndrome(ACS).It has been shown that AGEs are related to the plaque formation,vulnerable plaque rupture and platelet aggregation in ACS.The current review focuses on AGEs,their receptors and their predictive values as potential biomarkers for ACS.

    Glycosylation end products,advanced; Acute coronary syndrome; Biological markers

    Fund program:National Natural Science Foundation of China(81670315);Beijing Natural Science Foundation(7172059)

    李虹偉,電子信箱:lhw19656@sina.com

    10.3969/j.issn.1007?5410.2017.06.016

    國家自然科學(xué)基金資助項目(81670315);北京市自然科學(xué)基金資助項目(7172059)

    2016?12?24)

    周白瑜)

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