不同劑量右美托咪定對(duì)利多卡因硬膜外阻滯EC50的影響

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(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院，暨南大學(xué)附屬清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院，廣東清遠(yuǎn)，511500；2.暨南大學(xué)；3.南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院)

·臨床醫(yī)學(xué)·

不同劑量右美托咪定對(duì)利多卡因硬膜外阻滯EC50的影響

楊經(jīng)文1，包凱蓓2，譚志敏3，徐海燕1，劉衛(wèi)華1，李光婷1

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院，暨南大學(xué)附屬清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院，廣東清遠(yuǎn)，511500；2.暨南大學(xué)；3.南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院)

目的探討右美托咪定對(duì)利多卡因硬膜外阻滯時(shí)EC50的影響。方法在硬膜外阻滯下行下肢及下腹部擇期手術(shù)的患者100例，年齡19～56歲，體重48～75kg，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，隨機(jī)將其分為4組，每組25例，分別為利多卡因組，利多卡因混合右美托咪定(混合組)。采用序貫法測(cè)定各組利多卡因在硬膜外阻滯時(shí)皮膚鉗夾反應(yīng)的EC50，并記錄Ramsay評(píng)分及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果利多卡因組的利多卡因EC50為1.29%～1.49%,混合組的利多卡因EC50分別為1.03%～1.14%，0.75%～0.84%，0.71%～0.81%，混合組與利多卡因組相比，EC50有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，Ramsay評(píng)分升高(P<0.05)；右美托咪定0.75 μg/kg混合組有2例患者出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩。結(jié)論右美托咪定可降低利多卡因硬膜外阻滯時(shí)的EC50,并且在濃度0.50 μg/kg時(shí)達(dá)到最佳效果。

右美托咪定; 利多卡因; 半數(shù)有效濃度; 硬膜外阻滯

對(duì)于下腹部和下肢的手術(shù)，硬膜外阻滯具有良好麻醉效果，而且便于實(shí)施術(shù)后鎮(zhèn)痛。在藥物選擇中，羅哌卡因和布比卡因作用時(shí)間長(zhǎng)，阻滯效果好，但毒性大，尤其是心臟毒性引起的心跳驟停難以復(fù)蘇。利多卡因是目前最安全的硬膜外藥物之一，起效快，但作用時(shí)間短，需反復(fù)加藥，中毒發(fā)生率也隨之升高，因此需界定最小的劑量減少副反應(yīng)[1,2]。右美托咪定是一種特異性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，已廣泛用于臨床麻醉和圍術(shù)期鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，現(xiàn)已明確其主要通過(guò)脊髓發(fā)揮抗傷害性效應(yīng)，通過(guò)外周和中樞共同發(fā)揮抗交感活性效應(yīng)，減少體內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)[3]，也有研究報(bào)道右美托咪定可以減少羅哌卡因局部麻醉的使用濃度，延長(zhǎng)麻醉阻滯時(shí)間[4]。本研究擬探討右美托咪定對(duì)利多卡因硬膜外阻滯半數(shù)有效濃度(median efetive concentrationg，EC50)的影響，為其量效關(guān)系提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2014年1月～2016年3月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院行下肢及上腹部擇期手術(shù)患者100例，年齡19～56歲，體重48～75 kg，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。近期未服用鎮(zhèn)痛藥物，無(wú)精神疾病病史及局麻藥過(guò)敏史，無(wú)心、肺、肝、腎疾病史，凝血功能未見(jiàn)異常，脊柱無(wú)畸形。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為4組，每組25例，分別為利多卡因組(1組)，混合組(3組)：利多卡因混合右美托咪定(0.25 μg/kg，0.50 μg/kg，0.75 μg/kg)。鹽酸右美托咪定(批號(hào)11110734，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格2 mL∶200 μg)。四組患者的年齡、體重、身高、性別構(gòu)成比均無(wú)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(見(jiàn)表1)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均簽署了知情同意書(shū)。

表1 四組患者一般情況各指標(biāo)比較

1.2麻醉方法患者均無(wú)術(shù)前麻醉用藥，入手術(shù)室后監(jiān)測(cè)平均動(dòng)脈壓(MAP)、心電圖(ECG)、心率(HR)、動(dòng)脈血氧飽和度(SPO2)、呼吸頻率(RR)，建立上肢靜脈通道，選擇腰2/3椎間隙行硬膜外穿刺，向頭端放置硬膜外導(dǎo)管4 cm，回抽無(wú)血液及腦脊液后，各組分別注入單純利多卡因或利多卡因右美托咪定混合液共15 mL，給藥后10 min以有齒鑷鉗夾腹股溝皮膚詢(xún)問(wèn)患者是否有疼痛感覺(jué)為麻醉是否有效的標(biāo)準(zhǔn)，5秒如果無(wú)疼痛反應(yīng)，則為麻醉有效，計(jì)為(+)，如患者能感覺(jué)到疼痛，則為麻醉失效，計(jì)為(-)，對(duì)于麻醉失效的病人，在手術(shù)前再追加2%利多卡因10mL，直至能夠手術(shù)，確?；颊咝g(shù)中無(wú)疼痛感。

1.3 EC50的測(cè)定方法采用序貫法[5-6]分別測(cè)定各組利多卡因的EC50。在利多卡因組：第一例患者從1%的利多卡因15mL硬膜外注入，如果麻醉有效(+)，下一例患者的利多卡因濃度則減少0.1%，如果下一例患者麻醉仍然有效(+)，則再進(jìn)行第三例患者，利多卡因濃度再下降0.1%，反之則利多卡因的濃度則上升0.1%；在混合組，每一例患者的利多卡因內(nèi)混合右美托咪定，利多卡因濃度則根據(jù)麻醉有效或無(wú)效分別減少或增加一個(gè)濃度梯度如上述方法所示，右美托咪定組內(nèi)濃度維持不變。各組劑量濃度梯度設(shè)計(jì)分別為：利多卡因組的利多卡因的濃度分別為1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%；混合組：0.25 μg/kg右美托咪定分別與下列梯度濃度利多卡因相配比：分別為0.95%、1.05%、1.15%、1.25%、1.35%；右美托咪定0.50μg/kg配比的利多卡因濃度梯度分別為0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%；右美托咪定0.75 μg/kg配比的利多卡因濃度梯度為0.65%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%。

1.4觀察指標(biāo)觀察記錄各組患者麻醉前、麻醉后5 min、10 min和20 min 平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率(HR)、血氧飽和度(SPO2) 、Ramsay評(píng)分，記錄有關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 Ramsay評(píng)分方法1級(jí) ：清醒：患者焦慮、不安或煩躁；2級(jí)：清醒：患者合作、定向力良好或安靜；3級(jí)：清醒：患者僅對(duì)命令有反應(yīng)；4級(jí)：睡眠：患者對(duì)輕叩眉間或強(qiáng)聲刺激反應(yīng)敏捷；5級(jí)：睡眠：患者對(duì)輕叩眉間或者強(qiáng)聲刺激反應(yīng)遲鈍；6級(jí)：睡眠：患者對(duì)輕叩眉間或者強(qiáng)聲刺激無(wú)任何反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 EC50及95% 可信區(qū)間： 四組利多卡因的EC50及95 % CI分別為1.39±0.12%(1.29%～1.49%)，1.09±0.06%(1.03%～1.14%)，0.79±0.05%(0.75%～0.84%)，0.76±0.06%(0.71%～0.81%)。與利多卡因組相比，混合組利多卡因的EC50顯著降低 (P<0.05)；并隨右美托咪定濃度增加而逐步降低；右美托咪定0.75 μg/kg與0.50 μg/kg組相比，EC50無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，而Ramsay評(píng)分卻升高(P<0.05)；右美托咪定0.25 μg/kg混合組與利多卡因組比較，Ramsay無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；右美托咪定0.75 μg/kg混合組有2例患者出現(xiàn)嚴(yán)重竇性心動(dòng)過(guò)緩副反應(yīng)，最低心率45 bpm，均可被阿托品逆轉(zhuǎn)；四組患者SPO2和低血壓反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 四組的利多卡因EC50及95% CI的比較和麻醉后10min Ramsay評(píng)分的比較

a：與利多卡因組相比，P<0.05；b：與右美托咪定0.25μg/kg組相比，P<0.05；c：與右美托咪定0.5μg/kg組相比，P<0.05。

從擬合曲線(xiàn)的趨勢(shì)上看，利多卡因的EC50隨著右美托咪定劑量的改變呈向內(nèi)凹的趨勢(shì)，右美托咪定可以顯著增強(qiáng)利多卡因的局部麻醉作用。(見(jiàn)圖1)

圖1 四組患者利多卡因EC50的趨勢(shì)曲線(xiàn)圖

3 討 論

從本研究可以得出，右美托咪定能降低利多卡因硬膜外阻滯的EC50，隨著劑量增大，其協(xié)同輔助麻醉作用增強(qiáng)，使局麻藥利多卡因以較小的藥物濃度就能達(dá)到較好的麻醉阻滯效果。右美托咪定在硬膜外給藥時(shí)0.5 μg/kg的濃度可達(dá)到最好的效果，濃度繼續(xù)增加則其效應(yīng)增加不明顯，但心動(dòng)過(guò)緩、過(guò)度鎮(zhèn)靜等副作用的發(fā)生率會(huì)明顯增加。由于右美托咪定能降低利多卡因硬膜外阻滯的EC50，Ramsay評(píng)分隨著劑量加大而增加，表明右美托咪定能增強(qiáng)利多卡因的抗交感作用，右美0.25 μg組與利多組Ramsay評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，EC50下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明右美托咪定增強(qiáng)利多卡因的抗交感作用主要可能是通過(guò)局部起作用。EC50是指能引起50%陽(yáng)性反應(yīng)或50%藥物效應(yīng)的血漿藥物濃度或藥效反應(yīng)濃度，可敏感地反映藥物濃度與效應(yīng)的變化關(guān)系，是臨床上或?qū)嶒?yàn)室用于研究藥物量效關(guān)系的敏感指標(biāo)[7]。序貫法[5-6]是一種確定半數(shù)有效劑量或濃度的經(jīng)典方法，其方法是從有效劑量開(kāi)始實(shí)驗(yàn)，受試對(duì)象順序進(jìn)行，從而使劑量進(jìn)程集中在最有效反應(yīng)50%附近，已廣泛用于麻醉藥理學(xué)領(lǐng)域，最大的優(yōu)點(diǎn)是能很大程度上節(jié)約了實(shí)驗(yàn)樣本量。從趨勢(shì)曲線(xiàn)上看，利多卡因的EC50隨著右美托咪定劑量的改變呈內(nèi)凹形的變化趨勢(shì)，提示作用機(jī)理不同的兩藥，合用可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

右美托咪定作為高選擇性α2腎上腺素能受體(α2-AR)激動(dòng)劑廣泛參與疼痛調(diào)節(jié)，外周神經(jīng)組織的α2-AR可見(jiàn)于外周感覺(jué)神經(jīng)末梢、交感神經(jīng)末梢以及損傷神經(jīng)的周?chē)?；脊髓水平的?-AR主要分布于背角神經(jīng)元和初級(jí)傳入末梢；脊髓以上的α2-AR主要見(jiàn)于延腦頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)(RVM)和藍(lán)斑區(qū)(LC)等[8]。去甲腎上腺素(NE)是體內(nèi)下行抑制系統(tǒng)的重要神經(jīng)活性物質(zhì)之一。來(lái)源于腦干下行系統(tǒng)的腎上腺素能神經(jīng)纖維，可釋放NE激活背角的α2-AR，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛及抗交感活性作用[9]。國(guó)外學(xué)者證明，可樂(lè)定、右美托咪定等α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑可通過(guò)激活脊髓水平的α2-AR從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[10]。

本實(shí)驗(yàn)僅以鉗夾腹股溝皮膚時(shí)地疼痛反應(yīng)的(+)或(-)作為標(biāo)準(zhǔn)，后續(xù)研究可考慮使用更精確的疼痛刺激量化指標(biāo)作為實(shí)驗(yàn)計(jì)量資料，如VAS評(píng)分，或測(cè)定各組患者術(shù)中及術(shù)后血液中的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇(COR)等應(yīng)激水平指標(biāo)。

總之，右美托咪定能夠降低利多卡因的EC50，同利多卡因可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，同時(shí)右美托咪定可通過(guò)外周神經(jīng)起到鎮(zhèn)痛作用。但是其作用的具體環(huán)節(jié)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有待進(jìn)一步研究。

[1] 劉濤,豐浩榮,張群英,等.不同濃度羅哌卡因肌間溝臂叢神經(jīng)阻滯對(duì)心率變異性的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志,2016,32(9):853-856．

[2] 熊婭琴,倪娟,吳蘭,等.剖宮產(chǎn)術(shù)硬膜外容量擴(kuò)張下鞘內(nèi)注射等比重布比卡因ED50的測(cè)定[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2015,46(6):953-956．

[3] 徐楓,楊承祥,鄧碩曾.右美托咪定在圍術(shù)期臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志,2011,32(3):336-340.

[4] 李紅,程艷欣,陳永學(xué),等.右美托咪定對(duì)羅呱卡因臂叢神經(jīng)阻滯半數(shù)有效濃度的影響[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,33(8):919-922．

[5] 徐端正.生物統(tǒng)計(jì)在藥理學(xué)中的應(yīng)用[M].北京科學(xué)出版社,1986:315-318.

[6] Dixon WJ.Staircase bioassay:the up-and-down method[J].Neurosci Biobehav Rev,1991,15(1):47-50.

[7] Mcleod GA,Dael J,Robinson D.Detemrination of the EC50of levobupivacaine for femoral and sciatic perineural infusion after total knee arthorplasty[J].Br JAnaesth,2009,102 (4):528 -533．

[8] 陳輝,許嵐.α2腎上腺素受體與痛覺(jué)調(diào)制[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2013,19(8):490-494.

[9] 楊經(jīng)文,李光婷,劉衛(wèi)華,等.右美托咪定對(duì)小兒鼾癥手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的影響[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2015,35(3):244-246.

[10] Kimura M,Saito S,Obata H.Dexmedetomidine decreases hyperalgesia in neuropathic pain by increasingacetylcholine in the spinal cord[J].Neurosci Lett,2012,529(1):70-74．

EffectofdifferentdoseDexmedetomidineonEC50ofLidocaineforepiduralblock

YANG Jingwen,BAO Kaibei,TAN Zhimin,et al

(TheSixthHospitalAffiliatedtoGuangzhouMedicalUniversity,QingyuanPeople’sHospitalAffiliatedtoJinanUniversity,Qingyuan511500,Guangdong,China)

ObjectiveTo investigate the effect of different dose dexmedetomidine on median effective concentration(EC50) of lidocaine for epidural block.Methods100 ASAⅠ～Ⅱpatients aged 19～56 years,with weight of 48～75 kg,scheduled for lower extremity or lower abdomen surgery under epidural block,were randomly divided into 4 groups(n=25 in each):lidocaine group,mixture groups(lidocaine combined with dexmedetomidine).Up-and-down sequential method was used to measure EC50of lidocaine in each group.Ramsay score and adverse events were recorded.ResultsThe EC50of lidocaine in lidocaine group were 1.29%～1.49%,in mixture groups were separately 1.03%～1.14%,0.75%～0.84%,0.71%～0.81%.Compared with lidocaine group,the EC50of three mixture groups were all decreased significantly(P<0.05),the Ramsay scores were increased significantly(P<0.05).Two serious bradycardia happened in lidocaine combined with 0.75 μg/kg dexmedetomidine mixture group.ConclusionDexmedetomidine can significantly decrease the EC50of lidocaine for epidural block,0.50 μg/kg dexmedetomidine can take the best effect.

dexmedetomidine; lidocaine; EC50; epidural block

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.04.008

2017-01-12；

2017-05-05

廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金項(xiàng)目(編號(hào)：A2014839)；清遠(yuǎn)市科技局項(xiàng)目(編號(hào)：2013A008).

R452

A

秦旭平)