益生菌對(duì)治療幽門(mén)螺桿菌感染的作用

郭玉華++++++熊良圣+++++++謝萍++++++趙麗麗

[摘要] 幽門(mén)螺桿菌是一種具有傳染性、感染率高的慢性致病菌，長(zhǎng)期感染能夠引起消化性潰瘍、萎縮性胃炎和胃癌等多種疾病，還與人體多個(gè)系統(tǒng)疾病有關(guān)。臨床治療幽門(mén)螺桿菌的方法有多種，如傳統(tǒng)三聯(lián)療法、經(jīng)典四聯(lián)療法、序貫療法和加用益生菌療法等，但由于幽門(mén)螺桿菌對(duì)抗生素的耐藥性，且使用抗生素副作用多，而益生菌有降低不良反應(yīng)率，提升根除率的作用，在生活中和臨床上越來(lái)越受到人們的重視。本文就益生菌在治療幽門(mén)螺桿菌感染中的作用做一綜述和展望，并對(duì)此療法目前存在的問(wèn)題進(jìn)行討論。

[關(guān)鍵詞] 幽門(mén)螺旋桿菌；感染；益生菌；治療作用；作用機(jī)制

[中圖分類(lèi)號(hào)] R378 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）31-0165-04

[Abstract] Helicobacter pylori is a type of chronic pathogen with infectivity and high infection rate. Long-term infection can cause peptic ulcer， atrophic gastritis， gastric cancer and other diseases， and it is also related with a number of systemic diseases of the human body. There are many ways to clinically treat Helicobacter pylori， such as classic triple therapy， classic quadruple therapy， sequential therapy and the addition of probiotics. However， because of the resistance of Helicobacter pylori to antibiotics， and the use of antibiotics have many side effects， probiotics have been raising greater attentions in daily life and in clinical practice due to its potential to reduce the rate of adverse reactions， and enhance eradication rate. In this paper， the review and outlook are made on the probiotics in the treatment of Helicobacter pylori infection， and the current problems of this therapy are discussed.

[Key words] Helicobacter pylori； Infection； Probiotics； Treatment effect； Mechanism

幽門(mén)螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）主要通過(guò)鞭毛定植于胃黏膜，偶爾也定植于耳鼻喉、口腔、腸、膽囊等部位，是消化道疾病的誘因之一，可通過(guò)人與人之間傳染。益生菌是一類(lèi)對(duì)宿主有益的微生物，在人體內(nèi)，它主要定植于腸道和生殖道內(nèi)。近些年來(lái)，隨著抗生素耐藥率的提高和副作用增加，對(duì)Hp的根除率有所下降，基于此，中、西醫(yī)領(lǐng)域?qū)p感染的治療方案也是層出不斷，其中微生態(tài)制劑藥品逐漸受到社會(huì)的青睞，常用的益生菌如乳酸桿菌、芽孢桿菌、雙歧桿菌等菌種已成為治療消化道疾病的良藥。本文就Hp感染的治療現(xiàn)狀和益生菌對(duì)Hp感染的作用及其機(jī)制作一綜述。

1 幽門(mén)螺桿菌

1.1 Hp的性狀及作用機(jī)制

Hp是一種具有傳染性的微需氧革蘭陰性桿菌，電鏡下可見(jiàn)4～7條鞭毛，有棒狀、螺旋形和部分球形三種。鞭毛蛋白為其運(yùn)動(dòng)提供動(dòng)力[1]，Hp體內(nèi)的尿素酶能水解尿素產(chǎn)生氨和CO2，中和周?chē)乃嵝晕镔|(zhì)，保護(hù)了Hp免遭破壞，并為其創(chuàng)造了生存環(huán)境；另外Hp還能分泌毒素如空泡毒素A和熱休克蛋白、cagA蛋白、脂多糖L等毒性因子[2-3]。

1.2 Hp的治療

流行病學(xué)表明 Hp在我國(guó)感染率較高，普通成人達(dá)到40%～60%[4]。長(zhǎng)期感染能引起消化性潰瘍、萎縮性胃炎、胃癌等消化道疾病[5]，還和貧血、心腦血管疾病、某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)[6-9]，根除Hp已成為當(dāng)務(wù)之急。

傳統(tǒng)的根除Hp三聯(lián)療法包括質(zhì)子泵抑制劑（PPI）+阿莫西林+克拉霉素或PPI+甲硝唑+克拉霉素，但由于克拉霉素和甲硝唑耐藥率的上升，其根除率已低于或遠(yuǎn)低于80%[10]，即使療程由7 d延長(zhǎng)至10 d或14 d，根除率僅能提高約5%[11]。我國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染第四次共識(shí)報(bào)告中指出：雖然國(guó)際上新推薦的根除方法有序貫療法和伴同療法，但在我國(guó)多中心隨機(jī)對(duì)照研究中并未顯示出優(yōu)勢(shì)，因此，我國(guó)一般推薦含鉍劑的四聯(lián)療法。經(jīng)典的四聯(lián)療法包括鉍劑+PPI+阿莫西林+克拉霉素或呋喃唑酮或喹諾酮類(lèi)，但鉍劑的不良反應(yīng)較多，所以在選擇何種方案時(shí)還需考慮個(gè)體因素和當(dāng)?shù)啬退幥闆r。

2 益生菌對(duì)Hp感染的作用

2.1 益生菌的定義和種類(lèi)

從1857年法國(guó)微生物學(xué)家巴斯德發(fā)現(xiàn)酸奶中的乳酸菌以來(lái)，各國(guó)科學(xué)家對(duì)益生菌的研究就一直沒(méi)有停止過(guò)，人體腸道內(nèi)棲息著種類(lèi)繁多的微生物，它們互相制約，共同生存，在腸道內(nèi)達(dá)到平衡。世界衛(wèi)生組織（WHO）于2001年將益生菌定義為“通過(guò)攝取適當(dāng)?shù)牧?，?duì)宿主有益的活性微生物”?？茖W(xué)家把已發(fā)現(xiàn)的益生菌大體分為三大類(lèi)：厭氧菌類(lèi)（如乳酸桿菌、雙歧桿菌類(lèi)等）、需氧或兼性厭氧菌（如腸球菌、大腸桿菌等）和需氧菌（如蠟樣芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌等）；此外還有些酵母菌和酶也歸在益生菌里面，其中以乳酸桿菌、雙歧桿菌和酵母菌的應(yīng)用最為廣泛。endprint

2.2 益生菌治療Hp感染的作用

在我國(guó)鉍劑雖易得到，但由于鉍劑的副作用較大，使作用受到一定限制，而抗生素耐藥率不斷上升，很多學(xué)者在尋求新的方法以提升Hp的根除率，減輕在治療過(guò)程中帶來(lái)的副作用。如加中成藥輔助三聯(lián)療法[12]、口腔潔治方案[13]和加用益生菌療法等。

益生菌有改善和調(diào)節(jié)腸道微生物環(huán)境、減少藥物不良反應(yīng)以及抑菌的作用，可提高Hp根除率。當(dāng)前益生菌用于Hp治療的研究和文獻(xiàn)也有不少，各種益生菌制劑如麗珠腸樂(lè)、培菲康、美常安、樂(lè)腹康等廣泛應(yīng)用于臨床。周本剛等[14]對(duì)國(guó)內(nèi)用布拉氏酵母菌加三聯(lián)療法治療的Hp陽(yáng)性患者2624例進(jìn)行Meta分析顯示，加益生菌療法根除率優(yōu)于傳統(tǒng)三聯(lián)療法，減少不良反應(yīng)率。隨后也有不少文獻(xiàn)[15-16]報(bào)道加用不同的益生菌治療也得到類(lèi)似的結(jié)果。

2017年張冰等[17]用雙岐桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合經(jīng)典四聯(lián)療法與經(jīng)典四聯(lián)療法比較，加益生菌療法優(yōu)于經(jīng)典四聯(lián)療法。另有文獻(xiàn)研究顯示加用益生菌除能有效降低不良反應(yīng)率之外，在根除率上沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)；2015年杜宏偉等[18]對(duì)224例Hp陽(yáng)性老人隨機(jī)分組作對(duì)照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)加枯草桿菌二聯(lián)（有效率81.25%）與經(jīng)典四聯(lián)療法（有效率78.90%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但能降低不良反應(yīng)發(fā)生率；2016年許平等[19]加用相同的益生菌得出類(lèi)似的結(jié)果；同年張麗麗等[20]改用雙歧桿菌三聯(lián)活菌與經(jīng)典四聯(lián)療法比較也得出類(lèi)似結(jié)果。上述實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)不同的結(jié)果可能跟樣本的量、當(dāng)?shù)鼐陮?duì)抗生素的耐藥性高低以及患者的依從性有關(guān)。

益生菌還廣泛用于兒童Hp感染的治療。2015年何繼東等[21]搜集了加用益生菌根除Hp已做隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的兒童患者1227例，進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，加用益生菌的治療方案根除率比傳統(tǒng)三聯(lián)療法高，不良反應(yīng)率明顯降低；他們還按加用益生菌不同或相同的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)間進(jìn)行比較，其效果也不盡相同；分析結(jié)果可能跟研究存在局限性有關(guān)系（如未用盲法、存在諸多偏倚、根除方案有差別、未評(píng)估耐藥性、菌種及療程等）。益生菌單獨(dú)使用雖有文獻(xiàn)[17]報(bào)道可殺死Hp，但根除率普遍較低。

2.3 益生菌治療Hp感染的注意事項(xiàng)

益生菌加用時(shí)間和治療的療程仍在研究當(dāng)中。 SONG MJ等[22]研究發(fā)現(xiàn)根除療法2周后加益生菌優(yōu)于根除療法前加益生菌2周，分析可能原因跟Hp的數(shù)量有關(guān)，因根除前加益生菌，有抑制Hp的作用，從而影響到后期根除率。2017年彭衛(wèi)斌等[23]用280例Hp陽(yáng)性患者分別在不同時(shí)間（根除前、根除時(shí)、根除后）和不同療程（14 d和28 d）添加益生菌做隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，顯示各組間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果可能跟療程長(zhǎng)、患者依從性差有關(guān)。彭昕等[15]用雙歧桿菌+三聯(lián)療法，療程分別為10 d和20 d，結(jié)果顯示前者高于后者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所以加用益生菌的療程一般推薦為10～14 d，療程過(guò)長(zhǎng)過(guò)短均不能提高Hp的根除率，過(guò)長(zhǎng)還增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，患者依從性也差。

抗生素和益生菌之間是否發(fā)生相互作用還不清楚。Mater DD等[24]研究發(fā)現(xiàn)，免疫功能低下者在接受抗生素治療時(shí)使用益生菌，可能發(fā)生耐藥性基因轉(zhuǎn)移到致病菌中產(chǎn)生耐藥的現(xiàn)象。為避免抗生素對(duì)益生菌功效的影響，又考慮到抗生素對(duì)胃黏膜刺激性大，一般主張餐后服用抗生素，間隔2～3 h再用40℃以下的溫水（以防高溫殺死活菌）送服益生菌為宜。

3 益生菌治療Hp感染的可能作用機(jī)制

3.1 非免疫作用機(jī)制

3.1.1 調(diào)節(jié)腸道菌群 正常菌群在腸道內(nèi)分解廢物同時(shí)產(chǎn)生有益物質(zhì)（維生素、氨基酸、多種酶類(lèi)等），為腸道提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，清除有害物質(zhì)，調(diào)節(jié)和預(yù)防上皮細(xì)胞凋亡，維持著腸道正常功能[25]。長(zhǎng)期使用抗生素會(huì)導(dǎo)致腸道內(nèi)的正常菌群減少、黏膜通透性增加，而定植在胃腸道內(nèi)的Hp趁機(jī)侵入導(dǎo)致一系列炎癥；服用適當(dāng)?shù)囊嫔?，可使腸道正常菌群恢復(fù)平衡，減少相關(guān)不良事件的發(fā)生。

3.1.2 形成機(jī)械屏障 益生菌能促進(jìn)杯狀細(xì)胞產(chǎn)生黏液、潘氏細(xì)胞釋放防御素和上皮細(xì)胞合成緊密蛋白，調(diào)節(jié)腸道的通透性，維持腸道機(jī)械屏障功能，防止Hp侵入[26]，防御素還有殺菌作用。

3.1.3 形成化學(xué)生物屏障 益生菌產(chǎn)生的乳酸、細(xì)菌素和過(guò)氧化氫等形成腸道的化學(xué)屏障，可直接抑制或殺死Hp，減少細(xì)菌對(duì)腸上皮的攻擊[27]。益生菌定植于腸道或其它部位，與Hp競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合附著點(diǎn)和營(yíng)養(yǎng)，從而阻止Hp的定植和生長(zhǎng)[28]。Hp的表面蛋白含有多種黏附分子，可黏附于上皮細(xì)胞[1]，而益生菌有黏附力比較強(qiáng)的S-層蛋白附著在細(xì)胞上形成保護(hù)屏障，阻礙Hp的黏附[29-30]。Hp體內(nèi)的尿素酶水解尿素產(chǎn)生氨和CO2，中和周?chē)乃嵝晕镔|(zhì)[2]，再加上PPI的使用，形成有利于自身生存的環(huán)境；益生菌能抑制尿素酶的活性，并產(chǎn)生短鏈脂肪酸，降低腸道pH值，改變Hp的生存環(huán)境[31]。

3.2 免疫作用機(jī)制

3.2.1 生成抗炎性因子 Hp分泌的cagA蛋白進(jìn)入細(xì)胞后被磷酸化，激活NF-κB途徑，生成促炎性因子如IL-8和TNF-α（腫瘤壞死因子-α）等[32]，而益生菌可抑制NF-κB途徑，阻斷IkB泛素化途徑，抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子[33]。有些益生菌可刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子如IL-6和TNF-α[33]，提示益生菌在宿主體內(nèi)的作用有菌株的特殊性。

3.2.2 調(diào)節(jié)免疫機(jī)制 益生菌可促進(jìn)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞釋放更多的SIgA，增強(qiáng)腸道免疫屏障，抑制Th1淋巴細(xì)胞產(chǎn)生TNF-Y[34]。益生菌還與樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的免疫功能有關(guān)，而DC是黏膜免疫系統(tǒng)的重要組成部分[35]。

3.3調(diào)節(jié)內(nèi)臟疼痛

益生菌可升高脊髓背根神經(jīng)節(jié)的電位閾值，降低直腸擴(kuò)張刺激帶來(lái)的疼痛[36]；還能激活位于腸道的阿片類(lèi)和大麻類(lèi)受體，改善由Hp和使用抗生素帶來(lái)的腹部不適癥狀[37]。endprint

3.4 其它

劉冬梅等[38]研究發(fā)現(xiàn)蠟樣芽孢桿菌具有亞硝酸鹽還原酶的特性，能降解亞硝酸鹽，降低由Hp感染誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

4 益生菌使用存在的問(wèn)題和展望

益生菌品種繁多，應(yīng)用廣泛，但益生菌單菌株的提煉技術(shù)，各菌株間在人體內(nèi)的相互作用，對(duì)人體細(xì)胞的作用機(jī)制，使用益生菌后與抗生素之間的作用，及其給藥的時(shí)間和療程都還需要進(jìn)一步探討?，F(xiàn)有文獻(xiàn)研究大部分局限在臨床效果的研究上和體外實(shí)驗(yàn)上，完全隨機(jī)的隊(duì)列研究和人體內(nèi)實(shí)驗(yàn)幾乎沒(méi)有。適當(dāng)劑量益生菌使用后對(duì)人體不產(chǎn)生危害，但對(duì)于嚴(yán)重感染、免疫力低下的患者可能會(huì)造成感染[39]和基因易位的情況[24]，所以在應(yīng)用益生菌的過(guò)程中一定要考慮菌株、劑量、個(gè)體情況、耐藥性及經(jīng)濟(jì)效益等方面的因素。雖然益生菌存在著以上諸多問(wèn)題，但它在食品保健方面的應(yīng)用（如奶制品）和臨床上日益突顯的功能也不容小覷；掌握益生菌使用禁忌證，提高患者的依從性，經(jīng)過(guò)科學(xué)家們漫長(zhǎng)的探索，益生菌一定能發(fā)揮其最大的功效。

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（收稿日期：2017-08-21）endprint