下肢深靜脈血栓介入性溶栓治療療效分析

王海濤++++++于志海++++++涂燦++++++陸彬

[摘要] 目的 探討經(jīng)導(dǎo)管介入下肢深靜脈血栓溶栓治療的臨床療效。方法 經(jīng)知情同意后按隨機(jī)數(shù)字表法將我院收治的86例下肢深靜脈血栓患者分為對照組與實(shí)驗(yàn)組，各43例。對照組采用低分子量肝素結(jié)合華法林進(jìn)行單純抗凝治療。實(shí)驗(yàn)組在對照組治療基礎(chǔ)上置入腔靜脈過濾器，并采用經(jīng)腘靜脈介入導(dǎo)管，給予尿激酶進(jìn)行導(dǎo)管溶栓治療。比較治療前后兩組患者下肢患側(cè)周徑差、靜脈通暢評分及臨床療效。結(jié)果 與對照組相比，治療后實(shí)驗(yàn)組靜脈通暢評分優(yōu)于對照組[（5.02±1.22）分 vs （8.07±1.12）分]，深靜脈通暢程度顯著改善（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)組的治愈率及總有效率均高于對照組（44.19% vs 27.91%，90.70% vs 67.44%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 下肢深靜脈血栓介入性溶栓治療能獲得優(yōu)于單純抗凝治療的效果。

[關(guān)鍵詞] 介入；深靜脈血栓；溶栓；下肢

[中圖分類號] R543.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）31-0025-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of transcatheter interventional thrombolytic therapy in the treatment of deep venous thrombosis of lower extremities. Methods After informed consent， 86 patients with deep venous thrombosis of lower extremities who were admitted to our hospital were divided into control group and experimental group according to the random number table method， with 43 cases in each group. The control group was treated with low molecular weight heparin combined with warfarin for simple anti-coagulation therapy. The experimental group was further given placement of vena cava filter on the basis of the control group. The popliteal vein interventional catheter was applied， and urokinase was used for catheter thrombolytic therapy. The difference of diameter at the affected side of lower extremities， venous patency score and clinical efficacy were compared between the two groups before and after treatment. Results Compared with the control group， the venous patency score in the experimental group was better than that in the control group after treatment [（5.02 ± 1.22） vs 8.07 ± 1.12）]. The degree of deep vein patency was significantly improved （P<0.05）. The cure rate and total effective rate in the experimental group were higher than those in the control group （44.19% vs 27.91%， 90.70% vs 67.44%）， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Interventional thrombolytic therapy for deep venous thrombosis of lower extremities can be superior to simple anti-coagulation therapy.

[Key words] Intervention； Deep venous thrombosis； Thrombolytic therapy； Lower extremities

深靜脈血栓形成（Deep vein thrombosis，DVT）是深靜脈中血液不正常凝結(jié)引起的病癥，好發(fā)于下肢。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示[1]，亞洲地區(qū)靜脈血栓栓塞癥（Venous thromboembolism，VTE）年發(fā)病率約（13～57）/10萬例次，略低于美國每年靜脈血栓栓塞癥年發(fā)病率約（104～107）/10萬例次，歐洲諸國年發(fā)病率則約為（110～183）/10萬例次。靜脈血栓栓塞癥（VTE）分為肺栓塞（Pulmonary embolism，PE）與DVT，每年新增深靜脈血栓形成患者總數(shù)40.4～53.8萬例，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢。加之深靜脈血栓容易脫落，引發(fā)肺栓塞，嚴(yán)重時(shí)致患者死亡，故日漸引起人們關(guān)注。若早期未得到及時(shí)有效治療，下肢深靜脈血拴形成患者將有20%～50%的并發(fā)深靜脈血栓形成后綜合征（Post-thrombotic syndrome，PTS）[2]。endprint

國內(nèi)外研究顯示，目前治療下肢深靜脈血栓的方法以抗凝治療、系統(tǒng)性溶栓、血管腔內(nèi)治療及外科取栓四種治療方式為主。雖然通過外科手術(shù)取栓能夠較為快速有效地消除血栓，但其取栓創(chuàng)傷大、術(shù)中容易引起血栓脫落誘發(fā)急性PE、損傷靜脈[3]。系統(tǒng)性溶栓則降低藥物局部濃度，用藥量大，容易并發(fā)出血性事件，風(fēng)險(xiǎn)較大。目前國內(nèi)外推薦療法中，以抗凝治療為首選方法[4-6]，結(jié)合介入性溶栓治療，提高局部藥物濃度，降低風(fēng)險(xiǎn)，提高療效。本研究將采用腔靜脈過濾器置入，結(jié)合藥物溶解深靜脈血栓，降低靜脈壓，保護(hù)深靜脈瓣膜功能，取得了較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013年4月～2017年7月經(jīng)門診收治的下肢深靜脈血栓形成患者86例，全部患者均經(jīng)過下肢深靜脈造影檢查確診。經(jīng)知情同意后，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者均分為對照組與實(shí)驗(yàn)組。其中對照組43例，男21例，女22例，年齡27～84歲，平均（53±17）歲；實(shí)驗(yàn)組43例，男24例，女19例，年齡26～85歲，平均（54±19）歲。兩組患者在性別比、年齡、血栓發(fā)生部位、臨床分型（按部位）等方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)[2]

①臨床表現(xiàn)[7]：患者出現(xiàn)下肢疼痛、腫脹、軟組織張力增加、淺靜脈曲張等癥狀，靜脈血栓部位常有壓痛?；顒?dòng)后癥狀加重，抬高患肢癥狀有所減輕。②行下肢深靜脈數(shù)字減影血管造影（Digital subtraction angiography，DSA），判斷是否存在血栓、血栓位置及范圍大小等。確定其血栓類型，中央型（髂-股靜脈血栓）、周圍型（小腿靜脈血栓）以及混合型（全肢型）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)[8-10]

①對碘對比劑、抗凝藥物、麻醉藥物或者溶栓藥物存在過敏反應(yīng)、禁忌證者；②患肢伴有較為嚴(yán)重的感染、血管腔內(nèi)存有大量游離血栓；③近期有活動(dòng)性出血性疾病病史、嚴(yán)重高血壓或近3個(gè)月內(nèi)有腦出血病史；④不適宜進(jìn)行影像學(xué)檢查者，存在腔靜脈濾器、導(dǎo)管溶栓術(shù)等手術(shù)禁忌證者；⑤妊娠、精神異常、無法配合治療患者。

1.4 治療方法

1.4.1對照組[12] 采取抗凝治療給予海普寧（LMWH，江蘇江山制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040968，0.5mL：5000AxaIU），2次/d，皮下注射5000 IU，連續(xù)使用5 d，每天檢測凝血六項(xiàng)指標(biāo)（血漿中D-二聚體、凝血酶原時(shí)間（Prothrombin time，PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（International normalized ratio，INR）、纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）、活化部分凝血活酶時(shí)間（Activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時(shí)間（Thrombin Time，TT）。聯(lián)合華法林（上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022123，2.5 mg×60 s），口服（2.5～5）mg/d。聯(lián)合用藥，直至凝血六項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到理想水平，停用LMWH，單獨(dú)使用華法林維持治療6個(gè)月。治療期間，定期檢測凝血六項(xiàng)指標(biāo)，起始時(shí)間每2天檢測一次，穩(wěn)定后每2周檢測一次。

要求患者臥床休息，抬高患肢并做足踝部運(yùn)動(dòng)；下床活動(dòng)，則需穿用彈力繃帶或彈力襪，并根據(jù)患者情況調(diào)整彈力壓迫時(shí)間。

若出現(xiàn)牙齦出血、皮下出血等出血癥狀，需由醫(yī)生判斷是否需要減少劑量、暫?；蚪K止抗凝治療。合并糖尿病、高脂血癥、房顫等內(nèi)科疾病遵循內(nèi)科治療給予相應(yīng)藥物嚴(yán)格控制，并定期監(jiān)測治療效果。

1.4.2實(shí)驗(yàn)組 在介入溶栓治療前進(jìn)行腔靜脈濾器（Inferiorvena caava filter，IVCF）置入[11]，予以放置臨時(shí)濾器。IVCF置入成功后，在對照組治療方案上進(jìn)行導(dǎo)管接觸溶栓（Catheter-directed thrombolysis，CDT）[13]?；颊卟扇?cè)俯臥位，超聲定位下從患側(cè)腘靜脈穿刺，回抽見血后置入5F Cordis溶栓導(dǎo)管（美國強(qiáng)生公司），在超滑導(dǎo)絲引導(dǎo)下直至血栓深部。經(jīng)導(dǎo)管注入溶栓劑尿激酶20萬U（山東綠葉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022014，20萬U），一次性灌注并局部加壓包扎。術(shù)后根據(jù)超聲顯示血栓溶解情況，導(dǎo)管末端經(jīng)靜脈微泵進(jìn)行4萬U/h速率持續(xù)泵入，并根據(jù)實(shí)際血栓溶栓情況適當(dāng)減量，每4小時(shí)拔管5 cm左右。溶栓期間，每使用100萬U尿激酶時(shí)，經(jīng)溶栓導(dǎo)管造影，觀察下肢深靜脈血栓溶栓效果，并測定凝血六項(xiàng)指標(biāo)。

停止溶栓指征[14]：①患肢腫脹消退或造影證實(shí)血栓消失；②溶栓治療72 h無效，血管造影無變化；③D-二聚體無變化或成倍升高后開始下降或穩(wěn)定不變；④溶栓過程中出現(xiàn)出血傾向、血管鞘管內(nèi)滲血明顯或全身不適、發(fā)熱等并發(fā)癥。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1治療前后患側(cè)周徑差[15] 分別于治療前后測量患者患肢大腿周徑（膝上15 cm）、小腿周徑（膝下10 cm），計(jì)算治療前后周徑差以及患者患肢疼痛、腫脹、靜脈再通等癥狀變化情況。

1.5.2下肢經(jīng)脈通暢評分[16] 依據(jù)靜脈暢通評分標(biāo)準(zhǔn)[17]，通過靜脈血管造影檢查，對患肢治療前后深靜脈的通暢情況進(jìn)行評估，對患側(cè)髂外靜脈、髂總靜脈、腘靜脈、股淺靜脈上段、股淺靜脈下段、股總靜脈、下腔靜脈等每段靜脈分別進(jìn)行評分，將各段評分相加即患肢深靜脈通暢評分。

評分標(biāo)準(zhǔn)：靜脈完全通暢，無血栓，0分；靜脈管腔部分通暢，部分存有血栓，1分；靜脈完全阻塞，但未累及整個(gè)管腔，2分；靜脈完全阻塞且累及整個(gè)管腔，3分。

1.5.3治療效果評價(jià)[18，19] 治愈：經(jīng)治療后患者下肢疼痛、腫脹、淺靜脈曲張等癥狀消除，活動(dòng)不受限。影像學(xué)檢查結(jié)果顯示其下肢深靜脈管腔殘余狹窄程度<25%或血管基本暢通，雙下肢膝下15 cm處周徑差<1 cm；顯效：患者下肢癥狀得到明顯緩解，沉重乏力感減輕。影像學(xué)檢查結(jié)果顯示其下肢深靜脈管腔殘余狹窄程度25%～75%，深靜脈大部分再通，雙下肢膝下15 cm處周徑差1～2 cm；無效：患者下肢癥狀無明顯改善。影像學(xué)檢查結(jié)果顯示其下肢深靜脈管腔殘余狹窄程度>75%，下肢深靜脈小部分再通或出現(xiàn)側(cè)支循環(huán)建立，雙下肢膝下15 cm處周徑差>2 cm；總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%endprint

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，采用單樣本K-S檢驗(yàn)核對數(shù)據(jù)正態(tài)性，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后患肢周徑差比較

治療后兩組患者癥狀均有所好轉(zhuǎn)，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而實(shí)驗(yàn)組改善程度優(yōu)于對照組，治療后大小腿周徑差均明顯小于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組治療前后下肢深靜脈暢通評分比較

治療前兩組患者下肢深靜脈通暢評分分別為（16.93±1.84）分、（16.77±2.21）分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者下肢深靜脈暢通程度均有所好轉(zhuǎn)，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而實(shí)驗(yàn)組下肢深靜脈暢通程度改善程度優(yōu)于對照組，治療后評分明顯小于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 兩組治療效果比較

經(jīng)治療后，對照組治愈12例，顯效17例，總有效率67.44%；實(shí)驗(yàn)組治愈19例，顯效20例，總有效率90.70%，療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

3.1 單純抗凝與導(dǎo)管溶栓比較

靜脈血栓栓塞癥中深靜脈血栓形成患者早期發(fā)病癥狀不明顯，不容易發(fā)現(xiàn)，容易出現(xiàn)漏診等，療效并不理想。在發(fā)病1～2年內(nèi)，由于治療不當(dāng)可引起20%～50%下肢DVT患者出現(xiàn)PTS癥狀，導(dǎo)致患者下肢腫脹、色素沉著、濕疹、靜脈曲張，甚者可能出現(xiàn)反復(fù)的下肢靜脈性潰瘍。美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American college of chest physicians，ACCP）[4]治療指南中推薦抗凝治療作為急性期深靜脈血栓形成治療的基礎(chǔ)，用于降低血栓發(fā)生危險(xiǎn)及復(fù)發(fā)概率。英國國家臨床與健康管理協(xié)會(huì)（National institute for health and clinical excellence，NICE）[5]及ACCP建議早期給予腸外抗凝藥物，如低分子量肝素（Low molecular weight heparin，LMWH）的同時(shí)進(jìn)行維生素K抑制劑（Vitamin K antagonist，VKA）抗凝治療。

但由于標(biāo)準(zhǔn)抗凝方案中，腸外抗凝藥物給藥方式麻煩，給患者帶來諸多不便，而VKA治療窗比較窄，潛在出血風(fēng)險(xiǎn)大等。從長遠(yuǎn)療效看，抗凝治療無法對血栓進(jìn)行直接溶解，僅有6%的血栓能夠溶解，未能有效地預(yù)防PTS發(fā)生，近95%的中央型深靜脈血栓形成患者出現(xiàn)下肢深靜脈瓣膜功能不全的繼發(fā)癥，25%～46%的急性期下肢DVT患者將會(huì)發(fā)展成深靜脈血栓形成后綜合征[20]。

相對而言，導(dǎo)管接觸溶栓直接將溶栓藥物泵入血栓部位，提高血栓周圍溶栓藥物濃度，促進(jìn)藥物滲入血栓中，減少溶栓藥物總用量，減少并發(fā)癥，提高溶栓效果，加速血栓溶解[20]。本組治療中，采取CDT的實(shí)驗(yàn)組有效率遠(yuǎn)大于單純抗凝組（90.70% vs 67.44%），大部分深靜脈血管再通。

3.2 溶栓藥物及劑量選擇

臨床上常用溶栓藥物有：①第一代溶栓藥物，如鏈激酶、尿激酶等；②第二代溶栓藥物，如重組人組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）、重組單鏈尿激酶型纖溶酶原激活物（rut-PA）、乙酰纖溶酶原-鏈激酶復(fù)合物（APSAS）等。美國放射介入?yún)f(xié)會(huì)（American society of neuroradiology ，ASNR）對于導(dǎo)管接觸溶栓藥物及其劑量推薦為：尿激酶（12～18）萬U/h、瑞替普酶（0.25～0.75）U/h、替奈普酶（0.25～0.5）mg/h[21]。但由于第二代溶栓藥物價(jià)格過于昂貴，限制了替奈普酶、瑞替普酶等藥物的臨床應(yīng)用。而Grunwald等[22]治療中發(fā)現(xiàn)阿替普酶、尿激酶以及瑞替普酶等3種溶栓藥物對血栓的溶栓清除率、溶栓時(shí)間以及并發(fā)癥等并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

為此，本研究考慮治療經(jīng)濟(jì)性和實(shí)際情況，選用過敏反應(yīng)少、價(jià)格低廉的尿激酶作為溶栓藥物。結(jié)合IVCF、CDT及抗凝治療，有效地降低下肢深靜脈血栓形成，降低下肢深靜脈壓，緩解下肢腫脹癥狀。實(shí)驗(yàn)組患者治療后大腿周徑差（1.44±0.78）cm明顯小于采用單純抗凝治療的對照組患者（2.02±1.00）cm。而小腿周徑差改善更為明顯，實(shí)驗(yàn)組治療后周徑差（0.71±0.28）cm僅為對照組（1.57±0.85）cm的一半。

3.3 IVCF預(yù)防PTS發(fā)生

盡管如今PTS的發(fā)病機(jī)制并未完全闡明，但Nicolaides等[23]研究表明靜脈阻塞引起的下肢靜脈高壓及靜脈瓣膜功能受損是PTS發(fā)病的主要原因之一。為此，下肢深靜脈血栓清除及血管通暢程度則直接關(guān)系到后期PTS發(fā)生率。回顧性研究報(bào)道[24]，靜脈放置腔靜脈濾器（IVCF）能夠?qū)⒎蝿?dòng)脈栓塞發(fā)生率及致命性肺動(dòng)脈栓塞發(fā)生率降低至0～6%、0.7%～4.0%。鄭江華等研究[25]，腔靜脈濾器置入聯(lián)合介入性溶栓可以完全避免肺栓塞發(fā)生。

本次研究中采用IVCF聯(lián)合CDT治療后，實(shí)驗(yàn)組靜脈血管通暢評分（5.02±1.22）分顯著低于對照組單純抗凝（8.07±1.12）分，將可能獲得后期降低PTS風(fēng)險(xiǎn)的臨床增益。同時(shí)采用臨時(shí)下腔靜脈濾器，能夠縮短住院時(shí)間，降低濾器長期放置導(dǎo)致的繼發(fā)血栓形成、濾器支腳刺穿血管壁、濾器移位等并發(fā)癥[26]。

綜上所述，置入腔靜脈過濾器，并采用經(jīng)腘靜脈介入導(dǎo)管，給予尿激酶進(jìn)行下肢深靜脈血栓導(dǎo)管溶栓治療能獲得優(yōu)于單純抗凝治療的療效，值得日后臨床推廣使用。

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