TSPY基因與腫瘤關(guān)系研究進展

邵 穎， 劉長海

(延安大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院， 延安 716000)

TSPY基因與腫瘤關(guān)系研究進展

邵 穎， 劉長海

(延安大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院， 延安 716000)

睪丸特異性蛋白(testis-specific protein, Y-encoded, TSPY)基因是Y染色體上編碼的特異性基因。在人類中，TSPY主要在胎兒和成人睪丸中表達(dá)，在胎兒和新生兒發(fā)育期間，其表達(dá)僅局限于生殖母細(xì)胞和前精原細(xì)胞中，在成人睪丸中其表達(dá)限于精原細(xì)胞、初級精母細(xì)胞和球形精子細(xì)胞。TSPY也在前列腺上皮細(xì)胞中微弱表達(dá)。TSPY已被歸類為在特定器官(睪丸)中高表達(dá)的組織富集基因，且在其他組織中不表達(dá)或以低水平表達(dá)。大量研究發(fā)現(xiàn)TSPY基因在人類眾多的腫瘤中均特異性表達(dá)，揭示出TSPY基因與人類腫瘤的形成過程有著密切的聯(lián)系?？偨Y(jié)闡述TSPY基因在腫瘤形成過程中的功能及其可能的作用機制，旨在對性別依賴性腫瘤的基礎(chǔ)研究提供科學(xué)參考。

TSPY基因；腫瘤；作用機制

睪丸特異性蛋白(testis-specific protein, Y-encoded, TSPY)基因是一個串聯(lián)重復(fù)基因，每個TSPY基因的拷貝長度約為2.8 kb，具有6個外顯子和5個內(nèi)含子，轉(zhuǎn)錄長度約為1.3 kb，編碼308個氨基酸[1-3]。TSPY基因于1991年在人類睪丸組織中第一次被發(fā)現(xiàn)[4]。Schnieders等[5]通過熒光原位雜交技術(shù)將TSPY基因定位在Y染色體短臂近著絲粒處。TSPY基因在人類中拷貝數(shù)量為20～76個堿基[6]，在健康男性中，TSPY拷貝數(shù)可以在個體之間變化，每個基因組的拷貝數(shù)在23到64個堿基之間[7]，大多數(shù)TSPY拷貝位于DYZ5區(qū)中一個700 kb的串聯(lián)重復(fù)結(jié)構(gòu)內(nèi)[8]。有研究表明TSPY基因是一類具有35個基因簇的假基因家族[9]，TSPY基因一直被認(rèn)為是Y染色體上潛在的致癌基因。

1 TSPY基因與腫瘤關(guān)系

作為一個潛在的致癌基因，TSPY基因與人類眾多腫瘤的形成過程相關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)TSPY基因異變與生殖細(xì)胞瘤和各種實體瘤的形成緊密相關(guān)，例如，性腺母細(xì)胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤和肝癌等。

1.1 TSPY基因與生殖細(xì)胞瘤

性腺母細(xì)胞瘤是一種罕見的生殖細(xì)胞腫瘤，主要由原始生殖細(xì)胞和性索樣細(xì)胞組成，其發(fā)展和惡化會導(dǎo)致性發(fā)育障礙產(chǎn)生[10]，如果不加以治療，性腺母細(xì)胞瘤有可能惡化成生殖細(xì)胞腫瘤，例如女性的惡性胚胎瘤和男性的精原細(xì)胞瘤和非精原細(xì)胞瘤。有研究表明，35%的性腺母細(xì)胞瘤患者將惡化形成惡性胚胎瘤或精原細(xì)胞瘤[11-12]。因此，性腺母細(xì)胞瘤被認(rèn)為是生殖細(xì)胞腫瘤的前兆。性腺母細(xì)胞瘤的形成與部分基因(TSPY、SPY、WT1、SOX9等)密切相關(guān)[13]。在性腺母細(xì)胞瘤流行程度的調(diào)查研究中，TSPY基因是最常用的候選基因之一[14]。對于TSPY基因表現(xiàn)出陽性的性腺母細(xì)胞瘤患者，更有學(xué)者推薦采用早期性腺切除術(shù)降低其發(fā)展為惡性腫瘤的風(fēng)險[15]。

Zhang等[16]研究發(fā)現(xiàn)TSPY基因存在于雄性的基因組中，并且在恒河猴的睪丸中表達(dá)，這一發(fā)現(xiàn)表明TSPY基因在人類或高等生物中的性腺發(fā)育不全等方面具有重要的作用。Tsuchiya等[17]發(fā)現(xiàn)在2例不同的性腺母細(xì)胞瘤的患者中均有TSPY基因的表達(dá)，盡管這一發(fā)現(xiàn)并未直接表明TSPY基因是性腺母細(xì)胞瘤的發(fā)病病因，但卻提升了Y染色體上TSPY基因的關(guān)鍵片段或多個片段的表達(dá)是性腺母細(xì)胞瘤的形成病因的概率。Su等[18]通過超微顯微鏡技術(shù)檢測了1例46，XY性腺發(fā)育不全患者Y染色體上的14區(qū)域內(nèi)的全部基因，發(fā)現(xiàn)只有TSPY基因表達(dá)顯著，其他基因表達(dá)均不顯著。他們的發(fā)現(xiàn)暗示著TSPY在性腺母細(xì)胞瘤的早期形成過程中扮演著重要的角色。Li等[19]將TSPY作為標(biāo)記研究了4例性腺母細(xì)胞瘤的病例發(fā)現(xiàn)TSPY基因在樣本中都表達(dá)，并且TSPY基因在所有的性腺母細(xì)胞瘤中都平行表達(dá)，同時還發(fā)現(xiàn)在性腺母細(xì)胞瘤細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中均有TSPY存在。他們的研究結(jié)果清晰地表明TSPY基因在早期和后期的性腺母細(xì)胞瘤和睪丸癌中均表達(dá)。Palma等[20]發(fā)現(xiàn)TSPY 和OCT3/4是性腺母細(xì)胞瘤形成的關(guān)鍵蛋白，他們的研究結(jié)果表明TSPY 和OCT3/4的相互作用在性腺母細(xì)胞瘤的形成過程中具有重要的作用。同時，TSPY能夠作為檢測性腺母細(xì)胞瘤患病風(fēng)險的生物學(xué)指標(biāo)。

NG等[21]發(fā)現(xiàn)在非精原細(xì)胞瘤和大部分的精子發(fā)育不良中，TSPY基因表達(dá)量下降是TSPY下調(diào)的主要原因，而不是Y染色體上相關(guān)結(jié)構(gòu)的缺失,這表明TSPY基因表達(dá)量降低與非精原細(xì)胞瘤的形成具有重要聯(lián)系。Li等[22]在探索睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的發(fā)病機制中Y染色體上的基因是否參與時，發(fā)現(xiàn)TSPY在原位癌、未分化型畸胎瘤和精原細(xì)胞瘤中大量表達(dá)，而在各類非精原細(xì)胞瘤中不表達(dá)或以最低限度表達(dá)。

1.2 TSPY基因與前列腺癌

前列腺癌是一種常見的惡性腫瘤，也是西方發(fā)達(dá)國家中男性死亡率第二的癌癥。同時，前列腺癌的患病率在亞洲地區(qū)也逐年攀升[23]。就目前的研究結(jié)果而言，TSPY基因在前列腺癌的形成過程中起著關(guān)鍵作用，在此過程中TSPY基因可能被異常激活，使得前列腺癌的形成表現(xiàn)出異質(zhì)性[24]。

Lau等[25-26]運用原位mRNA雜交和免疫染色技術(shù)證實TSPY優(yōu)先在前列腺癌病灶區(qū)域(高等級和低等級)的上皮細(xì)胞中表達(dá)，同時還發(fā)現(xiàn)雄激素能夠上調(diào)TSPY基因的表達(dá)。這些都表明TSPY可能在經(jīng)荷爾蒙刺激下的LNCaP細(xì)胞分化過程中起作用，這個過程也包含前列腺的癌變過程。Kido等[27-28]曾報道TSPY和真核翻譯延伸因子1A(eukaryotic translation elongation factor 1 alpha, eEF1A)共表達(dá)時與前列腺癌的形成與惡變過程相關(guān)。他們利用免疫組織化學(xué)技術(shù)研究了41例臨床確診的前列腺癌患者和17例潛在患者樣本，發(fā)現(xiàn)TSPY的表達(dá)與早期腫瘤的形成和癌變相關(guān)。而后，在LADY模型動物實驗中，利用一種特殊的生物標(biāo)記物FOXA1(forkhead box protein A1，上皮細(xì)胞)證明在腫瘤形成的后期TSPY陽性細(xì)胞專一地在腫瘤的基底層增殖和分化。通過對不同分期的前列腺癌臨床樣本的研究發(fā)現(xiàn)，在上皮細(xì)胞中，TSPY明顯與FOXA1共表達(dá)，并且在其他惡性細(xì)胞中還與另一種腫瘤標(biāo)志物AMACR(alpha-methylacyl-CoA racemase)共表達(dá)。以上這些研究表明，在人類前列腺癌變的過程中，TSPY基因異常活躍。

1.3 TSPY基因與肝癌

流行病學(xué)研究顯示，肝癌在全球癌癥殺手中位列第3，我國肝癌患病率位居世界第1，居我國癌癥死因的第2位。根據(jù)2012年出版《五大洲癌癥發(fā)病率》第Ⅹ卷匯編資料(GLOBOCAN 2012)，全球每年肝癌新發(fā)病例數(shù)為78.25萬人(男性55.44萬人，女性22.81萬人)， 位居所有癌癥發(fā)病的第6位；其中中國每年肝癌新發(fā)病例數(shù)為39.48萬人(男性29.33萬人，女性10.15萬人)[29]。有研究顯示TSPY基因與肝癌的發(fā)生具有一定聯(lián)系。

Yin等[30]利用cDNA 微陣列技術(shù)研究與肝癌細(xì)胞相關(guān)的基因，發(fā)現(xiàn)在肝癌細(xì)胞中TSPY基因表達(dá)量顯著上升。Kido等[31]的實驗發(fā)現(xiàn)TSPY的表達(dá)與肝癌的生物標(biāo)志物(如磷脂酰肌醇蛋白聚糖3)緊密聯(lián)系。與此相反，TSPX(X染色體上的TSPY同源基因)在腫瘤與非腫瘤的平行樣本中(18/33)基因表達(dá)量顯著下調(diào)(-54.5%)，這與TSPY和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3的表達(dá)情況恰恰相反，這也許表明腫瘤形成的過程促使Y染色體上的原癌基因TSPY異?；钴S，同時抑制了X染色體上的腫瘤抑制基因TSPX的活性，這也許能解釋為什么在肝癌患者中男性偏多的現(xiàn)象。TSPY1(Testis-specific protein Y-encoded 1)特征性的存在于男性肝癌細(xì)胞中，其高表達(dá)可以促進肝癌細(xì)胞的增殖。同時，由于TSPY1和雄激素受體在肝癌細(xì)胞群與肝癌細(xì)胞組織中的共表達(dá)，TSPY1可被用來做男性肝細(xì)胞癌的生物標(biāo)志物[32]。最新的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TSPY基因及其共表達(dá)的基因(TSPY co-expression network, TCN)在肝癌中表達(dá)量顯著上調(diào)(30%)[33]，揭示了TSPY基因在肝癌的形成過程具有聯(lián)系。

1.4 TSPY基因與黑色素瘤

黑色素瘤是皮膚癌中最具侵襲性的惡性腫瘤。近20年，世界范圍發(fā)病率急劇上升，每年以3.1%的速度增加[34]。我國每年新發(fā)病例約2萬例，近年增長較快[35]。一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，5年生存率不到10%[36]。通過動物模型研究發(fā)現(xiàn)TSPY基因與黑色素瘤的形成具有一定的聯(lián)系。

Gallagher等[37]系統(tǒng)性地研究了黑色素瘤荷瘤的DAC小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大量TSPY基因的mRNA表達(dá)，這些結(jié)果闡明TSPY與黑色素瘤的形成具有一定的聯(lián)系，同時，TSPY也許是性別特異性標(biāo)志物，可用于辨別男性和女性之間黑色素瘤發(fā)病率的差異性[37]。

1.5 TSPY基因與其他疾病

Kido等研究證實TSPY能夠影響神經(jīng)突觸與神經(jīng)元的傳遞功能，在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中，TSPY通過與鈣/鈣調(diào)蛋白依賴的絲氨酸蛋白激酶(calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase, CASK)的SET/NAP結(jié)合域相結(jié)合，從而調(diào)節(jié)腦部或其他神經(jīng)組織中的CASK。在神經(jīng)表達(dá)模型動物中，TSPY基因、CASK基因和TSPX基因串聯(lián)重復(fù)，且共同定位于神經(jīng)軸突纖維。這些研究表明，TSPY與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育分化或神經(jīng)生理具有一定的聯(lián)系[30]。Kido等[33]通過對肺癌病人的樣本研究發(fā)現(xiàn)，TSPY基因及其共表達(dá)的相關(guān)基因在肺癌中表達(dá)量顯著升高(10%)，顯示TSPY基因及其共表達(dá)的基因有可能參與肺癌的形成過程。

2 TSPY基因作用機制的研究

目前對于TSPY基因的作用機制研究還不是很透徹。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)TSPY基因功能的呈現(xiàn)與其編碼的特殊蛋白質(zhì)——TSPY有不可分割的關(guān)系，并且TSPY能與細(xì)胞中的多種物質(zhì)產(chǎn)生相互作用：1)TSPY能夠與組蛋白中的H2A、H2B、H3和H4相結(jié)合，在精子形成過程中起重要的作用[38]；2)TSPY作為SET/NAP蛋白家族的成員之一，能夠與細(xì)胞周期蛋白B結(jié)合，激活細(xì)胞周期蛋白B1-CDK1激酶活性，減少G2期向M期轉(zhuǎn)化的時間，縮短細(xì)胞周期，增強細(xì)胞更新與分裂的潛能，對細(xì)胞的增殖起著重要作用，同樣也促進腫瘤細(xì)胞的分化與增殖[39]；3)TSPY還能與eEF1A相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，TSPY與eEFlA共同表達(dá)于精原細(xì)胞瘤中，TSPY可增加eEFlA在細(xì)胞核的分布，進而上調(diào)細(xì)胞的報告基因表達(dá)，在這一過程中，TSPY的NAP端的7個氨基酸殘基(Asp 175、Glu 176、Asp 179、Tyr 183、Asp 240、Glu 244和Tyr 246)直接與eEF1A上的6個賴氨酸殘基結(jié)合[40]，從而加快與eEFlA有關(guān)的細(xì)胞進程，促進生殖細(xì)胞瘤形成的轉(zhuǎn)錄過程，增加蛋白質(zhì)的合成。同時，在RNA和蛋白水平相同的腫瘤細(xì)胞中，TSPY與已確定的生殖細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物(PLAP、C-KIT、OCT4)和增殖標(biāo)記物(Ki-67、cyclin B1)共表達(dá)[22]。TSPY基因的異常活躍能夠抑制其位于X染色體上的同源基因TSPX基因的活性(TSPX基因被視為抑癌基因)[24]，從而導(dǎo)致腫瘤的形成(圖1)。

圖1 TSPY基因作用機制示意圖

TSPY基因在進化中具有高保守性, 人類TSPY基因各拷貝間序列高度同源[40]，其中功能拷貝之間的序列差異僅為1%～3%[41-42]。并且，TSPY基因家族能夠通過頻繁的Y染色體上非等位同源交換導(dǎo)致拷貝數(shù)的顯著變異。結(jié)構(gòu)基因的拷貝數(shù)量的變異與各種重要性狀和疾病表型密切相關(guān)，結(jié)合TSPY基因序列的高保守性以及在生殖細(xì)胞瘤和部分實體腫瘤細(xì)胞中均特異性表達(dá)等性質(zhì)，可以推斷該基因很可能是參與人類精子形成和性別依賴性腫瘤發(fā)生的重要功能基因之一。

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ProgressoftherelationshipbetweenTSPYgeneandhumantumor

SHAO Ying, LIU Chang-hai

(College of Life Science, Yan′an University, Yan′an 716000, China)

Testis-specific protein, Y-encoded (TSPY) gene is a specific gene which is located and encoded on Y chromosome. In humans, TSPY is mainly expressed in fetal and adult testis, where its expression is limited to gonocytes and prespermatogonia during fetal and neonatal development, and restricted to spermatogonia, primary spermatocytes and round spermatids in adult testis. TSPY is also expressed, although much more weakly, in epithelial cells of the prostate gland. TSPY has been classified as a tissue-enriched gene that is highly expressed in a specific organ (testis) and is not expressed, or is expressed at much lower levels, in other tissues. It was found in a large number researches that specific expression of TSPY gene exists in many human tumors, which revealed a fact that TSPY gene is closely related to the formation of human tumors. The function and possible mechanism of TSPY gene in the process of tumor formation will be discussed in order to provide scientific reference for the basic research of sex-dependent tumors.

TSPY gene; human tumor; the mechanism of TSPY gene

2016-11-14；

2016-12-20

國家自然科學(xué)基金項目(31370541)；陜西省自然科學(xué)基金項目(2013JM3018)；陜西省高水平大學(xué)建設(shè)專項資金資助項目(2012SXTS03)

邵 穎，碩士研究生，主要從事動物生態(tài)學(xué)研究，E-mail:1076958605@qq.com

劉長海，博士，教授，主要從事動物生態(tài)學(xué)教學(xué)與研究，E-mail:yadxlch@126.com

10.3969/j.issn.2095-1736.2017.06.069

R730.2

A

2095-1736(2017)06-0069-04