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    小檗堿抗炎機(jī)制的研究進(jìn)展

    2017-12-14 21:41李紅枚黨萬太楊小紅
    中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2017年33期
    關(guān)鍵詞:信號(hào)通路作用機(jī)制炎癥

    李紅枚++黨萬太++楊小紅

    [摘要] 小檗堿是異喹啉生物堿,最初作為廣譜抗菌藥應(yīng)用于臨床治療假膜性腸炎、慢性胃炎、消化性潰瘍、肺炎等疾病,近年來隨著對(duì)小檗堿藥理作用的深入研究,其抗炎機(jī)制逐漸成為研究的熱點(diǎn)。本文就近年來國內(nèi)外小檗堿的臨床抗炎機(jī)制及研究現(xiàn)狀作一簡(jiǎn)要綜述,為小檗堿抗炎機(jī)制提供理論依據(jù)。

    [關(guān)鍵詞] 小檗堿;炎癥;信號(hào)通路;作用機(jī)制

    [中圖分類號(hào)] R967 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210(2017)11(c)-0031-04

    Advances in anti-inflammatory mechanism of berberine

    LI Hongmei1 DANG Wantai2,3 YANG Xiaohong1

    1.Department of Microbiology and Immunology, North Sichuan Medical College, Sichuan Province, Nanchong 637000, China; 2.Institute of Rheumatology and Immunology, Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Sichuan Province, Nanchong 637000, China; 3.Department of Rheumatology, Second Clinical Medical College, North Sichuan Medical College, Sichuan Province, Nanchong 637000, China

    [Abstract] Berberine is an isoquinoline alkaloid. It was used as a broad-spectrum antimicrobial agent in the clinical treatment of pseudomembranous enteritis, chronic gastritis, peptic ulcer and pneumonia. In recent years, with the pharmacological effects of berberine research, its anti-inflammatory mechanism has gradually become a hot research. In this paper, the clinical anti-inflammatory mechanism and research status of berberine in recent years were briefly reviewed, which provided the theoretical basis for the anti-inflammatory mechanism of berberine.

    [Key words] Berberine; Inflammation; Signaling Pathway; Mechanism

    小檗堿又稱黃連素,是一種季銨生物堿,它存在于小檗科等四個(gè)科十個(gè)屬的許多植物中,在黃連、黃柏等植物中含量較高[1]。研究發(fā)現(xiàn),小檗堿具有降糖、調(diào)脂、抗心力衰竭、抗腫瘤等藥理作用。其抗炎作用已通過大量實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)[2-3],但其機(jī)制尚未明確,本文就小檗堿抗炎研究進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

    1 小檗堿抗炎功效在2型糖尿病中的治療作用

    1.1 炎癥對(duì)2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的影響

    2型糖尿病又稱非胰島素依賴型糖尿病,是在遺傳和環(huán)境因素共同作用下,以胰島β細(xì)胞缺陷和胰島素抵抗為發(fā)病機(jī)制的一種代謝性疾病。近年研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者體內(nèi)炎性因子表達(dá)活躍并參與胰島素抵抗發(fā)展,提示2型糖尿病是一種炎癥性疾病[4-5]。炎性途徑的激活不僅與糖尿病發(fā)展有關(guān),似乎在其晚期并發(fā)癥中也發(fā)揮重要作用[6]。

    1.2 小檗堿治療2型糖尿病的抗炎分子機(jī)制

    2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展與炎性因子的關(guān)系復(fù)雜,有研究表明,這可能與2型糖尿病中炎性因子的表達(dá)增加,干擾其細(xì)胞炎癥信號(hào)通路有關(guān)。核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-кB)是哺乳動(dòng)物體內(nèi)重要的炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Xie等[7]通過對(duì)高糖誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腎臟的檢測(cè)發(fā)現(xiàn),小檗堿通過提高超氧化物歧化酶的活性,減少血清丙二醛的含量,抑制高糖誘導(dǎo)的活性氧的生成,從而減輕氧化應(yīng)激有效抑制Ras同源基因A/Rho相關(guān)螺旋卷曲蛋白激酶(RhoA/ROCK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);研究還顯示用小檗堿干預(yù)后,Ⅳ型膠原蛋白和纖連蛋白的表達(dá)均被抑制,從而有效減輕了在細(xì)胞外基質(zhì)的蓄積,延緩糖尿病腎病腎臟纖維化進(jìn)展。小檗堿作為抗炎藥物治的分子機(jī)制,可能與抑制巨噬細(xì)胞對(duì)脂多糖導(dǎo)致的炎性反應(yīng)相關(guān),其中p38 MAPK和細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)中的關(guān)鍵因子(Nrf2)起重要作用[8]。p38 MAPK介導(dǎo)細(xì)胞炎癥、凋亡等,因而小檗堿對(duì)其的抗炎抑制作用可能成為開發(fā)治療2型糖尿病藥物的另一個(gè)方向。

    2 小檗堿抗炎功效在動(dòng)脈粥樣硬化中的治療作用

    2.1 炎癥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的影響

    冠心病的發(fā)生與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的狹窄程度有密切關(guān)系,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制包括脂質(zhì)沉積學(xué)說和炎性反應(yīng)學(xué)說等。

    2.2 小檗堿治療動(dòng)脈粥樣硬化的抗炎分子機(jī)制

    隨著近年對(duì)小檗堿的研究不斷深入,發(fā)現(xiàn)其抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用不僅可以通過調(diào)脂和抗內(nèi)皮損傷發(fā)揮,還可以利用其抗炎的藥理作用來發(fā)揮[9]。巨噬細(xì)胞的自噬在控制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的炎癥機(jī)制中起重要作用,其中氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞泡沫樣變,在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生中起著重要作用。已知的NF-кB信號(hào)通路的激活也參與許多動(dòng)脈粥樣硬化的炎性因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。已有研究以ox-LDL誘導(dǎo)J774A.1巨噬細(xì)胞發(fā)生泡沫樣變,與小檗堿干預(yù)前對(duì)比,發(fā)現(xiàn)自噬相關(guān)分子(LC3Ⅱ/LC3Ⅰ)和細(xì)胞自噬蛋白(SQSTM1/p62)的比例均升高,說明小檗堿能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬;該實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步觀察到,在小檗堿存在或不存在的情況下,分別利用mTOR抑制劑雷帕霉素(RAP)或激動(dòng)劑亮氨酸(LEU)處理巨噬細(xì)胞,結(jié)果顯示RAP組p-mTOR/mTOR表達(dá)高于RAP與BBR聯(lián)用組,LEU組p-mTOR/mTOR表達(dá)高于LEU與BBR聯(lián)用組;另外,有研究表明小檗堿能通過抑制經(jīng)典的NF-κB炎癥信號(hào)通路,阻礙IkB-a磷酸化和p65蛋白的核轉(zhuǎn)位來發(fā)揮其抗炎效應(yīng)[10]。為了深入探討小檗堿抗動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥機(jī)制,Li等[11]研究結(jié)果顯示,小檗堿可以上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)信號(hào)通路,活化后的PPARγ能抑制內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激,減低血清NO的水平,起到穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊的作用。動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄發(fā)生機(jī)制中的另一個(gè)重要因子鋅指轉(zhuǎn)錄因子(Egr-1)在血管內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞(SMC)呈高表達(dá)狀態(tài),Egr-1能編碼與血管損傷有關(guān)的轉(zhuǎn)錄反應(yīng),作用于腫瘤壞死因子α(TNF-α)、單核細(xì)胞趨化因子蛋白1(MCP-1)和細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)等促炎因子,促進(jìn)早期動(dòng)脈粥樣硬化的形成和動(dòng)脈損傷后的再狹窄。Egr-1的表達(dá)是通過不同亞組的MAPK介導(dǎo)的,包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1和2(ERK 1/2),p38 MAPK和c-Jun氨基末端激酶(JNK)又被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK)等信號(hào)途徑[12]。小檗堿也可通過下調(diào)MEK/ERK依賴途徑(MAPK信號(hào)通路)的磷酸化活化,降低機(jī)械損傷后SMC誘導(dǎo)的Egr-1表達(dá),下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1和血小板衍生生長因子-A的表達(dá),從而影響SMC的分化和遷移,減少損傷后的SMC的再生長和增殖,減輕炎性反應(yīng),以減緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和再狹窄[13]。endprint

    3 小檗堿抗炎功效在潰瘍性結(jié)腸炎中的治療作用

    3.1 炎癥對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生發(fā)展的影響

    潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種發(fā)病機(jī)制不明的反復(fù)發(fā)作的慢性非特異性炎性腸病。小檗堿的藥理作用自被發(fā)現(xiàn)以來,就已經(jīng)作為抗菌藥物治療UC。隨著對(duì)小檗堿認(rèn)識(shí)的逐漸深入,發(fā)現(xiàn)其抗炎作用對(duì)UC的治療具有重要意義。

    3.2 小檗堿治療動(dòng)潰瘍性結(jié)腸炎的抗炎分子機(jī)制

    腸上皮選擇性滲透屏障完整性的破壞可能是UC病因?qū)W因素之一,這種屏障的主要成分是緊密連接蛋白ZO-1復(fù)合物。研究證明,在UC中小檗堿處理能阻止該蛋白從頂端緊密連接復(fù)合物到結(jié)腸上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)區(qū)室的再分布,并能抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α通過激活NF-κB通路誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞緊密連接通透性增加的作用,促進(jìn)結(jié)腸巨噬細(xì)胞凋亡,保護(hù)腸上皮完整性,減輕結(jié)腸屏障功能破壞;小檗堿對(duì)炎性因子的表達(dá)有直接抑制作用,小檗堿能降低UC模型大鼠血清中白介素6(IL-6)、IL-8、IL-17、TNF-α、IL-23、角質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)因子和IL-1β的mRNA表達(dá),從而發(fā)揮治療作用,表明其抗炎機(jī)制可能與調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫反應(yīng)有關(guān)[14]。還有研究利用2.0%的DSS誘導(dǎo)C57BL/6小鼠制造慢性復(fù)發(fā)性結(jié)腸炎模型,給予小檗堿(4.9×10-5mol/L)治療30 d后評(píng)估疾病活動(dòng)指數(shù)(DAI),流式細(xì)胞術(shù)分析發(fā)現(xiàn)小檗堿呈劑量依賴性逆轉(zhuǎn)由DSS引起的脾臟和腸系膜淋巴結(jié)CD4(+)細(xì)胞的輔助性T細(xì)胞17(Th17)細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子IL-17的上調(diào);并且,小檗堿不僅可以降低Th17細(xì)胞表達(dá),對(duì)分泌干擾素-γ(IFN-γ)的Th1細(xì)胞也有抑制作用,且小檗堿抑制Th17和Th1細(xì)胞分化的途徑是通過對(duì)STAT1、STAT3的磷酸化活化的下調(diào)實(shí)現(xiàn)的;另外,有研究證明小檗堿能下調(diào)ERK 1/2和p38信號(hào)通路的活化,抑制促炎因子的產(chǎn)生,上述炎性因子和信號(hào)通路相互作用,抑制結(jié)腸縮短和結(jié)腸組織損傷,顯著改善DAI[14-16]。

    4 小檗堿抗炎功效在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中的治療作用

    4.1 炎癥對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的影響

    尿酸是嘌呤分解代謝的產(chǎn)物,痛風(fēng)是由尿酸鹽晶體(MSU)沉積于組織或器官所致的急、慢性炎癥和組織損傷,與機(jī)體內(nèi)的嘌呤代謝異?;?和尿酸排泄減少導(dǎo)致的高尿酸血癥直接相關(guān)。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制與MSU沉積在關(guān)節(jié)周圍引起的炎性反應(yīng)有關(guān),與炎癥相關(guān)信號(hào)通路如3條主要的MAPK(ERK l/2、JNK、p38)途徑及NF-кB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等的活化在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中起重要作用,這些信號(hào)通路還涉及TNF、IL-1等炎性細(xì)胞因子的活化[17-18]。另外,近年有研究提示Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)比例失衡可能也在痛風(fēng)免疫炎癥機(jī)制中發(fā)揮重要作用[19]。

    4.2 小檗堿治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的抗炎分子機(jī)制

    研究發(fā)現(xiàn)MSU可能是通過激活NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體觸發(fā)IL-1β介導(dǎo)的炎癥,并刺激痛風(fēng)的炎癥及其他合并癥的發(fā)展[20]。有研究利用MSU誘導(dǎo)人單核細(xì)胞THP-1細(xì)胞炎癥和MUS刺激的RAW264.7巨噬細(xì)胞實(shí)驗(yàn),經(jīng)小檗堿干預(yù)后,實(shí)時(shí)熒光定量PCR測(cè)量發(fā)現(xiàn)NLRP3、TNF-α和IL-1β的mRNA水平以及細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平下降;其下調(diào)炎性因子的機(jī)制可能是通過對(duì)Kelch樣ECH聯(lián)合蛋白1/核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子/抗氧化反應(yīng)元件信號(hào)通路中Nrf2和與之相關(guān)的抗氧化酶:血紅素加氧酶1等的上調(diào)來抑制硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)介導(dǎo)NLRP3炎性體活化,使TXNIP、IL-1β、半胱天冬酶-1、胞質(zhì)接頭蛋白Keap1的mRNA的表達(dá)被抑制,從而減輕MSU晶體誘導(dǎo)的大鼠的炎癥[21]。小檗堿衍生物BBR-7被證明也能較好地抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物關(guān)節(jié)的腫脹。

    5 小檗堿抗炎功效在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的治療作用

    5.1 炎癥對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的影響

    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以慢性、侵蝕性、對(duì)稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。許多細(xì)胞因子有助于RA炎癥的誘導(dǎo)和維持,如TNF、IL-6、IL-1、IL-17、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)等,在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[22]。細(xì)胞因子可影響幾種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,包括JAK/STAT、SAPK/MAPK和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶-B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)等途徑,并和各種信號(hào)通路相互作用,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞間的應(yīng)答,促進(jìn)RA的進(jìn)展[23]。

    5.2 小檗堿治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的抗炎分子機(jī)制

    由于炎癥在RA發(fā)病過程中起重要作用,為了解其發(fā)病機(jī)制,研究者分別利用牛Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)和弗羅因德完全佐劑誘導(dǎo)RA大鼠模型進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)小檗堿治療組的大鼠爪腫脹明顯減輕,病理組織學(xué)顯示關(guān)節(jié)組織中的炎性浸潤細(xì)胞和滑膜細(xì)胞增生明顯減少,說明小檗堿治療能抑制RA模型大鼠的滑膜炎癥,預(yù)防關(guān)節(jié)炎進(jìn)展;在誘導(dǎo)的RA模型的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)小檗堿處理不僅可以影響促炎性細(xì)胞因子的表達(dá),還能對(duì)部分信號(hào)通路的活化產(chǎn)生影響。研究表示小檗堿能顯著下調(diào)p-ERK、p-p38和p-JNK的活化,減輕炎癥細(xì)胞對(duì)關(guān)節(jié)組織的破壞,這可部分解釋小檗堿的抗RA活性[24]。為了深入研究小檗堿對(duì)RA治療的抗炎機(jī)制。此外,免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示在踝關(guān)節(jié)組織中的抗IL-10抗體的量增加,而關(guān)節(jié)炎大鼠的踝組織中抗IL-17抗體的量減少,表明小檗堿發(fā)揮優(yōu)良的抗關(guān)節(jié)炎作用和機(jī)制可能涉及Treg和Th17細(xì)胞之間的平衡,從而為RA提供治療靶標(biāo)。

    6 小檗堿小檗堿抗炎功效在其他疾病的中的治療作用

    在阿爾茲海默癥(AD)的發(fā)病機(jī)制中β-淀粉樣蛋白(Aβ)的異常積累在海馬和皮質(zhì)中引起神經(jīng)元功能障礙和認(rèn)知缺陷。有研究明Aβ的異常沉積與大腦自噬活動(dòng)減弱有關(guān),Ⅲ類PI3K(hVps34)/Beclin-1信號(hào)通路是自噬中的重要調(diào)節(jié)因子。研究者利用小檗堿干預(yù)AD三重轉(zhuǎn)基因小鼠模型后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)自噬相關(guān)指標(biāo):beclin-1、hVps34微管相關(guān)蛋白1輕鏈3和組織蛋白酶D的水平增高,P62、B淋巴細(xì)胞瘤-2基因的水平降低,結(jié)果表明經(jīng)小檗堿治療后AD小鼠大腦的Ⅲ類磷酸肌醇3激酶活性明顯增加,自噬活動(dòng)增強(qiáng);同時(shí)檢測(cè)到β-淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)和APP限速酶以及Aβ1-42蛋白的水平均降低,表明Aβ沉積減少或Aβ清除增加,小檗堿可通過以上機(jī)制部分改善AD小鼠的空間學(xué)習(xí)能力、認(rèn)知障礙和記憶力[25]。在小檗堿對(duì)眼白塞氏病患者的治療作用中,部分機(jī)制可能是通過抑制STAT3磷酸化繼而減輕Th17免疫反應(yīng)造成的組織損傷實(shí)現(xiàn)的[26]。另外,在蛙皮素或L-精氨酸誘導(dǎo)的急性胰腺炎(AP)實(shí)驗(yàn)中證明,小檗堿不僅能降低AP胰腺損傷及淀粉酶和脂肪酶的活性,還能使AP中的JNK失活,改善胰腺炎和炎癥介質(zhì)(iNOS等)的表達(dá)[27]。endprint

    綜上所述,小檗堿的抗炎機(jī)制在多種疾病中起到積極的治療作用,其機(jī)制可能是通過對(duì)NF-κB、MAPK、PPARγ信號(hào)等通路的調(diào)節(jié),影響免疫細(xì)胞Treg和Th17細(xì)胞之間的平衡,抑制IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α、ICAM-1等炎性因子的分泌和表達(dá),阻礙白細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附、遷移,減輕中性粒細(xì)胞浸潤,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,減輕組織損傷等,從而達(dá)到其抗炎的治療作用。當(dāng)前已初步發(fā)現(xiàn)小檗堿在代謝、自身免疫等的炎癥中發(fā)揮一定的治療作用[28-29],通過進(jìn)一步的深入研究有望為小檗堿抗炎機(jī)制提供新的理論依據(jù)。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1] 肖培根,肖偉,許利嘉,等.黃連及含小檗堿類生物堿的中草藥[J].中國現(xiàn)代中藥,2016(11):1381-1385.

    [2] Zou K,Li Z,Zhang Y,et al. Advances in the study of berberine and its derivatives:a focus on anti-inflammatory and anti-tumor effects in the digestive system [J]. Acta Pharmacol Sin,2017,38(2):157-167.

    [3] Cicero AF,Baggioni A. Berberine and its role in chronic disease [J]. Adv Exp Med Biol,2016,928:27-45.

    [4] Halvorsen B,Santilli F,Scholz H,et al. LIGHT/TNFSF14 is increased in patients with type 2 diabetes mellitus and promotes islet cell dysfunction and endothelial cell inflammation in vitro [J]. Diabetologia,2016,59(10):2134-2144.

    [5] Dain A,Repossi G,Diaz-Gerevini GT,et al. Long chain polyunsaturated fatty acids(LCPUFAs)and nordihydroguaiaretic acid(NDGA)modulate metabolic and inflammatory markers in a spontaneous type 2 diabetes mellitus model (Stillman Salgado rats)[J]. Lipids Health Dis,2016,15(1):205.

    [6] Singh K,Agrawal NK,Gupta SK,et al. Increased expression of TLR9 associated with pro-inflammatory S100A8 and IL-8 in diabetic wounds could lead to unresolved inflammation in type 2 diabetes mellitus (T2DM) cases with impaired wound healing [J]. J Diabetes Complications,2016, 30(1):99-108.

    [7] Xie X,Chang X,Chen L,et al. Berberine ameliorates experimental diabetes-induced renal inflammation and fibronectin by inhibiting the activation of RhoA/ROCK signaling [J]. Mol Cell Endocrinol,2013,381(1-2):56-65.

    [8] Zhao Y,Tang Z,Zhu X,et al. TAB3 involves in hepatic insulin resistance through activation of MAPK pathway [J]. Gen Comp Endocrinol,2015,224:228-234.

    [9] 賈燕珺,李建軍.小檗堿的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用及其機(jī)制[J].中國動(dòng)脈硬化雜志,2013,21(4):364-368.

    [10] Feng M,Zou Z,Zhou X,et al. Comparative effect of berberine and its derivative 8-cetylberberine on attenuating atherosclerosis in ApoE-/- mice [J]. Int Immunopharmacol,2017,43:195-202.

    [11] Li H,He C,Wang J,et al. Berberine activates peroxisome proliferator-activated receptor gamma to increase athero?鄄sclerotic plaque stability in Apoe-/- mice with hyperhomocysteinemia [J]. J Diabetes Investig,2016,7(6):824-832.

    [12] Blaschke F,Bruemmer D,Law RE. Egr-1 is a major vascular pathogenic transcription factor in atherosclerosis and restenosis [J]. Rev Endocr Metab Disord,2004,5(3):249-254.endprint

    [13] Liang KW,Ting CT,Yin SC,et al. Berberine suppresses MEK/ERK-dependent Egr-1 signaling pathway and inhibits vascular smooth muscle cell regrowth after in vitro mechanical injury [J]. Biochem Pharmacol,2006,71(6):806-817.

    [14] 張仁霞,傅永錦,梁基智,等.小檗堿治療大鼠免疫復(fù)合性潰瘍性結(jié)腸炎及下調(diào)炎性細(xì)胞因子作用[J].臨床醫(yī)學(xué)工程,2014(11):1406-1409.

    [15] Li YH,Xiao HT,Hu DD,et al. Berberine ameliorates chronic relapsing dextran sulfate sodium-induced colitis in C57BL/6 mice by suppressing Th17 responses [J]. Pharmacol Res,2016,110:227-239.

    [16] Li C,Xi Y,Li S,et al. Berberine ameliorates TNBS induced colitis by inhibiting inflammatory responses and Th1/Th17 differentiation [J]. Mol Immunol,2015,67(2 Pt B):444-454.

    [17] Choe JY,Jung HY, Park KY,et al. Enhanced p62 expression through impaired proteasomal degradation is involved in caspase-1 activation in monosodium urate crystal-induced interleukin-1b expression [J]. Rheumatology(Oxford),2014,53(6):1043-1053.

    [18] Terkeltaub R. What makes gouty inflammation so variable?[J]. BMC Med,2017,15(1):158.

    [19] 楊虹,楊小紅,鐘曉武,等.輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞平衡在原發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的作用[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2016,20(8):520-525.

    [20] Rock KL,Kataoka H,Lai JJ. Uric acid as a danger signal in gout and its comorbidities [J]. Nat Rev Rheumatol,2013,9(1):13-23.

    [21] Liu YF, Wen CY,Chen Z,et al. Effects of Berberine on NLRP3 and IL-1beta expressions in monocytic THP-1 cells with monosodium urate crystals-induced inflammation [J]. Biomed Res Int,2016,2016:2 503 703.

    [22] Noack M,Miossec P. Selected cytokine pathways in rheu?鄄matoid arthritis [J]. Semin Immunopathol,2017,39(4):365-383.

    [23] Malemud CJ. Negative regulators of JAK/STAT signaling in rheumatoid arthritis and osteoarthritis [J]. Int J Mol Sci,2017,18(3):484.

    [24] Wang Z,Chen Z,Yang S,et al. Berberine ameliorates collagen-induced arthritis in rats associated with anti-inflammatory and anti-angiogenic effects [J]. Inflammation,2014,37(5):1789-1798.

    [25] Huang M,Jiang X,Liang Y,et al. Berberine improves cognitive impairment by promoting autophagic clearance and inhibiting production of beta-amyloid in APP/tau/PS1 mouse model of Alzheimer's disease [J]. Exp Gerontol,2017,91:25-33.

    [26] Yang Y,Wang Q,Xie M,et al. Berberine exerts an anti-inflammatory role in ocular Behcet's disease [J]. Mol Med Rep,2017,15(1):97-102.

    [27] Choi SB,Bae GS,Jo IJ,et al. Berberine inhibits inflammatory mediators and attenuates acute pancreatitis through deactivation of JNK signaling pathways [J]. Mol Immunol,2016,74:27-38.

    [28] Caliceti C,F(xiàn)ranco P,Spinozzi S,et al. Berberine:new insights from pharmacological aspects to clinical evidences in the management of metabolic disorders [J]. Curr Med Chem,2016,23(14):1460-1476.

    [29] Wang X,He X,Zhang CF,et al. Anti-arthritic effect of berberine on adjuvant-induced rheumatoid arthritis in rats [J]. Biomed Pharmacother,2017,89:887-893.

    (收稿日期:2017-08-25 本文編輯:李岳澤)endprint

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