多黏菌素臨床研究進展

趙 苗， 張 菁， 張嬰元， 李 健

·綜述·

多黏菌素臨床研究進展

趙 苗1， 張 菁1， 張嬰元1， 李 健2

多黏菌素； 臨床藥動學； 臨床應用

1 前言

目前耐多藥革蘭陰性菌所致感染的治療手段越來越少，新抗菌藥物的緊缺導致多黏菌素類抗生素（多黏菌素E和多黏菌素B）越來越受到重視。多黏菌素類抗生素于20世紀50年代獲準上市，當時藥物研發(fā)的審查標準較簡單，可用于指導其臨床使用的信息很少。近年來，隨著多黏菌素臨床前研究和臨床藥理學研究的進展，為臨床使用提供了較多信息。由于多黏菌素是一類相對較大的脂肽類分子，其口服給藥后吸收較差，通常使用靜脈途徑給藥。多黏菌素E甲磺酸鈉鹽（colistin methanesulphonate，CMS）注射劑是一個非活性前藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性成分多黏菌素E（colistin）而發(fā)揮藥效。多黏菌素B硫酸鹽則為活性成分。本文旨在為多黏菌素類的合理應用提供參考。

2 劑量，用法和適應證

表1列出了具有代表性的4種多黏菌素類藥品的劑量用法和適應證。CMS劑量規(guī)格因不同生產(chǎn)廠家而異。一種是以國際單位（International Unit，IU）為標準，另一種以mg為單位（colistin based activity，CBA）。為了合理使用多黏菌素類抗生素，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）均對CMS推薦劑量作出了調(diào)整（表2）[1]。如患者肌酐清除率＞80 mL/min，多黏菌素E對病原菌的MIC＞1 mg/L時，建議聯(lián)合用藥。

3 不同人群的藥動學（PK）研究

3.1 多黏菌素E人體PK

3.1.1健康受試者 健康受試者中CMS給藥劑量的70%左右是以原形（CMS）經(jīng)腎排泄，colistin主要經(jīng)非腎途徑排泄，colistin半衰期較CMS長[2-3]。主要PK參數(shù)見表3。

3.1.2危重患者 根據(jù)早期在危重患者中的群體PK研究[4]，給予CMS 3 MIU，每8小時1次時，在首次給藥后colistin的血濃度較低（0.6 mg/L），至少需48 h才能達到2 mg/L，因此推薦使用負荷劑量9 MIU，24 h后給予4.5 MIU 每12小時1次的維持劑量。近期有研究將此推薦劑量應用于19例危重患者中，結(jié)果顯示給予負荷劑量8 h后，colistin的血藥濃度可達2.65 mg/L。另一項研究給予CMS 2 MIU后，colistin血藥濃度可達到2 mg/ L[9]，未采用負荷劑量，該研究中colistin的半衰期僅3.1 h[2]，但其他危重患者的PK研究中，colistin半衰期為9～18 h[4，10-12]，這種差異可能由于不同廠家生產(chǎn)的CMS在體內(nèi)轉(zhuǎn)化差異導致[13]，此外也可能由于不同研究中危重患者的腎功能不同，當腎功能減退時，CMS排泄量減少，更多CMS轉(zhuǎn)化為colistin，通過重吸收而使colistin血藥濃度增加，從而使colistin半衰期延長，而且革蘭陰性菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素誘導全身炎性反應可能影響血管內(nèi)皮導致毛細血管通透性增加，使分布容積增加[15]，從而導致CMS和colistin在不同患者中PK特征不同。

表1 多黏菌素劑量、用法和適應證

表2 EMA和FDA批準的CMS推薦劑量

表3 CMS和Colistin在健康受試者和危重患者中的PK特征

總體來看，腎功能減退的危重患者體內(nèi)colistin半衰期延長，多數(shù)研究認為需要給予負荷劑量，也有研究顯示不同廠家的CMS藥物，轉(zhuǎn)化率不完全相同，并不一定需要負荷劑量。但對于肌酐清除率大于80 mL/min的患者，colistin血藥濃度較難達到有效濃度，推薦聯(lián)合用藥。因此在使用CMS之前，應認真閱讀該藥物的藥品說明書，掌握此藥在人體內(nèi)PK特點，合理選擇藥物劑量。

3.1.3腎替代治療患者 目前的研究表明，接受腎替代治療患者的CMS劑量差異非常大，CMS可有效地經(jīng)透析排出。接受連續(xù)性靜脈血液透析（continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF）的患者在給予CMS后0～8 h，透析液中CMS回收率為20.3%，colistin回收率為6.88%[16]。燒傷患者進行腎替代治療時，CMS經(jīng)透析清除的量更高（51.6%）[17]。研究者建議接受CVVHDF治療的患者不應降低CMS劑量，而應與腎功能正常的患者使用相同或更高劑量。由于CMS容易經(jīng)透析排出，透析應在給藥間期的后期進行，此時CMS濃度低，可以減少排出。

對于透析患者應如何調(diào)整劑量，2011年Garonzik等[11]推薦劑量為： 接受間歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）的患者，若要使colistin穩(wěn)態(tài)血藥濃度達到1 mg/L，非透析日的推薦劑量為CBA 30 mg，每12小時1次，在透析日應補加劑量，在透析結(jié)束前1 h，應補加50%，或在透析結(jié)束后，應補加30%；對于接受連續(xù)性腎替代治療（continuous renal replacement，CRRT）的患者，若要使colistin穩(wěn)態(tài)血藥濃度達到1 mg/L，推薦劑量為每日CBA 192 mg，每8～12小時給藥1次。

3.1.4腹膜透析患者 接受腹膜透析的終末期腎病患者在單次靜脈注射CMS（CBA 150 mg）后，平均9.5 h（3～13 h）時可達到最大colistin血藥濃度2.4 mg/L（1.2～3.4 mg/L），CMS的總清除率為1.77 L/h，腹膜透析清除率只有0.088 3 L/ h，colistin的總清除率為2.74 L/h，腹膜透析率為0.100 L/h，colistin的半衰期為13.2 h。給藥后24 h內(nèi)腹膜透析液中CMS的累積回收率為2.58%，colistin的累積回收率為2.61%，給藥后24 h 內(nèi)尿液中CMS和colistin的累積回收率分別為3.3%和2.8%。由于腹膜透析清除率遠小于總體清除率，且藥物在透析液中回收率很低，說明CMS和colistin經(jīng)腹膜透析清除的量非常小。因此腹膜透析的患者并不需要增加劑量。蒙特卡羅模擬顯示，當劑量為CBA 150 mg，給藥后6 h時腹膜透析液中colistin濃度為（0.82±0.28）mg/L[18]；對腹膜炎患者，給予CBA 180 mg，腹膜透析液中colistin濃度可達到2.5～3 mg/L[19]。

3.1.5兒童及新生兒 雖然多黏菌素類抗生素在兒童中的用藥越來越多[20]，但相關(guān)PK研究很少，目前，僅有一項研究報道colistin在兒童血和腦脊液中的濃度，研究顯示，5例嬰兒及兒童年齡1.5個月～14歲，接受CMS靜脈注射60 000～225 000 IU·kg-1·d-1，僅有1例14歲的兒童接受225 000 IU·kg-1·d-1劑量后，colistin血藥濃度超過2 mg/L，在其他兒童中為0.19～1.60 mg/L。所有兒童中腦脊液內(nèi)藥物濃度均非常低，無腦膜炎癥時，colistin濃度為0.05～0.15 mg/L；有腦膜炎癥時，colistin濃度顯著增加（0.46～0.50 mg/L），占血藥濃度的34%～67%[21]。新生兒中colistin PK的報道也極少，近期一項研究報道7例危重新生兒患者（平均年齡為13 d，年齡范圍為5～15 d）中colistin的PK數(shù)據(jù)[22]，單次給予CMS 150 000 IU/kg （相當于CBA 5 mg/kg） 后，血中colistin的Cmax為 （3.0±0.7）mg/L，達峰時間 （Tmax）為（1.3±0.9） h，半衰期（T1/2）為（9.0±6.5） h，每24小時給藥1次后，colistin的穩(wěn)態(tài)血濃度為（1.1±0.4）mg/L。

3.1.6燒傷患者 燒傷患者在接受CMS（CBA 150 mg，每12小時1次）治療后，colistin的血藥濃度多數(shù)低于2 mg/L，AUC0～24h為（29.2±13.5）mg·h/ L，模擬結(jié)果顯示即使劑量升高至CBA 500 mg/d時，AUC0-24/MIC也僅為45 mg·h/ L（肌酐清除率≥70 mL/min）和65 mg·h/L（肌酐清除率＜70 mL/min），colistinT1/2為 6.6 h。燒傷患者中colistin的T1/2和表觀分布容積都較健康人高，然而清除率卻相近，燒傷后的高代謝水平未顯著增加colistin的清除量[23]。此外，colistin在燒傷患者體內(nèi)的蛋白結(jié)合率較高（80%～90%），可能由于燒傷患者體內(nèi)α-1-酸性糖蛋白水平增高[17]。

3.1.7CMS腦室內(nèi)給藥 在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時，靜脈輸注CMS很難透過血腦屏障，colistin在腦脊液和血漿中的濃度比值僅為0.051～0.057[24]，因此colistin難以在腦脊液中達到有效的治療藥物濃度。此時可選擇CMS腦室內(nèi)給藥，美國感染病學會推薦劑量為CMS 10 mg/ d。然而近期研究表明[25]，當CMS 劑量為5.22 mg/d時，腦脊液中colistin谷濃度即可達到2 mg/L以上（2～9.7 mg/L）。由于腦膜炎癥可影響腦脊液循環(huán)，且每例患者腦脊液的引流情況不同，導致colistin濃度的波動范圍也很大，當CMS劑量為5.22 mg/d時，colistin 的Cmax最高可達22.1 mg/L?？紤]到colistin濃度在腦脊液中的個體間變異大，因此在使用時要格外謹慎。此研究還表明腦室內(nèi)注射CMS后（3.7±0.9）h colistin可達到最大血藥濃度，穩(wěn)態(tài)血藥濃度為3.0～12.2 mg/L，colistinT1/2為（7.8±3.2）h，在腦脊液中無蓄積現(xiàn)象[25]。

另一項前瞻性研究 也表明colistin在腦脊液/血清中濃度比值非常低（0.07）[26]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時，腦室內(nèi)注射劑量為CMS 10 mg（1.25 MIU，CBA 3.75 mg）時，腦脊液中colistin濃度較高（1.4 mg/L，0.6～1.6 mg/L）。此外，此研究證實腦室有炎癥時，colistin的血腦滲透率升高，與無炎癥患者相比，colistin AUC 可高出60%左右。

3.2 多黏菌素B人體PK

目前多黏菌素B的人體PK研究相對較少，且有些研究僅測定了多黏菌素B1的濃度，本文未收集僅測定了多黏菌素B1的論文。

Zavascki等[27]首次報道多黏菌素B在危重患者中的PK特征，當給藥劑量為0.5～1.5 mg/kg，每12小時1次或每48小時1次時，多黏菌素B最高血藥濃度（Cmax）可達2.38～13.9 mg/L，CLtotal為0.27～0.81 mL·min-1·kg-1，表觀分布容積（V）為71～194 mL/ kg，極少量（0.04%～0.86%）的多黏菌素B經(jīng)尿液排出。此外，危重患者中該藥的蛋白結(jié)合率（78.5%～92.4%）較健康人（55.9%±4.7%）高[27]。

另一項危重患者中多黏菌素B的群體PK研究中，給藥劑量為0.45～3.38 mg·kg-1·d-1，穩(wěn)態(tài)血藥濃度為（2.79±0.90）mg/L（0.68～4.88 mg/ L）。CLtotal為0.0276 L·h-1·kg-1，腎清除率（CLr）為0.061 L/h，占腎小球濾過率的9.7%，說明90.3%的多黏菌素B經(jīng)腎小球濾過后又被重吸收回體內(nèi)。中央室V（Vc）為0.093 9 L/kg，周邊室V（Vp）為0.330 L/kg。此外，蒙特卡羅模擬結(jié)果顯示，目前的推薦劑量2～2.5 mg·kg-1·d-1可能只適用于MIC＜1 mg/L的細菌感染，當MIC＞4 mg/L時，建議采用聯(lián)合用藥治療[28]。

多黏菌素B在特殊人群中的PK研究更少，為數(shù)不多的研究中病例數(shù)也極少，以下為在透析患者和肥胖患者中的研究。

在2例接受CVVHDF的患者中，1例為正常體重的年輕患者（20～30歲，50.8 kg），接受多黏菌素B治療的劑量為75 mg，每12小時1次，另1例為老年肥胖患者（60～70歲，250 kg），劑量為250 mg，每12小時1次（2.0 mg·kg-1·d-1）。兩者的最大血藥濃度分別為8.62 和4.38 mg/L，總清除率（包含CVVHD清除）為2.17和6.66 L/h，其中12.2%和5.62%為CVVHD清除，CVVHD清除率為0.005 2 L·h-1·kg-1和0.001 5 L·h-1·kg-1。穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為0.50 和0.34 L/kg。蛋白結(jié)合率為74.1%和48.8%。本文采用的多黏菌素B的劑量與腎功能正?；颊叩耐扑]劑量（2.0～3.0 mg·kg-1·d-1）相近，作者建議肥胖患者應按照其實際體重給藥[29]。另1例白血病的青少年患者在接受血液透析時，多黏菌素B的劑量為1 mg·kg-1·d-1，透析前后的血藥濃度分別為0.123 mg/L和0.117 mg/L，透析液中的多黏菌素B濃度為0，透析清除率為 8 mL/min[30]。

4 多黏菌素氣霧吸入

臨床研究表明直接CMS可氣霧吸入作為肺炎的輔助治療。相對于靜脈輸注給藥，氣噴霧吸入可使colistin痰液中濃度高于血漿濃度，CMS靜脈給藥劑量為2 MIU或4 MIU時，痰內(nèi)藥物濃度在給藥后12 h內(nèi)均低于1 mg/L，而給予相同劑量的氣噴霧吸入時，藥物濃度在給藥后1.3～5.2 h達到峰值，分別為2.09～11.3 mg/L和4.10～21.2 mg/ L，且氣噴霧吸入時，僅2%～3%的藥物經(jīng)尿液排出，因此有可能降低多黏菌素發(fā)生腎毒性的風險[31]。通過氣霧吸入進行多黏菌素靶向給藥的優(yōu)勢在于可最大程度提高肺黏液中藥物濃度，同時降低血藥濃度以降低潛在的腎毒性[32]。

5 腎毒性

腎毒性是多黏菌素類藥物最主要的不良反應?；颊呋A(chǔ)腎功能[33]、年齡[33]、colistin血藥谷濃度（＞2.42 mg/L）[34]、colistin的劑量（≥3 mg CBA/kg）等因素在某些研究中被認為是急性腎損傷的危險因素[35]。多黏菌素誘導的腎損傷的發(fā)病機制尚未完全闡明，實驗研究結(jié)果顯示氧化損傷和凋亡損傷是急性腎小管壞死的關(guān)鍵機制[36-37]，因此抗氧化劑可能起到保護作用[38-39]。在多黏菌素誘導的腎損傷大鼠模型中，給予抗壞血酸（相當于人體劑量2 g /d）7 d可預防腎小管細胞凋亡[40]?？箟难岬谋Ｗo作用也在臨床研究中得到了證實，近期有報道顯示合并使用抗壞血酸3 （2～4） g / d，患者發(fā)生急性腎損傷的概率為未使用抗壞血酸時的1/4[33]。

6 目前存在的問題

6.1 缺乏多黏菌素藥典標準

Colistin是由發(fā)酵產(chǎn)生的含有30多個成分的混合物，通過化學修飾而產(chǎn)生前藥CMS，這個修飾過程為磺胺甲基化，可能發(fā)生在colistin的1個或所有5個主要氨基酸序列。由于不同批次CMS或藥物制劑之間存在不均一性而產(chǎn)生的變異也會影響CMS轉(zhuǎn)化為colistin的轉(zhuǎn)化率，這些變異可能產(chǎn)生不同的藥效和不良反應。因多黏菌素類的治療窗口較窄，因此亟待新的藥典標準對該類藥物進行規(guī)范。

6.2 藥敏試驗和折點的不確定

由于CMS是無活性的前藥，colistin硫酸鹽應當用于colistin的體外藥敏測定。由于多黏菌素類藥物容易特異性的吸附在實驗材料上，為減少吸附，有學者建議多黏菌素類藥物的MIC測定可使用聚山梨醇酯80，但考慮到其與多黏菌素類藥物潛在的協(xié)同作用，臨床和實驗室標準化協(xié)會（CLSI）不推薦在藥敏試驗中使用聚山梨醇酯80[41-42]。目前國際上認可的用于體外敏感性測試的方法是微量稀釋法，即ISO 20776-1標準。CLSI推薦在測定多黏菌素類藥物的抗菌活性時，應添加25 mg/L Ca2+和12.5 mg/L Mg2+。

6.3 治療藥物濃度監(jiān)測

對于CMS，不同腎功能患者的穩(wěn)態(tài)血漿colistin濃度存在較大差異，需要對其進行藥物濃度監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）。PK和藥效學研究及分析表明，colistin平均穩(wěn)態(tài)血濃度為2 mg/L比較理想。如果colistin血濃度無法達到2 mg/L（可能是腎功能良好的患者）或者感染病原菌的MIC高于1 mg/L，建議采用聯(lián)合治療。在進行TDM時，血樣的采集時間、血樣的運送及測定過程中，都應采取相應的措施，防止CMS轉(zhuǎn)化為colistin，否則所測的colistin濃度可能會高于血樣采集時患者體內(nèi)的濃度，從而導致誤判。因CMS在體內(nèi)消除快，TDM的取樣時間應在下次給藥前（即谷濃度），此時CMS血濃度低，對colistin濃度的影響最低。

6.4 多黏菌素的不當使用

多黏菌素有時用于治療消化道細菌性感染。有報道稱腸道細菌可對多黏菌素快速產(chǎn)生耐藥性，因此如果需要選擇性的腸道清洗，應盡可能選擇其他藥物。colistin曾被用作生長促進劑，用于動物疾病的預防和治療。目前沒有證據(jù)表明colistin耐藥菌由動物擴散至人體，但歐洲藥品管理局建議應限制使用colistin治療已感染動物以及與它們接觸的動物，同時取消所有動物預防用藥的指征。在國際范圍內(nèi)制定相關(guān)政策以控制多黏菌素在動物感染疾病治療中的使用，規(guī)范多黏菌素獸用非常重要。

7 總結(jié)

隨著對多黏菌素類藥物的關(guān)注越來越多，需要一個統(tǒng)一的行業(yè)標準來進行規(guī)范管理，使這一重要的最后一道防線的抗生素能得到合理有效的應用。由于colistin和多黏菌素B之間存在交叉耐藥性，因此如何合理使用此抗生素以達到最佳效果，延長其臨床使用壽命尤為關(guān)鍵。臨床前研究，轉(zhuǎn)化型研究和臨床研究需要重點聚焦于闡明如何合理使用現(xiàn)有的多黏菌素，也有助于發(fā)現(xiàn)更好的新一代多黏菌素類抗生素。

[1]NATION RL，GARONZIK SM，LI J，et al. Updated US and European dose recommendations for intravenous colistin： how do they perform?[J]. Clin Infect Dis，2016， 62（5）： 552-558.

[2]COUET W，GREGOIRE N，GOBIN P，et al.Pharmacokinetics of colistin and colistimethate sodium after a single 80-mg intravenous dose of CMS in young healthy volunteers[J]. Clin Pharmacol Ther，2011，89（6）： 875-879.

[3]MIZUYACHI K，HARA K，WAKAMATSU A，et al.Safety and pharmacokinetic evaluation of intravenous colistin methanesulfonate sodium in Japanese healthy male subjects[J].Curr Med Res Opin，2011，27（12）： 2261-2270.

[4]PLACHOURAS D，KARVANEN M，F(xiàn)RIBERG LE，et al.Population pharmacokinetic analysis of colistin methanesulfonate and colistin after intravenous administration in critically ill patients with infections caused by gram-negative bacteria[J].Antimicrob Agents Chemother，2009，53（8）： 3430-3436.

[5] FOREST LABORATORIES UK. Colomycin Injection[EB/OL].[2017-02-17]. https：//www. medicines. org. uk/emc/medicine/1590#companyDetails.

[6]FOREST LABORATORIES UK. Colomycin Tablets[EB/OL].[2017-02-17]. https：//www. medicines. org. uk/emc/medicine/6301.

[7]FDA. COLY-MYCIN M （COLISTIMETHATE SODIUM）package Insert[EB/OL]. [2017-02-17]. http：//www. accessdata.fda. gov/drugsatfda_docs/label/2013/050108s030lbl. pdf.

[8]X-GEN PHARMACEUTICALS I. Polymyxin B for Injection package Insert，USP. [2017-02-17]. http：//www. x-gen. us/wpcontent/uploads/sites/21/2015/01/XGSS_TSM_POLY. 05. 15_WB. pdf.

[9]GREGOIRE N，MIMOZ O，MEGARBANE B，et al. New colistin population pharmacokinetic data in critically ill patients suggesting an alternative loading dose rationale[J]. Antimicrob Agents Chemother，2014，58（12）： 7324-7330.

[10]MOHAMED AF，KARAISKOS I，PLACHOURAS D，et al. Application of a loading dose of colistin methanesulfonate in critically ill patients： population pharmacokinetics，protein binding，and prediction of bacterial kill[J]. Antimicrob Agents Chemother，2012，56（8）： 4241-4249.

[11]GARONZIK SM，LI J，THAMLIKITKUL V，et al.Population pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and formed colistin in critically ill patients from a multicenter study provide dosing suggestions for various categories of patients[J].Antimicrob Agents Chemother，2011，55（7）： 3284-3294.

[12]KARAISKOS I，F(xiàn)RIBERG LE，PONTIKIS K，et al. Colistin population pharmacokinetics after application of a loading dose of 9 MU colistin methanesulfonate in critically ill patients[J].Antimicrob Agents Chemother，2015，59（12）： 7240-7248.

[13]HE H，LI JC，NATION RL，et al. Pharmacokinetics of four different brands of colistimethate and formed colistin in rats[J]. J Antimicrob Chemother，2013，68（10）： 2311-2317.

[14]IMBERTI R，CUSATO M，VILLANI P，et al. Steady-state pharmacokinetics and BAL concentration of colistin in critically Ill patients after IV colistin methanesulfonate administration[J].Chest，2010，138（6）： 1333-1339.

[15]ROBERTS JA，LIPMAN J. Pharmacokinetic issues for antibiotics in the critically ill patient[J]. Crit Care Med，2009，37（3）： 840-851.

[16]LI J，RAYNER CR，NATION RL，et al. Pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and colistin in a critically ill patient receiving continuous venovenous hemodiafiltration[J].Antimicrob Agents Chemother，2005，49（11）： 4814-4815.

[17]AKERS KS，ROWAN MP，NIECE KL，et al. Colistin pharmacokinetics in burn patients during continuous venovenous hemofiltration[J]. Antimicrob Agents Chemother，2015，59（1）：46-52.

[18]KOOMANACHAI P，LANDERSDORFER CB，CHEN G，et al. Pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and formed colistin in end-stage renal disease patients receiving continuous ambulatory peritoneal dialysis[J]. Antimicrob Agents Chemother，2014，58（1）： 440-446.

[19]MIMOZ O，PETITPAS F，GREGOIRE N，et al. Colistin distribution in the peritoneal fluid of a patient with severe peritonitis[J]. Antimicrob Agents Chemother，2012，56（7）：4035-4036.

[20]TAMMA PD，NEWLAND JG，PANNARAJ PS，et al. The use of intravenous colistin among children in the United States：results from a multicenter，case series[J]. Pediatr Infect Dis J，2013，32（1）： 17-22.

[21]ANTACHOPOULOS C，KARVANEN M，IOSIFIDIS E，et al. Serum and cerebrospinal fluid levels of colistin in pediatric patients[J]. Antimicrob Agents Chemother，2010，54（9）：3985-3987.

[22]NAKWAN N，USAHA S，CHOKEPHAIBULKIT K，et al. Pharmacokinetics of colistin following a single dose of intravenous colistimethate sodium in critically Ill neonates[J].Pediatr Infect Dis J，2016，35（11）： 1211-1214.

[23]LEE J，HAN S，JEON S，et al. Population pharmacokinetic analysis of colistin in burn patients[J]. Antimicrob Agents Chemother，2013，57（5）： 2141-2146.

[24]MARKANTONIS SL，MARKOU N，F(xiàn)OUSTERI M，et al.Penetration of colistin into cerebrospinal fluid[J]. Antimicrob Agents Chemother，2009，53（11）： 4907-4910.

[25]IMBERTI R，CUSATO M，ACCETTA G，et al.Pharmacokinetics of colistin in cerebrospinal fluid after intraventricular administration of colistin methanesulfonate[J].Antimicrob Agents Chemother，2012，56（8）： 4416-4421.

[26]ZIAKA M，MARKANTONIS SL，F(xiàn)OUSTERI M，et al.Combined intravenous and intraventricular administration of colistin methanesulfonate in critically ill patients with central nervous system infection[J]. Antimicrob Agents Chemother，2013，57（4）： 1938-1940.

[27]ZAVASCKI AP，GOLDANI LZ，CAO G，et al.Pharmacokinetics of intravenous polymyxin B in critically ill patients[J]. Clin Infect Dis，2008，47（10）： 1298-1304.

[28]SANDRI AM，LANDERSDORFER CB，JACOB J，et al.Population pharmacokinetics of intravenous polymyxin B in critically ill patients： implications for selection of dosage regimens[J]. Clin Infect Dis，2013，57（4）： 524-531.

[29]SANDRI AM，LANDERSDORFER CB，JACOB J，et al.Pharmacokinetics of polymyxin B in patients on continuous venovenous haemodialysis[J]. J Antimicrob Chemother，2013，68（3）： 674-677.

[30]BAIRD JS. Polymyxin B and haemofiltration in an adolescent with leukaemia[J]. J Antimicrob Chemother，2014，69（5）：1434.

[31]WS YAPA S，LI J，PATEL K，et al. Pulmonary and systemic pharmacokinetics of inhaled and intravenous colistin methanesulfonate in cystic fibrosis patients： targeting advantage of inhalational administration[J]. Antimicrob Agents Chemother，2014，58（5）： 2570-2579.

[32]NATION RL，LI J，CARS O，et al. Framework for optimisation of the clinical use of colistin and polymyxin B： the Prato polymyxin consensus[J]. Lancet Infect Dis，2015，15（2）：225-234.

[33]DALFINO L，PUNTILLO F，ONDOK MJ，et al. Colistinassociated acute kidney injury in severely Ill patients： a step toward a better renal care? a prospective cohort study[J]. Clin Infect Dis，2015，61（12）： 1771-1777.

[34]SORLI L，LUQUE S，GRAU S，et al. Trough colistin plasma level is an independent risk factor for nephrotoxicity：a prospective observational cohort study[J]. BMC Infect Dis，2013，13： 380.

[35]LEE YJ，WI YM，KWON YJ，et al. Association between colistin dose and development of nephrotoxicity[J]. Crit Care Med，2015，43（6）： 1187-1193.

[36]OZYILMAZ E，EBINC FA，DERICI U，et al. Could nephrotoxicity due to colistin be ameliorated with the use of N-acetylcysteine? [J]. Intensive Care Med，2011，37（1）：141-146.

[37]OZKAN G，ULUSOY S，OREM A，et al. How does colistin-induced nephropathy develop and can it be treated? [J].Antimicrob Agents Chemother，2013，57（8）： 3463-3469.

[38]YOUSEF JM，CHEN G，HILL PA，et al. Melatonin attenuates colistin-induced nephrotoxicity in rats[J]. Antimicrob Agents Chemother，2011，55（9）： 4044-4049.

[39]DAI C，TANG S，DENG S，et al. Lycopene attenuates colistin-induced nephrotoxicity in mice via activation of the Nrf2/HO-1 pathway[J]. Antimicrob Agents Chemother，2015，59（1）： 579-585.

[40]YOUSEF JM，CHEN G，HILL PA，et al. Ascorbic acid protects against the nephrotoxicity and apoptosis caused by colistin and affects its pharmacokinetics[J]. J Antimicrob Chemother，2012，67（2）： 452-459.

[41]HUMPHRIES RM. Susceptibility testing of the polymyxins：where are we now? [J]. Pharmacotherapy，2015，35（1）： 22-27.

[42]European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，Recommendations for MIC determination of colistin （polymyxin E）. As recommended by the joint CLSI–EUCAST Polymyxin Breakpoints Working Group. EUCAST[EB/OL]. [2017-02-17].http：//www. eucast. org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/General_documents/Recommendations_for_MIC_determination_of_colistin_March_2016. pdf.

Research update on polymyxins

ZHAO Miao, ZHANG Jing, ZHANG Yingyuan, Li Jian.
（Institute of Antibiotics, Huashan Hospital, Fudan University & Key Laboratory of Clinical Pharmacology of Antibiotics, National Population and Family Planning Commission, Shanghai200040, China）

R978.16

A

1009-7708 ( 2017 ) 06-0695-08

10.16718/j.1009-7708.2017.06.017

國家自然科學基金國際合作項目（81628015）；國家自然科學基金面上項目（81373493）。

1. 復旦大學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，衛(wèi)計委抗生素臨床藥理重點實驗室，上海 200040；2. Monash Biomedicine Discovery Institute, Department of Microbiology, Monash University, Clayton, Victoria 3800, Australia.

趙苗（1989—），女，博士研究生，主要從事抗菌藥物臨床藥理學研究。

張菁，E-mail：zhangj61@fudan.edu.cn。

2016-06-12 修回日期：2017-07-17