2例脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者的臨床特點(diǎn)及基因測(cè)定分析

陳成芳　施俊峰　王亮亮　李杰　馬穎　王國(guó)祥　湯武裝　趙彥平

【摘要】 目的：探討2例脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者的臨床特點(diǎn)及基因突變特點(diǎn)。方法：詳細(xì)收集2例住院患者臨床病史資料，并對(duì)其進(jìn)行基因檢測(cè)，采用聚合酶鏈反應(yīng)分別擴(kuò)增SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA12及DRPLA致病基因的CAG重復(fù)序列。結(jié)果：1例女性患者診斷為SCA1，另1例男性患者診斷為SCA2。結(jié)論：脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者的臨床表現(xiàn)存在一定差異，檢測(cè)基因的CAG重復(fù)數(shù)是確診的有效方法。

【關(guān)鍵詞】 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)； 基因； 臨床特點(diǎn)

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.26.086 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2017）26-0163-02

Clinical Features and Genetic Analysis of two Patients with Spinocerebellar Ataxia/CHEN Cheng-fang，SHI Jun-feng，WANG Liang-liang，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（26）：163-164

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical characteristics and gene mutation of 2 patients with spinocerebellar ataxia.Method：The clinical data of 2 inpatients were collected and analyzed by polymerase chain reaction（PCR）.The CAG repeats of SCA1，SCA2，SCA3，SCA6，SCA7，SCA12 and DRPLA were amplified by polymerase chain reaction.Result：SCA1 was diagnosed in one female patient and SCA2 in another male patient.Conclusion：The clinical manifestations of patients with spinocerebellar ataxia are different，and the number of CAG repeats of the test gene is an effective method for diagnosis.

【Key words】 Spinocerebellar ataxia； Genes； Clinical features

First-authors address：Peoples Hospital of Yixing，Yixing 214200，China

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellar ataxia，SCAs）是以小腦性共濟(jì)失調(diào)為主要臨床癥狀（發(fā)音含糊、步態(tài)不穩(wěn)、吞咽困難、肢體乏力甚至失去意識(shí)）的常染色體顯性遺傳性疾病，其病因主要是基因中有段異常的CAG核酸重復(fù)序列發(fā)生倍增突變產(chǎn)生多聚谷氨酰胺[1]，基因檢測(cè)是目前確診SCAs的有效方法，目前尚無(wú)特效治療方法。

1 病例介紹

收集2例診斷明確的脊髓遺傳型共濟(jì)失調(diào)患者，取得患者知情同意后，病史資料和外周靜脈血用于研究分析。病例1，女性，44歲，病程1年，臨床表現(xiàn)：步態(tài)不穩(wěn)，共濟(jì)失調(diào)，吞咽困難、腱反射活躍。追蹤家系發(fā)現(xiàn)5代7例臨床表現(xiàn)相似患者（圖1）。病例2，男性，49歲，病程16年，臨床表現(xiàn)：進(jìn)行性步態(tài)不穩(wěn)，枕部疼痛、顱內(nèi)壓增高、吞咽困難、病理性眼球震顫、呼吸困難等，膜反射減弱，巴彬斯基征陽(yáng)性，同時(shí)出現(xiàn)四肢間歇性痙攣，疼痛。追蹤家系發(fā)現(xiàn)4代8例臨床表現(xiàn)相似患者（圖2）。然2組家系其他發(fā)病者均已亡故，而現(xiàn)存成員拒絕基因檢測(cè)，未能完全確診。

2 基因檢測(cè)結(jié)果

靜脈血送廣州市國(guó)際生物島基因測(cè)序，采用聚合酶鏈反應(yīng)分別擴(kuò)增SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA12及DRPLA相關(guān)基因的CAG重復(fù)序列。對(duì)2例患者進(jìn)行檢測(cè)，病例1患者，SCA1基因一個(gè)等位基因重復(fù)數(shù)為31次，屬于正常范圍，另一個(gè)為50次，屬于全突變范圍（圖3）。其他SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA12及DRPLA相關(guān)基因的重復(fù)數(shù)均屬正常范圍；病例2患者SCA2基因一個(gè)等位基因重復(fù)數(shù)為22次，屬于正常范圍，另一個(gè)為40次，屬于全突變范圍（圖4），另外SCA1、SCA3、SCA6、SCA7、SCA12及DRPLA相關(guān)基因的重復(fù)數(shù)均屬正常范圍。

3 討論

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)是基因中異常的CAG核酸重復(fù)序列發(fā)生倍增突變引起的，臨床以發(fā)音含糊、步態(tài)不穩(wěn)、吞咽困難等為主要表現(xiàn)的，具有遺傳性的單基因神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[2]。SCA的病變部位主要為小腦、腦干和脊髓[3]。隨著醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)，不同基因分型SCA其臨床其臨床癥狀和遺傳差異存在高度的異質(zhì)性[4]。目前發(fā)現(xiàn)的SCA致病基因亞型主要有27個(gè)[5]。不同的國(guó)家和種族，SCA各亞型的分布不同，SCA3是我國(guó)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者基因檢出率最高的一個(gè)亞型，約占SCA患者的50%以上，但對(duì)于SCA1、SCA2兩個(gè)亞型國(guó)內(nèi)報(bào)道并不多[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)，SCA1主要的臨床表現(xiàn)為構(gòu)音障礙、書(shū)寫(xiě)困難、肢體共濟(jì)失調(diào)，通常也表現(xiàn)為眼球震顫、掃視異常。隨著病情進(jìn)展，還可出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮、癡呆和不同程度的精神障礙[7]。SCA1在正常等位基因中含有6～44個(gè)CAG重復(fù)片段。超過(guò)20個(gè)重復(fù)片段可被CAT片段打斷[8]，異常等位基因CAG重復(fù)片段39個(gè)，且不能被CAT打斷，DNA分析證明SCA1基因位于染色體6P23。SCA2主要表現(xiàn)為軀體共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、遲發(fā)型慢眼動(dòng)。部分患者可能出現(xiàn)眼肌麻痹和舞蹈癥，沒(méi)有明顯的臨床癥狀能與SCA1型區(qū)分。Gispert等[9]將SCA2基因突變定位于12P24，正常等位基因CAG重復(fù)數(shù)為15～24，CAG重復(fù)在35次以上且序列中沒(méi)有CAA插入便會(huì)引起臨床癥狀。兩例患者均通過(guò)基因檢測(cè)符合突變范圍?；颊逽CA2盡管擴(kuò)增數(shù)目不大，但患者臨床癥狀卻很?chē)?yán)重，考慮與文獻(xiàn)[10]報(bào)道的基因突變純合子易加重患者臨床癥狀相關(guān)。研究報(bào)道SCAs核苷酸實(shí)變擴(kuò)展的數(shù)目與年齡呈負(fù)相關(guān)，與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[11-12]，在SCA3中這種相關(guān)關(guān)系最顯著，SCA1、2目前還沒(méi)有大規(guī)模的報(bào)道。endprint

本研究患者分別為SCA1、SCA2兩個(gè)亞型，這兩個(gè)亞型在我國(guó)相對(duì)較少見(jiàn)，本研究病例1為SCA1型，其癥狀為步態(tài)不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)、吞咽困難、腱反射活躍，與國(guó)外對(duì)于該亞型癥狀的報(bào)道基本相似。國(guó)外研究在SCA1、SCA2存在遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，本研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象，考慮與本研究納入病例數(shù)較少有關(guān)。

據(jù)此筆者明確了SCA的一般診斷思路：首先根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)基本確定為SCA，后收集家族病史；排除腦血管、腫瘤等非遺傳性病因；通過(guò)生化診斷確定某些特殊的生化異常遺傳性共濟(jì)失調(diào)。對(duì)于染色體顯性的共濟(jì)失調(diào)，根據(jù)我國(guó)不同基因亞型發(fā)病率從高到低進(jìn)行檢測(cè)，首先檢測(cè)SCA3，如為陰性再檢測(cè)SCA1、SCA2。SCA1、SCA2兩例患者臨床特點(diǎn)與SCA系列疾病癥狀相似，無(wú)特異性表現(xiàn)，僅憑臨床癥狀及影像學(xué)只能做臨床診斷，很難對(duì)其分型，通過(guò)基因手段是確診的唯一辦法。

分析本研究的不足，由于本研究報(bào)道病例數(shù)相對(duì)較少，未發(fā)現(xiàn)SCA家系遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即發(fā)病年齡一代比一代逐漸提前，病情程度一代比一代逐漸加重，對(duì)于年齡和CAG擴(kuò)增數(shù)之間的關(guān)系，還需通過(guò)基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)更多病例進(jìn)一步證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1] Shakkottai V G，F(xiàn)ogel B L.Clinical neurogenetics autosomal dominant spinocerebellar ataxia[J].Neurol Clin，2013，31（4）：987-1007.

[2]吳丹丹.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)兩個(gè)家系的分子遺傳學(xué)研究[D].北京：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2016.

[3]魏笑凡.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型一家系的臨床及電生理特征分析[D].北京：協(xié)和臨床醫(yī)學(xué)院，2014.

[4]張思仲.加強(qiáng)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)我國(guó)臨床遺傳學(xué)的發(fā)展[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2012，29（6）：728-730.

[5]李佳.脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)致病基因X在果繩中的異常表型探究[D].長(zhǎng)沙：中南大學(xué)，2014.

[6]吳志英.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型的臨床異質(zhì)性及其在我國(guó)高發(fā)的原因分析[A].2015年浙江省神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C].2015.

[7] Schols L，Bauer P，Schmidt T，et al.Autosomal ataxias an update[J].Curr Opin Neurol，2007，20（4）：438-446.

[8] Chung M Y，Ranum L P，Duvick L A，et al.Evidence for a mechanism predisposing to intergenerational CAG repeat instability in spinocerebellay ataxia type Ⅰ[J].Nat Genet，1993，5（3）：254-258.

[9] Gispert S，Twells R，Orozco G，et al.Chromosomal assognment of the second locus for autosomal dominant cerebellar ataxia （SCA2）to chromosome 12q23-24.1[J].Nat Genet，1993，4（3）：295-299.

[10] ZENG S，ZENG J，HEM，et al.Chinese homozyqous Machado-Jo-seph disease （MJD）/SCA3：a case report[J].J Hum Genet，2015，60（3）：157-160.

[11] Fujigasaki H，Verma I C，Camuzat A，et al.SCA12 is a rarelocus for autosoma dominant eerehellar ataxia a study ot an Indian family[J].Ann Neurol，2001，49（1）：117-121.

[12] Bahl S，Virdi K，Mittal U，et al.Evidence of a common founder for SCA12 in the Indian poputation[J].Ann Hum Genet，2005，69（Pt5）：528-534.

（收稿日期：2017-05-14）endprint