右美托咪定不同途徑給藥對(duì)利多卡因硬膜外阻滯EC50的影響

包凱蓓 楊經(jīng)文 劉衛(wèi)華 譚志敏 李光婷 徐海燕

右美托咪定不同途徑給藥對(duì)利多卡因硬膜外阻滯EC50的影響

包凱蓓1楊經(jīng)文2*劉衛(wèi)華1譚志敏3李光婷1徐海燕1

目的 探討右美托咪定靜脈給藥和硬膜外給藥對(duì)利多卡因硬膜外阻滯EC50的影響。方法 擇期行硬膜外麻醉的下肢及下腹部手術(shù)患者75例，年齡20～51歲，體重45～71 kg，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，隨機(jī)將其分為對(duì)照組（利多卡因15 mL硬膜外注射，n=25），右美靜脈組（利多卡因15 mL硬膜外注射，右美托咪定0.5μg/kg外周靜脈泵入，n=25），右美硬膜外組（利多卡因混合右美托咪定0.5μg/kg 15 mL硬膜外注射，n=25）。采用硬膜外麻醉，腰椎2/3間隙穿刺置管成功后，各組分別注入利多卡因或利多卡因右美托咪定混合液15 mL，采用序貫法測(cè)定各組利多卡因硬膜外阻滯皮膚鉗夾的半數(shù)有效濃度（EC50）。觀察各組患者麻醉前、麻醉后10 min和20 min Ramsay評(píng)分，以及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果 三組利多卡因的EC50及95%CI分別為1.39±0.12 μg/mL（95%CI：1.29，1.49），1.35±0.14 μg/mL（95%CI：1.23，1.47），0.79±0.05 μg/mL（95%CI：0.75，0.84），右美硬膜外組與對(duì)照組和右美靜脈組相比，EC50明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；右美靜脈組與對(duì)照組相比EC50下降差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在麻醉后10 min、20 min右美靜脈組與對(duì)照組和右美硬膜外組比較，Ramsay評(píng)分升高（P＜0.05）；在麻醉后10 min、20 min右美硬膜外組與對(duì)照組比較，Ramsay評(píng)分升高（P＜0.05），但升高沒有右美靜脈組明顯。三組MAP、HR、SpO2比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 右美托咪定硬膜外注射可降低利多卡因硬膜外阻滯的EC50，其可能通過(guò)脊神經(jīng)局部阻滯起到鎮(zhèn)痛作用。

右美托咪定；利多卡因；EC50；給藥途徑

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，現(xiàn)已明確其可通過(guò)中樞α2腎上腺素受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗交感活性、節(jié)省麻醉鎮(zhèn)痛藥等藥理效應(yīng)，已廣泛用于臨床麻醉和圍術(shù)期、ICU鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛［1］。近年來(lái)右美托咪定作為佐劑應(yīng)用于局部麻醉的超說(shuō)明書范圍用藥也成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)［2，3］。有研究證明右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因硬膜外使用可有效縮短完全運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間及延長(zhǎng)麻醉阻滯持續(xù)時(shí)間［4］，也有研究報(bào)道其可以減少羅哌卡因在臂叢神經(jīng)阻滯的半數(shù)有效濃度［5］。本研究擬探討右美托咪定在硬膜外和靜脈不同給藥途徑時(shí)對(duì)利多卡因硬膜外阻滯EC50的影響，從而進(jìn)一步探討其鎮(zhèn)痛作用機(jī)制。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2014年2月～2016年3月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院行下肢及上腹部擇期手術(shù)患者75例，年齡20～51歲，體重45～71 kg，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。近期未服用鎮(zhèn)痛藥物，無(wú)精神疾病史及局麻藥過(guò)敏史，脊柱無(wú)畸形，無(wú)心、肺、肝、腎疾病和凝血功能未見異常。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（利多卡因15 mL硬膜外注射，n=25），右美靜脈組（利多卡因15 mL硬膜外注射，同時(shí)外周靜脈泵注右美托咪定0.5μg/kg，n=25），右美硬膜外組（利多卡因混合右美托咪定0.5μg/kg 15 mL硬膜外注射，n=25）。鹽酸右美托咪定（批號(hào)11110734，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格2 mL∶200μg）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均簽署了知情同意書。

1.2 麻醉方法

所有患者均不使用術(shù)前用藥，入手術(shù)室后監(jiān)測(cè)平均動(dòng)脈壓（MAP）、心電圖（ECG）、心率（HR）、動(dòng)脈血氧飽和度（SpO2）、呼吸頻率，建立上肢靜脈通道，每例患者補(bǔ)平衡液500～1000 mL，硬膜外穿刺由同一高年資主治醫(yī)師完成，選擇腰2/3間隙，向頭端放置硬膜外導(dǎo)管4 cm，回抽無(wú)血液及腦脊液后，各組分別注入利多卡因或利多卡因右美托咪定混合液共15 mL，給藥10 min后用有齒鑷鉗夾腹股溝處皮膚5秒詢問(wèn)患者是否有疼痛感覺為麻醉是否有效的標(biāo)準(zhǔn)，如果無(wú)疼痛反應(yīng)，則麻醉有效，計(jì)為（+），如患者能感覺到疼痛或不適，則為麻醉失敗，計(jì)為（-），對(duì)于麻醉失敗的病人，在手術(shù)前再追加2%利多卡因10 mL，直至能夠手術(shù)。

1.3 EC50的測(cè)定方法

采用序貫法［6，7］分別測(cè)定各組利多卡因的EC50，利多卡因的濃度梯度設(shè)為0.1%。在對(duì)照組，第一例患者從1%的利多卡因15 mL硬膜外注入，如果麻醉有效（+），下一例患者的利多卡因濃度則降低一個(gè)濃度梯度，如果下一例患者麻醉仍然有效（+），則第三例患者，利多卡因再降低一個(gè)濃度梯度，反之則增加一個(gè)濃度梯度。在右美硬膜外組和右美靜脈組，只是硬膜外增加或者外周靜脈泵注右美托咪定0.5μg/kg，測(cè)定方法同前。從麻醉效果（+）到（-）的兩個(gè)利多卡因濃度記作交叉點(diǎn)，以各個(gè)交叉點(diǎn)的均數(shù)作為利多卡因硬膜外阻滯的EC50。

1.4 觀察指標(biāo)

監(jiān)測(cè)各組患者平均動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）、血氧飽和度（SpO2）以及觀察記錄麻醉前、麻醉后10 min和20 min的Ramsay評(píng)分，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，1級(jí)：清醒：患者焦慮、不安或煩躁；2級(jí)：清醒：患者合作、定向力良好或安靜；3級(jí)：清醒：患者僅對(duì)命令有反應(yīng)；4級(jí)：睡眠：患者對(duì)輕叩眉間或強(qiáng)聲刺激反應(yīng)敏捷；5級(jí)：睡眠：患者對(duì)輕叩眉間或者強(qiáng)聲刺激反應(yīng)遲鈍；6級(jí)：睡眠：患者對(duì)輕叩眉間或者強(qiáng)聲刺激無(wú)任何反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以x± s表示，采用Dixon?Mood［7］法計(jì)算利多卡因的EC50及95%可信區(qū)間，EC50和Ramsay評(píng)分的組間比較的方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般情況

三組患者的年齡、體重、身高、性別構(gòu)成比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見表1）

表1 三組患者一般情況各指標(biāo)的比較

2.2 三組的EC50及95%CI

三組利多卡因的EC50見表2，右美硬膜外組與對(duì)照組和右美靜脈組相比，EC50差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；右美靜脈組與對(duì)照組相比，EC50差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 三組測(cè)得利多卡因EC50比較（μg/mL，x±s）

2.3 三組的Ramsay評(píng)分以及MAP、HR、SpO2

在麻醉后10 min、20 min右美靜脈組與對(duì)照組和右美硬膜外組比較，Ramsay評(píng)分升高（P＜0.05）；右美硬膜外組與對(duì)照組比較，Ramsay評(píng)分升高（P＜0.05），但升高沒有右美靜脈組明顯。三組MAP、HR、SpO2比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），三組均未觀察到明顯的不良反應(yīng)。

表3 三組Ramsay評(píng)分比較

3 討論

序貫法［6，7］是一種確定半數(shù)有效劑量或濃度的經(jīng)典方法，已廣泛用于麻醉藥理學(xué)領(lǐng)域的研究。序貫資料的統(tǒng)計(jì)分析常用方法有Turning Point法、Logistic/Probit估計(jì)法、Isotonic Regression法等［8］。國(guó)內(nèi)有學(xué)者常使用交叉點(diǎn)法測(cè)定麻醉藥物的EC50，取藥物效應(yīng)陽(yáng)性與陰性的交叉點(diǎn)統(tǒng)計(jì)其均數(shù)及95%CI，其結(jié)果與Probit法結(jié)果非常接近［9，10］，且能很大程度上節(jié)約實(shí)驗(yàn)樣本量及簡(jiǎn)化統(tǒng)計(jì)工作。

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體（α2?AR）激動(dòng)劑，可通過(guò)激動(dòng)脊髓背角神經(jīng)元、延腦頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)（RVM）和藍(lán)斑區(qū)（LC）等部位廣泛分布的α2?AR參與疼痛調(diào)節(jié)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛及抗交感活性作用［11］。國(guó)外學(xué)者M(jìn)asafumi Kimura等［12］證明，α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑右美托咪定可通過(guò)激活脊髓背角神經(jīng)元的α2?AR從而提高脊髓的乙酰膽堿水平，抑制痛覺過(guò)敏，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

本研究右美托咪定劑量設(shè)定為0.5μg/kg，是根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和前期研究，該劑量用于神經(jīng)阻滯時(shí)無(wú)明顯神經(jīng)毒性，確保了臨床麻醉的有效性及安全性［13，14］。

研究結(jié)果看出右美托咪定硬膜外給藥可降低利多卡因硬膜外阻滯的EC50，具有協(xié)同輔助麻醉的作用，使局麻藥利多卡因以較小的藥物濃度就能達(dá)到較好的麻醉阻滯效果，而靜脈注射同等劑量右美托咪定則對(duì)利多卡因EC50無(wú)明顯影響；同時(shí)，從Ramsay評(píng)分上看，右美托咪定硬膜外給藥不如靜脈給藥產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜效果顯著，提示右美托咪定是局部效應(yīng)，其可能通過(guò)脊神經(jīng)局部阻滯而非全身麻醉起到了鎮(zhèn)痛作用，脊髓神經(jīng)可能存在右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用靶點(diǎn)。右美托咪定增強(qiáng)局麻藥硬膜外麻醉效果的機(jī)制至今尚未有統(tǒng)一說(shuō)法。Yoshitomi等［15］認(rèn)為右美托咪定能從硬膜外腔滲透入蛛網(wǎng)膜下腔，作用于脊髓背角神經(jīng)元α2?AR，抑制周圍Aδ和C類疼痛傳入神經(jīng)纖維的神經(jīng)沖動(dòng)，從而抑制傷害性神經(jīng)元放電產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。另有學(xué)者［16］表明右美托咪定可不通過(guò)α2?AR直接阻斷TTX敏感性電壓門控鈉離子通道和TEA敏感性鉀離子通道，抑制神經(jīng)細(xì)胞膜動(dòng)作電位的產(chǎn)生，從而產(chǎn)生了局麻藥樣的效應(yīng)。

總之，右美托咪定硬膜外注射可降低利多卡因硬膜外阻滯的EC50，其可能具有局麻藥樣效應(yīng)，但是其作用的具體環(huán)節(jié)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有待進(jìn)一步研究。

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Effect of different route of administration of dexmedetomidine on EC50of lidocaine for epidural block

BAO Kaibei1,YANG Jingwen2,LIU Weihua1,TAN Zhimin3,LI Guangting1,XU Haiyan1.
Depart?ment of1Anesthesiology，2ICU,Qingyuan People′s Hospital,Affiliated Hospital of Jinan University;3Depart?ment of Anesthesiology,Shenzhen Hospital of Southern Medical University,Shenzhen 518000,China.Corre?sponding author：YANGJingwen,ywenfeng2003@163.com

Objective To evaluate the effect of different route of administration of dexmedetomi?dine（DEX）between intravenous versus epidural injection on median effective concentration（EC50）of li?docaine for epidural block.Methods 75 ASAⅠorⅡpatients aged 20～51 years，weighty 45～71 kg，scheduled for lower extremity or lower abdomen surgery under epidural block were randomly divided into 3 groups（n=25 in each）：Control Group（lidocaine 15ml epidural injection），Intravenous DEX Group（lidocaine 15ml epidural injection with 0.5μg/kg intravenous dexmedetomidine），Epidural DEX Group（lidocaine combined with 0.5 μg/kg dexmedetomidine 15 mL epidural injection）.Up?and?down method was used to measure EC50of lidocaine in each group.Mean artery pressure（MAP），heart rate（HR），ox?ygen saturation（SpO2），Ramsay score and adverse events were recorded at the same time.Results The EC50and 95%CI of lidocaine were 1.39±0.12 μg/mL（95%CI：1.29，1.49），1.35±0.14 μg/mL（95%CI：1.23，1.47），0.79±0.05 μg/mL（95%CI：0.75，0.84）in the three groups separately.EC50of lidocaine inEpidural DEX Group was decreased significantly compared with those in the Control Group and the Intra?venous DEX Group（P＜0.05），but there was no significant difference between the Intravenous DEX Group and the Control Group.Ramsay score was increased significantly in the Intravenous DEX Group compared with those in the Control Group and the Epidural DEX Group，Ramsay score in the Intrave?nous DEX Group was higher than that in the Epidural DEX Group significantly（P＜0.05）.There was no significant difference between the 3 groups in MAP，HR and SpO2.Conclusion Epidural injection of Dexmedetomidine can significantly decrease the EC50 of lidocaine for epidural block and it might have anaesthetic effect on spinal nerve.

dexmedetomidine；lidocaine；EC50；administration route

R452

A

10.3969/j.issn.1009?976X.2017.05.010

廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金項(xiàng)目（A2014839）；清遠(yuǎn)市科技局科技計(jì)劃項(xiàng)目（2013A008）

511500 廣東清遠(yuǎn)暨南大學(xué)附屬清遠(yuǎn)人民醫(yī)院1麻醉科；2ICU二區(qū)；3518000 廣東深圳南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院麻醉科

*通訊作者：楊經(jīng)文，Email：ywenfeng2003@163.com

2017-06-10）