分子機(jī)器概述及目前發(fā)展現(xiàn)狀

在生物體中，分子馬達(dá)起到將化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能的作用，是生物體宏觀運動和微觀生理活動的基礎(chǔ)。為了研究生物體的本質(zhì)，人們嘗試使用人工合成的分子機(jī)器來實現(xiàn)分子馬達(dá)的全部或部分功能。本文從分子機(jī)器的3個基本特征出發(fā)，首先，介紹了分子機(jī)器的組成模塊與運動方式，并對各種能量來源進(jìn)行了對比；其次，對轉(zhuǎn)動開關(guān)、分子肌肉、分子泵和分子裝配線這幾種特定功能的分子機(jī)器進(jìn)行了分析；最后，對目前的發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行了總結(jié)與展望。

背景介紹

在復(fù)雜的生物體中，無論是外在的宏觀運動還是微觀的細(xì)胞活動都離不開分子馬達(dá)（molecular motors）的作用。分子馬達(dá)是一類可以運動的蛋白，它們可以從ATP等分子中獲得能量，并把獲得的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能，從而驅(qū)動生物體的活動。至今所發(fā)現(xiàn)的分子馬達(dá)可分為3個不同的家族：肌球蛋白（myosins）家族、驅(qū)動蛋白（kinesins）家族和動力蛋白（dyneins）家族，它們?yōu)榧∪馐湛s、細(xì)胞分裂、物質(zhì)運輸?shù)忍峁┝嘶镜膭恿碓碵1]。

由于這些生物體內(nèi)的分子馬達(dá)的基礎(chǔ)都是單個的蛋白分子，因而人們希望能夠通過完全的人工合成制備分子機(jī)器，實現(xiàn)這些生物體分子馬達(dá)的部分功能，從而對生物體的本質(zhì)有更加深入的認(rèn)識[2]。在宏觀世界中，“機(jī)器”是指具有一些運動模塊的物體，它們可以通過消耗能量來完成一些特定的任務(wù)。類似的分子機(jī)器是指具有3種基礎(chǔ)的功能的一些分子：1）具有可活動的部分；2）消耗能量；3）可以完成特定的

工作[3]。

關(guān)于人工分子機(jī)器的研究已有近30年的歷史，人們設(shè)計并合成出了形式各樣的分子機(jī)器，實現(xiàn)了轉(zhuǎn)動、伸縮、運輸、催化、裝配等各種功能。本文從分子機(jī)器的3個基本特征出發(fā)，從組成模塊、能量來源和實現(xiàn)功能3個方面，對分子機(jī)器的基本原理和發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行了簡要的介紹。

組成模塊和運動方式

在一個分子機(jī)器中，要實現(xiàn)其他能量到機(jī)械能的轉(zhuǎn)變，從而具備一定的功能，能夠活動的組成模塊是必不可少的部分。這種能夠活動的組成模塊的運動方式包括以化學(xué)鍵為基礎(chǔ)的分子構(gòu)型構(gòu)象變化和以分子間作用力為基礎(chǔ)的空間位置變化。

圖1展示了可以用于分子機(jī)器的各種活動模塊和它們對應(yīng)的運動方式。在各種組成模塊中，最基礎(chǔ)也是應(yīng)用最多的是碳碳單鍵的旋轉(zhuǎn)，分子的各個部分以它為旋轉(zhuǎn)軸，進(jìn)行相對的轉(zhuǎn)動。除了碳碳單鍵以外，三明治結(jié)構(gòu)的π-金屬化合物（如二茂鐵[4]）也可以作為旋轉(zhuǎn)軸使用。除了單鍵旋轉(zhuǎn)以外，如果想要在分子中引入光敏特性，在光照的時候發(fā)生分子異構(gòu)，常常在分子機(jī)器中引入雙鍵，雙鍵在光照時可以發(fā)生順反異構(gòu)造成彎曲運動，從而能夠使分子機(jī)器進(jìn)行光響應(yīng)。在構(gòu)建光響應(yīng)的分子機(jī)器時，偶氮苯和二苯乙烯被廣泛的使用。與此同時，二芳基乙烯和螺吡喃由于可以在光照條件下通過周環(huán)反應(yīng)而開環(huán)和關(guān)環(huán)，同樣可以進(jìn)行彎曲運動，因而也被用于光響應(yīng)的分子機(jī)器。第三類組成模塊是輪烷類的分子，它由中心的啞鈴形分子和套在上面的環(huán)狀分子組成。通常啞鈴形分子上有多個作用位點可以和環(huán)狀分子發(fā)生相互作用，而兩端的阻礙又使得環(huán)狀分子無法脫離，因而環(huán)狀分子會在外界刺激下在多個作用位點間往復(fù)運動。第四類組成模塊是索烴類分子，由相互嵌套的兩個環(huán)狀分子組成，可以進(jìn)行一個環(huán)相對于另一個環(huán)的旋轉(zhuǎn)運動。

能量來源

在研究的開始階段，由于熱能的無處不在和施加方便，人們普遍使用熱能來作為分子機(jī)器的能量來源。但使用熱能來驅(qū)動分子機(jī)器時，很難對分子層面的旋轉(zhuǎn)和平移進(jìn)行控制，這是熱能最大的缺陷。為了對分子機(jī)器中的運動獲得更好的控制，有必要在人工分子機(jī)器中引入一些對化學(xué)能、電能、光能、磁能等除了熱能之外的能量有刺激響應(yīng)性的模塊，作為分子運動精細(xì)控制的基礎(chǔ)。

因為可逆化學(xué)反應(yīng)的廣泛存在，化學(xué)能被認(rèn)為是最具有吸引力的一種能量來源，其中酸堿中和被廣為應(yīng)用，如圖2（a），冠醚（DB24C8）和一個二級銨離子可以形成較強(qiáng)的氫鍵從而得到精確的1：1復(fù)合物，這個復(fù)合物在離子中心的質(zhì)子被去掉后又會立刻分解，從而實現(xiàn)了對pH的刺激響應(yīng)性[5]。但使用化學(xué)能時，會在反應(yīng)過程中不可逆的產(chǎn)生化學(xué)廢料，隨著廢料濃度的不斷升高，反應(yīng)的效率會迅速下降并最終停止。為了避免化學(xué)廢料的產(chǎn)生，人們把注意力轉(zhuǎn)移到了只進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移或構(gòu)象變化的化學(xué)反應(yīng)上。如圖2（b），CBPQT4+離子和聯(lián)吡啶衍生物（viologens）離子還原條件下可以形成相互穿插的三自由基、三正電荷的復(fù)合物；氧化環(huán)境中，又會由于強(qiáng)的庫侖排斥作用而解離[6]。盡管這類氧化還原反應(yīng)可以通過添加化學(xué)物質(zhì)驅(qū)動，我們也可以在電極表面利用電化學(xué)來驅(qū)動反應(yīng)的進(jìn)行，從而在電極和分子機(jī)器間只有電子的遷移。除了電能之外，光能是最方便的一種驅(qū)動分子機(jī)器的能量來源，只要分子機(jī)器中包含光響應(yīng)基團(tuán)即可。例如，反式偶氮苯會和反式α-環(huán)糊精形成包絡(luò)復(fù)合物。在紫外光的影響下，反式偶氮苯會進(jìn)行異構(gòu)化生成順式的異構(gòu)體，從而使絡(luò)合物發(fā)生解離[7]。

特定功能的分子機(jī)器

在分子機(jī)器的研究之初，就是為了模擬生物體內(nèi)的分子馬達(dá)的一種或多種功能。因而在實現(xiàn)了分子機(jī)器的基本運動之后，人們便利用各種運動模塊和對于外界能量的刺激響應(yīng)性，來實現(xiàn)特性的功能，包括分子開關(guān)、分子肌肉、運輸器、裝配線等等，下面對它們進(jìn)行簡要的介紹。

轉(zhuǎn)動開關(guān)

酶和人工合成的不對稱催化劑可以在催化反應(yīng)時進(jìn)行立體化學(xué)控制，大多數(shù)時候可以得到單一的手性異構(gòu)體。但是這些不對稱催化劑只能得到某一種手性產(chǎn)物，很難改變其手性傾向得到另一種手性的產(chǎn)物。Feringa等人[8]，通過將不對稱催化劑和光驅(qū)動的分子機(jī)器相結(jié)合，可以同時做到控制催化劑的活性和產(chǎn)物手性的控制。他們設(shè)計的催化劑如圖3（a）所示，主要由轉(zhuǎn)動部分A和固定部分B組成，A、B兩部分協(xié)同發(fā)揮催化作用，可以催化邁克爾加成反應(yīng)的進(jìn)行。在A和B處于反式結(jié)構(gòu)時，催化活性很低，且?guī)缀鯖]有手性選擇性。對反應(yīng)體系進(jìn)行光照或加熱，可以推動分子機(jī)器中雙鍵的旋轉(zhuǎn)，且光照和加熱可以分別得到M型和P型兩種異構(gòu)體。M型和P型分子中，A、B兩部分相隔較近，由于兩者之間的協(xié)同作用可以發(fā)揮出較高的催化活性，且M和P型分子可以分別特異性地得到一種手性產(chǎn)物，實現(xiàn)了對產(chǎn)物手性構(gòu)型的控制。

分子肌肉

由于肌球蛋白是生物體內(nèi)分子馬達(dá)非常重要的一類，它驅(qū)動了生物體肌肉的收縮和伸展，因而人們在研究人工分子機(jī)器時對人工分子肌肉進(jìn)行了廣泛的探索。其中最為成功的是Buhler和Giuseppone等人[9]的研究成果，他們利用了-CH2NH2+CH2-中心和冠醚（24冠8）的識別來實現(xiàn)了分子的伸縮。他們設(shè)計的分子如圖4所示，單個分子是一個啞鈴型，一端通過三聯(lián)吡啶和Fe3+形成絡(luò)合物從而實現(xiàn)了多個分子在一端的動態(tài)連接；另一端連接一個冠醚，并且臨近的兩個分子的冠醚環(huán)相互嵌套，從而在分子的另一端進(jìn)行連接。在分子的鏈狀部分，在兩個不同的地方嵌入了三唑環(huán)和胺，三唑環(huán)和胺在酸性環(huán)境下都會帶正電荷從而和冠醚因異性電荷而相互吸引，有較強(qiáng)的相互作用。在較低的pH時，兩者都會帶正電，但胺處電荷密度較高，因而冠醚會優(yōu)先與胺作用，此時分子處于伸長狀態(tài)；在較高的pH時，胺的正電荷會先失去，只留下三唑環(huán)上的正電荷，此時冠醚只能和三唑環(huán)作用，分子處于收縮狀態(tài)。也就是說，通過調(diào)控體系的pH，可以實現(xiàn)人工分子肌肉較為明顯的伸縮。對于使用了3 000個重復(fù)單元的超分子鏈，酸性環(huán)境中可以比堿性環(huán)境中伸長6μm。

分子泵

在生物體中，物質(zhì)輸運是分子馬達(dá)的另一個非常重要的作用領(lǐng)域，通過動力蛋白實現(xiàn)了氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)、離子等在全身的運輸。而人工合成分子泵，主要困難在于如何實現(xiàn)運輸?shù)膯蜗蛐?，防止分子機(jī)器的反向運輸。

2012年，Credi等人[10]實現(xiàn)了可控的鏈狀分子單向穿過一個環(huán)，為日后真正實現(xiàn)分子泵打下了良好的基礎(chǔ)。他們首先使用冠醚（DB24C8）作為環(huán)狀分子，用來穿過冠醚的分子由偶氮苯和一個烷基鏈組成，烷基鏈上有一個銨離子作為識別位點S，末端連接一個位阻較大的環(huán)戊烷作為截止位點D。初始狀態(tài)時，偶氮苯處于反式構(gòu)型，分子位阻較小，可以穿過冠醚環(huán)，從而使得銨離子識別位點S和冠醚能夠相互作用，得到一個能量比較低的穩(wěn)定狀態(tài)。接下來，由于截止位點D的影響，繼續(xù)前進(jìn)將面臨較大的能壘。為了防止分子從冠醚中反向穿出，向體系施加光照從而使得偶氮苯的雙鍵發(fā)異構(gòu)化變?yōu)轫樖浇Y(jié)構(gòu)。順式結(jié)構(gòu)的偶氮苯具有非常大的位阻，從而阻止了分子反向穿出的可能。接下來，向體系中加入K+以減弱冠醚和識別位點S的相互作用，在熱運動的作用下，分子就只能繼續(xù)往右穿出冠醚，從而實現(xiàn)了分子對于一個環(huán)的單向穿過。

分子裝配線

在生物體中，實時都在進(jìn)行著DNA的轉(zhuǎn)錄，RNA的翻譯。氨基酸在核糖體中，根據(jù)RNA攜帶的密碼子信息，按次序連接生成多肽，進(jìn)而得到具有各種功能的蛋白。核糖體就可以看成生物體內(nèi)合成蛋白的裝配線。

人工合成的分子裝配線的一個典型例子是Harada等

人[11]在2011年的工作。作者使用了輪烷狀的環(huán)糊精作為δ-戊內(nèi)酯連續(xù)開環(huán)聚合的催化劑和裝配線。其中，β-環(huán)糊精可以固定、活化戊內(nèi)酯，并且使戊內(nèi)酯開環(huán)以起到聚合催化劑的作用。將一個α-環(huán)糊精和之前的β-環(huán)糊精連接在一起，就組成了一個人工的分子裝配線，既可以在其內(nèi)部發(fā)生開環(huán)聚合，也可以對活性位點提供保護(hù)從而避免了副反應(yīng)的發(fā)生。這樣一個分子裝配線最終可以達(dá)到95%的轉(zhuǎn)化率，并且得到的高分子鏈的數(shù)均分子量可以達(dá)到16 500。

總結(jié)與展望

本篇文章從生物體內(nèi)的分子馬達(dá)引入，對分子機(jī)器的原理和目前發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行了簡要的介紹。

首先，介紹了單鍵旋轉(zhuǎn)、雙鍵異構(gòu)化、輪烷往復(fù)運動、索烴相對轉(zhuǎn)動這四種基本的分子機(jī)器組成模塊和運動方式；然后，對熱能、化學(xué)能、電能和光能這幾種能量來源進(jìn)行了對比和分析；最后，針對分子機(jī)器實現(xiàn)的特定功能，介紹了轉(zhuǎn)動開關(guān)、分子肌肉、分子泵和分子裝配線的設(shè)計、原理和發(fā)展現(xiàn)狀。

從上面的介紹中可以看到，分子機(jī)器目前的研究已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步，可以實現(xiàn)一些基本的功能，對未來的進(jìn)一步發(fā)展奠定了良好的基礎(chǔ)；但相比于生物體內(nèi)的分子馬達(dá)而言還處在比較初級的階段，功能還比較單一且難以對運動的過程進(jìn)行精確的控制。未來可以從能量來源的多樣化、更加精確地控制等方面入手，并且結(jié)合使用多種運動模塊，實現(xiàn)更加復(fù)雜的功能。

參考文獻(xiàn)

[1]Veigel，C.，Schmidt，C.F.，Nat.Rev.Mol.Cell Bio.2011，12（3）：163.

[2]Kinbara，K.，Aida，T.，Chem.Rev.2005，105（4）：1377-1400.

[3]Cheng，C.，Stoddart，J.F.，ChemPhysChem 2016，17（12）：1780-1793.

[4]Muraoka，T.，Kinbara，K.；Aida，T.，Nature 2006，440（7083）：512.

[5]Ashton，P.R.，Ballardini，R.，Balzani，V.，et al.J.Am.Chem.Soc，1998，120（46），11932-11942.

[6]Trabolsi，A.，Khashab，N，F(xiàn)ahrenbach，A.C.，et al.，Nat.Chem，2010，2（1）：42-49.

[7]Harada，A.，Accounts Chem.Res.2001，34（6）：456-464.

[8]Wang，J，F(xiàn)eringa，B.L.，Science 2011，331（6023）：1429-1432.

[9]Bruns，C.J，Stoddart，J.F.，Nat.Nanotechnol.2013，8（1）：9-10.

[10]Baroncini，M.，Silvi，S.，Venturi，M.，et al.，Angew.Chem.Int.Edit.2012，51（17）：4223-4226.

[11]Takashima，Y，Osaki，M，Ishimaru，Y，et al.，Angew.Chem.Int.Edit.2011，50（33）：7524-7528.

（作者簡介：郭建初，清華大學(xué)附屬中學(xué)永豐學(xué)校。）