激酶抑制劑的應用與合成方法研究進展

徐明禮,朱 超,徐 磊,胡立建

(江蘇省安全生產(chǎn)科學研究院, 江蘇 南京 210042)

激酶抑制劑的應用與合成方法研究進展

徐明禮,朱 超,徐 磊,胡立建*

(江蘇省安全生產(chǎn)科學研究院, 江蘇 南京 210042)

Rho激酶在細胞的活動中扮演一個重要的角色，故此在相關疾病的治療中被認為是一個重要的靶點. 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)Rho激酶抑制劑可以廣泛的應用于多種疾病的治療，例如塵肺病、高血壓等，已經(jīng)逐漸成為新藥的研究熱點. 本文對近年來Rho激酶抑制劑的應用與合成方法進行了綜述.

Rho激酶抑制劑；合成方法；研究進展

Rho激酶(Rho associated kinase, ROCK)于1985年被發(fā)現(xiàn)屬于AGC激酶家族，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可以分為ROCK-I和ROCK-II2個亞型[1]. ROCK接收到活化信號會使細胞內(nèi)多個氨基酸位點發(fā)生磷酸化而被激活，例如肌球蛋白輕鏈脫磷酸化酶(MLCP)和肌球蛋白輕鏈(MLC)，從而影響細胞的收縮、黏附、遷移、增殖、凋亡等生物學行為和功能[2]. Rho激酶抑制劑就是一類與ATP類似的有機小分子，通過占據(jù)Rho 激酶與ATP的結合位點，競爭性地與Rho激酶結合，達到阻止Rho激酶與ATP結合抑制酶活性的目的[3]. 本文作者對近年來Rho激酶抑制劑的應用與合成方法進行綜述如下.

1 ROCK抑制劑的臨床應用

ROCK抑制劑作為蛋白激酶抑制藥可以在細胞水平上調(diào)節(jié)細胞增殖、遷移黏附、骨架重排、胞漿移動、炎癥細胞運動等，在分子基因水平上調(diào)節(jié)炎癥、血栓形成、氧化、纖維化等相關的多種因子[4]. 在臨床上已經(jīng)用于多種疾病的治療，尤其是一些尚無有效治療方法的疾病如：塵肺病[5]、青光眼[6]等，Rho激酶抑制劑的研究為其帶來了新的希望.

1.1 纖維化疾病

Rho激酶抑制劑治療的纖維化疾病主要有肺纖維化，心肌纖維化、小管間質(zhì)纖維化和肝纖維化.

1.1.1 肺纖維化

Rho/Rho激酶信號通路在肺動脈高壓形成過程中起著重要的作用，可致肺動脈血管收縮增加，內(nèi)皮細胞舒張功能損害以及肺重構. 孫建嶺等發(fā)現(xiàn)在臨床上Rho激酶抑制劑法舒地爾對改善塵肺合并PAH療效明顯[5]. 夏菁等研究發(fā)現(xiàn)Rho激酶抑制劑法舒地爾具有減輕百草枯中毒大鼠肺纖維化的潛在治療價值[6].

1.1.2 心肌纖維化

WANG等發(fā)現(xiàn)Rho激酶抑制劑法舒地爾抑防治心肌纖維化，延緩心肌重塑，改善心功能的作用[7]. 呂妍琨等在臨床上應用Rho激酶抑制劑法舒地爾治療急性心肌梗死患者心肌纖維化效果良好[8].

1.1.3 小管間質(zhì)纖維化

NAGATOYA等發(fā)現(xiàn)Rho激酶抑制劑法舒地爾在大鼠單側輸尿管結扎模型中減輕了小管間質(zhì)纖維化[9].

1.1.4 肝纖維化

鄭丹等發(fā)現(xiàn)Rho激酶抑制劑(鹽酸法舒地爾)對日本血吸蟲感染小鼠肝纖維化有一定抑制作用[10].

1.2 血管平滑肌細胞過收縮

1.2.1 肺動脈高血壓

ROCK信號是肺血管功能重要的調(diào)節(jié)因素，在肺動脈高壓的發(fā)生和進展過程中具有重要的作用. Rho激酶抑制劑具有抑制肺血管收縮、降低肺血管阻力、上調(diào)eNOS表達、改善肺血管重構等多方面的作用，短期用于肺動脈高壓的治療安全有效[11].

1.2.2 神經(jīng)外科腦血管痙攣

封碩等臨床實驗發(fā)現(xiàn)Rho激酶抑制劑法舒地爾能明顯緩解動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦血管痙攣的臨床癥，治療后，Rho激酶抑制組腦血流速度低于對照[12].

1.2.3 冠狀動脈血管痙攣

占德進等在臨床中使用Rho激酶抑制劑法舒地爾治療血管痙攣發(fā)現(xiàn)對照組382例. 發(fā)生橈動脈痙攣和(或)冠狀動脈痙攣患者32例，應用法舒地爾組2l8例，發(fā)生橈動脈痙攣和(或)冠狀動脈痙攣患者6例，二者存在統(tǒng)計學差異，法舒地爾能顯著減少冠脈分入中冠脈痙攣及橈動脈痙攣發(fā)生率[13].

1.3 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1.3.1 多發(fā)性硬化癥

HERSKOWITZ等制作大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型，結果顯示Rho激酶抑制劑法舒地爾可以通過抑制NF-eBp65的激活，抑制趨化因子以及黏附分子的表達，減輕腦缺血損傷的炎癥反應[14].

1.3.2 帕金森病

MONNIER等發(fā)現(xiàn)Rho激酶抑制劑Y-27632可以抑制阻斷硫酸軟骨素蛋白多糖的作用，還可以抑制Rho激酶的活性．除此之外，對神經(jīng)的損傷均具有保護作用，可以增加神經(jīng)元的生存能力和神經(jīng)突起的延長[15].

1.3.3 阿爾茨海默病

周榮等通過腹腔注射Rho激酶WAR5 化合物在阿爾茨海默病小鼠的癥狀改善上起到很好的效果，改善了小鼠的行動和記憶能力，對阿爾茨海默病神經(jīng)元起到了保護作用[16].

1.4 癌癥疾病

1.4.1 肺癌

Rho激酶抑制劑法舒地爾在體外實驗中對肺癌細胞的抑制作用已被證實. ZHU 等研究發(fā)現(xiàn)，法舒地爾可以抑制A549 細胞(人肺腺癌上皮細胞)的活性，并且下調(diào)RhoA和VEGF 的表達，抑制A549細胞的增殖、移行和浸潤等生物學行為[17]. YANG等研究發(fā)現(xiàn)，法舒地爾可以抑制NCI-H446細胞(小細胞肺癌細胞)的活性，促使細胞凋亡[18].

1.4.2 肝癌

王德盛等研究發(fā)現(xiàn)Rho/Rho激酶對肝癌細胞體外侵襲轉移有重要作用，Rho激酶抑制劑Y-27632可降低惡性腫瘤細胞的侵襲能力,改變侵襲相關性質(zhì)[19].

1.4.3 直腸癌

李寧等運用實驗證明Y-27632可以抑制結直腸癌細胞體外的運動，遷移，黏附和侵襲能力，從而發(fā)揮抑制腫瘤細胞轉移的能力[20].

1.4.4 膀胱癌

蔣磊等發(fā)現(xiàn)應用了Rho 激酶抑制劑(Y-27632)后，膀胱癌細胞的生長及侵襲運動能力都受到了明顯的抑制[21].

1.5 平滑肌細胞痙攣

1.5.1 青光眼

Rho激酶(RocK)抑制劑作為可以降低眼壓、抑制抗青光眼術后瘢痕形成、改善眼部血液循環(huán)、提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細存活率、防止軸突變性以及誘導軸突再生的實驗階段藥物，已成為目前新藥研究的熱點[22].

1.5.2 哮喘

陳晶瑩等認為哮喘與Rho激酶有關，并發(fā)現(xiàn)Rho激酶抑制劑Y-27632在治療OVA誘導的哮喘小鼠時作用明顯[23].

1.6 動脈粥樣硬化病變

1.6.1 絞痛

王恩德等臨床實驗發(fā)現(xiàn)Rho激酶抑制劑法舒地爾對冠狀動脈向心性狹窄的變異性心絞痛有較好療效. 其機制可能與抑制炎性因子及冠狀動脈痙攣，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊有關[24].

1.6.2 卒中

KUBO等在Rho激酶抑制劑法舒地爾治療腦卒中的臨床試驗中，160例患者在缺血性腦卒中發(fā)作后48 h內(nèi)服用法舒地爾(每天靜脈注射2次60 mg法舒地爾，給藥14 d. 結果顯示，法舒地爾顯著提高神經(jīng)系統(tǒng)的功能，且對患者沒有嚴重的副作用[25].

1.7 其他疾病

1.7.1 勃起功能障礙

戴玉田將Rho 激酶抑制劑Y-27632 涂抹于大鼠陰莖白膜表面和陰莖龜頭皮膚表面均可促進在無陰莖支配神經(jīng)電刺激下發(fā)生勃起. 抑制RhoA/Rho 激酶信號系統(tǒng)可能代表著一種勃起功能障礙治療新途徑[26].

1.7.2 胚胎發(fā)育

趙虎等實驗證明Rho激酶特異抑制劑Y-27632對小鼠早期胚胎細胞數(shù)目增加和延遲著床具有重要作用，能抑制細胞凋亡,有利于胚胎存活,延遲胚胎發(fā)育[27].

2 ROCK抑制劑的分類與合成

國際上用于臨床應用的Rho激酶抑制劑，僅有鹽酸法舒地爾，另有Y-27632和羥基法舒地爾二種化合物研究比較多. 根據(jù)化學結構，Rho激酶抑制劑可以分為以下幾類：

2.1 異喹啉磺酰胺類

異喹啉磺酰胺類 Rho 激酶抑制劑是以砜基相連的異喹啉及高哌嗪的結構單元. 其中法舒地爾(化合物)作為此類抑制劑的代表[28]. 此類化合物合成方法文獻報道較多[29]，一般以異喹啉為原料，磺化，再與氯化亞砜反應生成異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽，與高哌嗪縮合得到六氫-1-(5-異喹啉磺?；?-1(H)-1,4-二氮雜卓，與氯化氫成鹽得到目標產(chǎn)物.

圖1 異喹啉磺酰胺類 Rho 激酶抑制劑的合成路線Fig.1 Synthetic method of isoquinoline sulfonamide Rho kinase inhibitors

羥基法舒地爾是法舒地爾的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，并且具有比法舒地爾更好的Rho激酶抑制活性. 王欣然等以法舒地爾為原料，經(jīng)氨基保護，氧化，在相轉移催化劑的存在下，與苯甲酰氯和水于二氯甲烷、水的兩相體系中作用，合成羥基法舒地爾[30].

圖2 羥基法舒地爾的合成Fig.2 Synthesis of hydroxyfasudil

2.2 吲唑類

吲唑類Rho激酶抑制劑以5-氨基-1H吲唑為骨架，可以5-氨基-1H吲唑為原料衍生合成. FENG等[31]合成了一系列1H-吲唑類化合物，發(fā)現(xiàn)其具有較好的口服生物利用度和較強的Rho激酶抑制活性，對ROCKⅡ的IC50最高為13 nmol·L-1. 部分高活化合物合成方法如下圖：

圖3 吲唑類Rho激酶抑制劑的合成路線Fig.3 Synthetic method of indole Rho kinase inhibitors

GOODMAN等也報道了一系列吲唑類Rho激酶抑制劑[32]，合成方法如下：

圖4 吲唑類Rho激酶抑制劑的合成路線Fig.4 Synthetic method of indole Rho kinase inhibitors

2.3 4-氨基吡啶類

4-氨基吡啶類Rho激酶抑制劑含有4-氨基吡啶的母核，以Y-27632為代表，是吡啶類衍生物的二元鹽酸鹽. COSSY等[33]對Yoshitomi醫(yī)藥研究院的原研合成路線[34]進行了改進，優(yōu)化后的合成路線如圖5所示.

圖5 4-氨基吡啶類Rho激酶抑制劑Y-27632的合成路線Fig.5 Synthetic method of Y-27632

2.4 4-喹唑啉酮

FANG 等[35]報道合成了一系列以4-喹唑啉酮為結構特征的化合物，合成路線如圖6所示，通過生物活性篩選證明此系列化合物對Rho激酶，尤其是ROCK2[36-37]，具有較強的抑制作用，并且具有優(yōu)良的藥代動力學性能[38].

2.5 吡啶類

GREEN等合成一系列吡啶衍生物[39]，見圖7.

圖6 4-喹唑啉酮類Rho激酶抑制劑的合成路線Fig.6 Synthesis of 4-quinazolinones as Rho kinase inhibitors

圖7 吡啶類Rho激酶抑制劑的合成路線Fig.7 Synthetic method of pyridines Rho kinase inhibitors

2.6 吡咯并吡啶類

SCHIROK等合成了吡咯并吡啶類抑制劑[40]，合成路線如圖8所示.

圖8 吡咯并吡啶類Rho激酶抑制劑的合成路線Fig.8 Synthetic method of pyrrolopyridine Rho kinase inhibitors

2.7 六氫氮雜卓氧基苯甲酰胺類

陳云芮等開發(fā)了如圖9所示的六氫氮雜卓氧基苯甲酰胺類化合物[41]，它具有良好的Rho激酶抑制活性，可作為潛在的Rho 激酶的抑制劑. 此類化合物報道文獻很少.

圖9 六氫氮雜卓氧基苯甲酰胺類化合物的的合成路線Fig.9 Synthetic method of hexahydroazepine-oxy benzamide compound

2.8 脲類

此類化合物主要以中間的橋連基團-脲基為特征，其中以鄰苯二甲酰亞胺與脲基相連的結構較為多見[42]. 合成方法如圖10和圖11所示[43]：

圖10 脲類Rho激酶抑制劑的合成路線(Ⅰ)Fig.10 Synthetic method ofurea Rho kinase inhibitors (Ⅰ)

2.9 其他類

2.9.1 氨基呋咱類

DOE等[44]通過表達和純化人類ROCKⅠ激酶結構域,用純化的重組蛋白篩選葛蘭素史克公司化合物庫,發(fā)現(xiàn)氨基呋咱骨架的化合物(圖12)具有Rho激酶抑制活性.

2.9.2 吲哚類

YARROW等[45]利用全自動顯微鏡篩選細胞遷移抑制劑時，發(fā)現(xiàn)了1個對Rho激酶具有抑制作用的化合物(圖12)，其結構中的吲哚環(huán)為主要結構，對Rho激酶的抑制作用機制不同于其他的小分子Rho激酶抑制劑. 肖元春等對該類化合物進行了詳細研究[46].

圖12 其他Rho激酶抑制劑Fig.12 Other Rho kinase inhibitors

3 結論

Rho激酶抑制劑已經(jīng)廣泛應用于多個疾病領域，并取得了明顯的治療效果. 多個化合物進入了臨床研究，尤其在青光眼治療中Rho激酶抑制劑更是研究的熱點. 可以預見未來幾年Rho激酶抑制劑新化學實體的發(fā)現(xiàn)，尤其是對底物具有選擇性的Rho激酶抑制劑的研究依舊是該領域的主要工作，臨床應用也會更加成熟與廣泛，在一些缺乏有效治療手段的疾病治療中，比如塵肺病等，Rho激酶抑制劑預計將有更大的發(fā)展前景.

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AdvancesinapplicationandsyntheticmethodofRhokinaseinhibitors

XU Mingli, ZHU Chao, XU Lei, HU Lijian*

(JiangsuAcademyofSafetyScienceandTechnology,Nanjing210042,Jiangsu,China)

Rho kinase plays an important role in cell activity, and is considered as an important target in the treatment of related diseases. Therefore, Rho kinase inhibitors can be widely used in the treatment of many diseases, such as pneumoconiosis, hypertension and so on, to gradually become the research focus of new drugs. The application and synthesis methods of Rho kinase inhibitors in recent years are reviewed in this paper.

Rho kinase inhibitors; synthesis method; research progress

O62

A

1008-1011(2017)05-0653-10

2017-01-17.

徐明禮(1982-)，男，碩士生，專業(yè)方向為應用化學.*

，E-mail：2578462089@qq.com

[責任編輯：張普玉]