輸卵管異位妊娠腹腔鏡手術(shù)后甲氨蝶呤的選擇性使用

胡 懿，常 坷

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院婦產(chǎn)科，長(zhǎng)沙 410000；2.湖南師范大學(xué)附屬湘東醫(yī)院，醴陵 412200）

輸卵管異位妊娠腹腔鏡手術(shù)后甲氨蝶呤的選擇性使用

胡 懿1，常 坷2

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院婦產(chǎn)科，長(zhǎng)沙 410000；2.湖南師范大學(xué)附屬湘東醫(yī)院，醴陵 412200）

目的：比較未破裂輸卵管異位妊娠采用腹腔鏡保守手術(shù)后非常規(guī)使用甲氨蝶呤（MTX）和常規(guī)使用甲氨蝶呤兩種方法的療效及甲氨蝶呤的副作用發(fā)生率。方法：收集我院 2012年4月至2016年12月間116例未破裂型輸卵管異位妊娠并有生育愿望的患者進(jìn)行前瞻性研究，將其分為腹腔鏡保守手術(shù)后常規(guī)聯(lián)合甲氨蝶呤（對(duì)照組）和術(shù)后以β－HCG在24～48小時(shí)內(nèi)下降程度為判定指標(biāo)來(lái)選擇性使用甲氨蝶呤組（實(shí)驗(yàn)組）和進(jìn)行治療，對(duì)照組58例，實(shí)驗(yàn)組58例。比較兩組患者在治愈率、血清β－HCG下降至正常的時(shí)間、月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間、甲氨蝶呤不良反應(yīng)發(fā)生率和住院時(shí)間有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果：在治愈率、血清β－HCG 降至正常的時(shí)間及月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間上實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在住院時(shí)間和不良反應(yīng)發(fā)生率上實(shí)驗(yàn)組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：對(duì)有保留生育功能需求的未破裂型輸卵管妊娠患者在予以腹腔鏡保守手術(shù)治療后不常規(guī)使用甲氨蝶呤，而是依據(jù)術(shù)后24～48小時(shí)β－HCG下降水平選擇使用甲氨蝶呤（MTX）治療，此方案不僅能取得同樣的療效，同時(shí)大大減少了甲氨蝶呤的使用率，從而避免了使用甲氨蝶呤可能帶來(lái)的相關(guān)副作用，縮短了住院時(shí)間，值得在臨床上推廣。

輸卵管妊娠；腹腔鏡；甲氨喋呤

異位妊娠在婦科疾病中較為常見(jiàn)，且可發(fā)展為急腹癥。其根本病因是因?yàn)槭芫言谧訉m體腔以外著床并發(fā)育，亦稱“宮外孕”。異位妊娠依據(jù)著床的部位可發(fā)生在輸卵管妊娠、子宮頸妊娠、卵巢妊娠、腹腔妊娠等處，其中以輸卵管部位最常見(jiàn)，約占到了 95%［1，2］。因此本文選擇了常見(jiàn)的輸卵管妊娠患者116例進(jìn)行比較。近些年來(lái)，異位妊娠的發(fā)病率隨著人工流產(chǎn)術(shù)和剖宮產(chǎn)術(shù)的增長(zhǎng)而隨之增加。盡管異位妊娠早期癥狀隱匿，而通過(guò)陰道超聲檢查的應(yīng)用及監(jiān)測(cè)血 β－HCG水平使得大部分異位妊娠在破裂前即可得以確診［3，4］。為提高術(shù)后受孕的機(jī)會(huì)，目前國(guó)內(nèi)對(duì)未破裂輸卵管妊娠主要有著腹腔鏡保守手術(shù)常規(guī)聯(lián)合甲氨蝶呤或單純甲氨蝶呤藥物保守治療兩類方法。甲氨蝶呤是一種抗腫瘤制劑，在甲氨蝶呤的廣泛使用過(guò)程中，出現(xiàn)了不同程度的胃腸道不適、肝功能受損、口腔潰瘍、骨髓抑制等多種不良反應(yīng)，甚至有過(guò)敏致死的報(bào)道［5，6］。因而，近年來(lái)也有學(xué)者提出在選擇腹腔鏡保守手術(shù)治療輸卵管妊娠時(shí)可依據(jù)患者24～48內(nèi)β－HCG下降水平來(lái)決定使用甲氨蝶呤與否。但相關(guān)研究較少。本研究對(duì)116 例未破裂輸卵管妊娠且有生育要求的患者，都先采取腹腔鏡保守手術(shù)，一組依據(jù)術(shù)后24～48小時(shí)間血β－HCG下降程度來(lái)選擇性使用甲氨蝶呤，而另一組則在術(shù)后常規(guī)使用甲氨喋呤，通過(guò)對(duì)比較二者臨床療效及甲氨蝶呤使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生情況，探討腹腔鏡保守性手術(shù)后選擇性使用甲氨蝶呤治療輸卵管妊娠帶來(lái)的獲益，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料

收集我院2012年4月～2016年12月間116例未破裂輸卵管妊娠患者，所有患者均常規(guī)行陰道超聲和血 β－HCG測(cè)定并確診為輸卵管妊娠。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）陰道B超提示輸卵管包塊直徑小于 4cm，孕囊未有顯示明顯的胚芽及心管搏動(dòng)，宮內(nèi)無(wú)孕囊；（2）血 β－HCG 升高不超過(guò) 8000IU/L；（3）患者一般情況良好，生命體征平穩(wěn)，無(wú)活動(dòng)性盆腔出血，B超輔助檢查估計(jì)子宮直腸窩積血不超過(guò) 200m L；（4）血常規(guī)和肝腎功能正常；（5）無(wú)使用氨甲喋呤禁忌癥；（6）有保留生育功能的要求。將116例患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組 58 例，年齡 在23 ～ 35 歲之間，平均年齡（27. 6±2. 6）歲；對(duì)照組58 例，年齡 在22 ～ 37 歲之間，平均年齡（28. 2±3. 9）歲。治療前均取得患者以及家屬的知情同意并簽字。兩組患者的年齡、停經(jīng)天數(shù)、孕產(chǎn)次和病情等情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0. 05），具有可比性。

1. 2 治療方法

實(shí)驗(yàn)組：實(shí)施全身麻醉，取仰臥位，于臍孔上緣約作長(zhǎng)約1cm橫行穿刺孔，插入氣腹針，注入CO2建立氣腹，維持腹腔壓13mm Hg，置入腹腔鏡。選取左右下腹相當(dāng)于麥?zhǔn)宵c(diǎn)的兩點(diǎn)穿刺作為手術(shù)操作孔，探查盆腹腔，如直腸子宮凹陷處有積血，則先吸盡積血，探查子宮及雙附件，確定異位妊娠的部位。術(shù)中依據(jù)輸卵管妊娠部位選擇相應(yīng)的術(shù)式：（1）輸卵管傘端擠壓術(shù)：若孕囊位于輸卵管壺腹部近傘部或輸卵管傘部，用無(wú)損傷鉗分離并鉗制腫塊的一端，將孕囊自輸卵管傘端擠出，生理鹽水沖洗凈管腔，最后予紗布局部壓迫止血；（2）輸卵管開(kāi)窗取胚術(shù)：電刀縱行切開(kāi)輸卵管腫塊表面最薄弱處漿膜層約2cm，剪刀剪開(kāi)肌層及粘膜層，水壓分離妊娠組織及血凝塊，抓鉗夾出妊娠組織和血凝塊。將妊娠組織放入水中確認(rèn)有絨毛并經(jīng)切口反復(fù)沖洗干凈輸卵管，無(wú)菌紗布?jí)浩葎?chuàng)面，必要時(shí)電凝止血，3～0可吸收線連續(xù)縫合輸卵管漿膜層。術(shù)后常規(guī)予以抗生素預(yù)防感染1次，密切觀察患者的生命體征，防止內(nèi)出血的發(fā)生。術(shù)后24～48內(nèi)復(fù)查血 β－HCG，若β－HCG水平下降大于50%，則不使用甲氨蝶呤，反之則每50mg/m2肌注甲氨蝶呤注射液。

對(duì)照組：手術(shù)方法同單純手術(shù)治療，術(shù)中取出妊娠物后沖洗創(chuàng)面并止血，清理腹腔，術(shù)后第一天常規(guī)按體表面積50mg/m2臀部肌注氨甲蝶呤，甲氨蝶呤用2ml注射用水稀釋。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的術(shù)后血 β－HCG降至正常所需時(shí)間、月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間、治愈率以及住院時(shí)間、甲氨蝶呤不良反應(yīng)發(fā)生率。術(shù)后監(jiān)測(cè)血清 β－HCG值，如無(wú)3天內(nèi)其值下低于 20% 或者術(shù)后 2 周下降低于 10% 以上兩種情況，且在一月內(nèi)β－HCG值完全降至正常水平并在37天內(nèi)月經(jīng)復(fù)潮者視為治愈，否則視為持續(xù)性異位妊娠［7］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用 SPSS 18. 0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用±s表示，計(jì)量數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用 χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平為P＜0. 05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后血 β－HCG 降至正常所需時(shí)間及月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間、治愈率情況比較

實(shí)驗(yàn)組 58例患者中2例患者術(shù)中發(fā)現(xiàn)輸卵管腫脹嚴(yán)重，質(zhì)地脆且與周圍組織粘連，與家屬溝通后最終切除了患側(cè)輸卵管。故此2例因非人為因素而退出實(shí)驗(yàn)組。48 例術(shù)后未肌注甲氨蝶呤，8例患者因術(shù)后監(jiān)測(cè)血 β－HCG值在 24～48小時(shí)內(nèi)下降幅度低于50%，予以肌注甲氨蝶呤。實(shí)驗(yàn)組58例患者經(jīng)上述治療后，均無(wú)持續(xù)性異位妊娠發(fā)生，治愈率100%。對(duì)照組 58 例患者中有1例最終切除了患側(cè)輸卵管，此1例同樣退出對(duì)照組，其余全部治愈，成功率為 100% 。兩組在治愈率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。實(shí)驗(yàn)組術(shù)后血 β-HCG 降至正常所需時(shí)間為18.2±2.5天，對(duì)照組19.5±2.9天，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間實(shí)驗(yàn)組為31.3 ±3.7天，對(duì)照組為30.9±2.6天，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組輸卵管異位妊娠患者的臨床治愈率及術(shù)后血 β－HCG 降至正常所需時(shí)間、月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者住院時(shí)間和甲氨蝶呤不良反應(yīng)發(fā)生率比較

實(shí)驗(yàn)組56例患者中8例使用了甲氨蝶呤，其中僅有1人出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，予以對(duì)癥治療2天后，癥狀明顯好轉(zhuǎn)出院。甲氨蝶呤不良反應(yīng)發(fā)生率為1.7%，平均住院時(shí)間為3±0.5天。對(duì)照組57例患者中有7人出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中3人為胃腸道反應(yīng)，2人發(fā)生口腔潰瘍，2人肝功能輕微受損，甲氨蝶呤不良反應(yīng)發(fā)生率為12.0%，經(jīng)相應(yīng)對(duì)癥治療后，癥狀均好轉(zhuǎn)出院，平均住院時(shí)間為5±0.6天。兩組在甲氨蝶呤不良反應(yīng)發(fā)生率及住院時(shí)間上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組甲氨蝶呤不良反應(yīng)發(fā)生率及住院時(shí)間見(jiàn)表2。

表1 兩組術(shù)后血 β － HCG 降至正常所需時(shí)間及治愈率比較

表2 兩組甲氨蝶呤不良反應(yīng)發(fā)生率及住院時(shí)間

3 討論

異位妊娠是常見(jiàn)婦科疾病，其中輸卵管間質(zhì)部妊娠破裂患者病情極為兇險(xiǎn)，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致死亡［8-10］。近些年來(lái)隨著生育政策的開(kāi)放，異位妊娠患者要求保留生育功能的越來(lái)越多。目前臨床上早期異位妊娠患者保守治療的主要手段為腹腔鏡手術(shù)常規(guī)聯(lián)合藥物治療。腹腔鏡直視下行輸卵管開(kāi)窗取胚或傘端擠壓術(shù)，既可達(dá)到完整切除妊娠囊，清除絨毛組織的目的，同時(shí)也能避免損傷卵巢輸卵管血供，防止術(shù)后發(fā)生輸卵管粘連，保證其通暢，提高術(shù)后宮內(nèi)妊娠率［11-12］。但單純腹腔鏡保守手術(shù)術(shù)后持續(xù)性異位妊娠發(fā)生率有文獻(xiàn)報(bào)道最高可達(dá)20%。因此，現(xiàn)多數(shù)醫(yī)院將甲氨喋呤作為治療異位妊娠時(shí)與腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合使用的常規(guī)藥物之一，用以提高治愈率。甲氨喋呤為葉酸拮抗劑，廣泛用于抗腫瘤治療中，它能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合二氫葉酸還原酶而抑制其活性，通過(guò)阻斷生成具有活性的四氫葉酸，抑制嘧啶和嘌呤的合成。因此甲氨蝶呤能干擾細(xì)胞型滋養(yǎng)細(xì)胞的DNA、RNA 和蛋白質(zhì)合成，使之無(wú)法正常分裂增殖，進(jìn)一步影響合體型和中間型滋養(yǎng)細(xì)胞形成，最終致使胚胎停止發(fā)育而壞死脫落［13］。但正因?yàn)榧装钡手饕饔梦稽c(diǎn)在細(xì)胞分裂的S期，故而對(duì)于增殖較快的正常細(xì)胞，如血細(xì)胞、消化道黏膜上皮細(xì)胞、干細(xì)胞等同樣可產(chǎn)生抑制作用，由此出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、口腔潰瘍甚至骨髓抑制等不良副反應(yīng)［14］。所以采用腹腔鏡保守手術(shù)聯(lián)合甲氨蝶呤治療異位妊娠首要考慮的問(wèn)題，即如何在最大程度的降低甲氨喋呤的毒副作用又能獲得理想的臨床療效。本研究中實(shí)驗(yàn)組56例患者僅有8例患者在術(shù)后24～48小時(shí)內(nèi)追加了甲氨蝶呤藥物治療，單純保守手術(shù)治愈率達(dá)85.7%，此結(jié)果與國(guó)內(nèi)馬建芳［15］、陳宇芳［16］等人的研究結(jié)果一致。術(shù)后24～48小時(shí)內(nèi)血 β－HCG下降水平未超過(guò)50%患者，予以甲氨蝶呤注射液每50mg/m2肌注后，最終實(shí)驗(yàn)組患者血 β－HCG水平均在一月內(nèi)降至正常水平，其治愈率同樣達(dá)到了100%。分析原因可能是腹腔鏡下保守手術(shù)畢竟為肉眼直視下手術(shù)，盡管手術(shù)過(guò)程中盡最大可能完整剝離了孕囊，但仍有可能極為少量的活性滋養(yǎng)細(xì)胞滯留在輸卵管內(nèi)未被完全清除，亦或在沖洗過(guò)程中散落至腹腔內(nèi)，滋養(yǎng)細(xì)胞在術(shù)后繼續(xù)生長(zhǎng)。而一旦有殘留滋養(yǎng)細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)，則術(shù)后監(jiān)測(cè)血β－HCG下降水平則無(wú)法在24～48小時(shí)內(nèi)降至原水平50%以下［17-19］，追加甲氨蝶呤則可有效的殺死繼續(xù)生長(zhǎng)的殘留滋養(yǎng)細(xì)胞，使最終的治愈率達(dá)到了100%。而在本研究中對(duì)照組甲氨蝶呤不良反應(yīng)的發(fā)生率為12.0%，這與國(guó)內(nèi)顧金云［5］、黃雅金［20］等研究結(jié)果一致。實(shí)驗(yàn)組則明顯下降，僅為1.7%。分析原因?qū)嶒?yàn)組的甲氨蝶呤的使用率為13.8%，使用率的明顯下降是使甲氨蝶呤在應(yīng)用過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率減少的根本原因。不良反應(yīng)發(fā)生率的下降便使得臨床治療中針對(duì)不良反應(yīng)的對(duì)癥治療和觀察時(shí)間縮短，因此也相應(yīng)的縮短了住院時(shí)間，降低了住院費(fèi)用。

總之，對(duì)有保留生育功能愿望的輸卵管異位妊娠患者，在實(shí)施腹腔鏡下保守手術(shù)治療后予以常規(guī)監(jiān)測(cè)血β－HCG下降水平，如在24～48內(nèi)降至原水平50%以下，則無(wú)需使用甲氨蝶呤。相反，則可按每50mg/m2追加甲氨蝶呤注射液。此優(yōu)化方案不僅同樣可達(dá)到極高的治愈率，同時(shí)也能大幅降低使用甲氨蝶呤可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，縮短住院時(shí)間，值得在臨床上推廣。

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Tubal ectopic pregnancy after laparoscopic surgery choice application of methotrexate

Hu Yi1, Chang ke2
(1. Obstetrics and Gynecology, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410000, China; 2. Affiliated Xiangdong Hospital of Hunan Normal University, Liling 412200, China)

ObjectiveTo compare the curative effect and incidence of side effects of methotrexate of after laparoscopic conservative surgery unconventional use of methotrexate (MTX) treatment of unruptured tubal ectopic pregnancy and laparoscopic conservative surgery conventional combined methotrexate treatment of unruptured tubal ectopic pregnancy.MethodsCollected 116 ectopic pregnancy patients without ruptured fallopian tube have fertility requirements from April 2012 to December 2016 for prospective study and were divided into laparoscopic conservative surgery choice application methotrexate group (experimental group) and laparoscopic conservative surgery routine combined methotrexate treatment (control group), 58 cases in which the experimental group and control group in 58 cases. The comparison of two groups of patients with the cure rate, serum beta HCG dropped to normal time, the time of menstruation is again, the tideincidence of adverse reactions, and length of hospital stay.ResultsThe experimental group in cure rate, blood beta HCG dropped to normal time and the time of menstruation is again compare to the control group, there was no statistically significant difference. On the length of hospital stay and the incidence of adverse reactions to the experimental group were lower than the control group, the difference was statistically significant.ConclusionUnruptured tubal ectopic pregnancy can be treated by laparoscopic conservative surgery alone, first 24 to 48 hours after application on the basis of beta HCG drops level selection methotrexate (MTX) treatment, the scheme can not only get the same results, at the same time reduce the efficiency of the methotrexate, avoiding using methotrexate can bring the related side effects, also shortened the length of hospital stay, is worth popularizing in clinic.

tubal ectopic pregnancy; laparoscope; methotrexate

R714.22

A

1673-016X（2017）05-0040-04

2017-04-15

?？?，E-mail：7747600@qq.com