替羅非班在不穩(wěn)定型心絞痛介入治療術(shù)后應(yīng)用的價(jià)值及安全性研究

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替羅非班在不穩(wěn)定型心絞痛介入治療術(shù)后應(yīng)用的價(jià)值及安全性研究

王勇，馮巧愛(ài)，馬鋒，張中正

目的探討替羅非班在不穩(wěn)定型心絞痛病人冠脈介入治療術(shù)后的應(yīng)用價(jià)值及安全性。方法選取2012年1 月—2015 年12月不穩(wěn)定型心絞痛行介入治療病人144例，隨機(jī)分為3組。A 組(介入治療+冠脈內(nèi)注射替羅非班+術(shù)后維持替羅非班組)40例，B組(介入治療+術(shù)后維持量替羅非班組)50例，C組(介入治療組)54例。比較3組術(shù)后肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTNI)水平，術(shù)后住院期間及12個(gè)月的主要不良心臟事件和出血發(fā)生情況。結(jié)果與C 組比較，A 組、B組術(shù)后CK-MB、cTNI 較低(P<0.05)；與B組比較，A組術(shù)后cTNI較低(P<0.05)，CK-MB差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。C組12個(gè)月因心絞痛再次住院及再次血運(yùn)重建比例明顯高于A組、B組(P<0.05或P<0.01)，A組與B組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組術(shù)后出血并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論替羅非班在不穩(wěn)定型心絞痛病人介入治療術(shù)后應(yīng)用是安全的，可降低術(shù)后CK-MB及cTNI 升高的發(fā)生率和程度，改善預(yù)后。

不穩(wěn)定型心絞痛；介入治療；替羅非班；肌酸激酶同工酶；肌鈣蛋白I

不穩(wěn)定型心絞痛(UA)病人冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)可以明顯改善病人的臨床預(yù)后，是一種積極、有效的治療方法。但臨床工作中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)術(shù)后心肌酶及肌鈣蛋白I會(huì)輕度升高，冠心病復(fù)雜病變尤其明顯。而且研究表明介入治療后心肌酶的升高對(duì)病人預(yù)后會(huì)產(chǎn)生不良影響[1-4]。本研究旨在明確替羅非班是否可抑制PCI術(shù)后心肌酶及肌鈣蛋白I(cTNI)的升高，能否改善預(yù)后，并評(píng)價(jià)其安全性。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①入院前有典型不穩(wěn)定型心絞痛(原有穩(wěn)定型心絞痛的性質(zhì)改變，即心絞痛頻繁發(fā)作、程度嚴(yán)重和持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)；在近 1個(gè)月內(nèi)發(fā)生、輕微體力活動(dòng)亦可誘發(fā)的心絞痛；休息時(shí)心絞痛發(fā)作)，并有心電圖改變(短暫或持續(xù)的相鄰兩個(gè)以上導(dǎo)聯(lián)ST段抬高或壓低≥1 mm，新出現(xiàn)的T 波倒置)；②肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I 均正常；③造影標(biāo)準(zhǔn)：冠脈一支或一支以上狹窄程度≥70%。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 造影示冠脈狹窄<70%；心肌梗死；嚴(yán)重的充血性心力衰竭或心源性休克；出血或出血傾向；2周內(nèi)創(chuàng)傷史或長(zhǎng)時(shí)間(>10 min)的心肺復(fù)蘇史及肝、腎功能障礙；近期(6周內(nèi))有主要部位手術(shù)史；血小板計(jì)數(shù)<80×109/L。

1.3 臨床資料 選取2012年1 月—2015 年12月不穩(wěn)定型心絞痛行介入治療病人144例，隨機(jī)分為3組。A 組(介入治療+冠脈內(nèi)注射替羅非班+術(shù)后維持替羅非班組)40例，B 組(介入治療+術(shù)后維持量替羅非班組)50例，C組(介入治療組)54例。3組病人一般資料、病變類型、支架植入數(shù)目比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組病人一般資料比較

1.4 方法

1.4.1 冠狀動(dòng)脈介入治療 所有病人均按常規(guī)方法行冠狀動(dòng)脈介入治療，經(jīng)右側(cè)橈動(dòng)脈徑路應(yīng)用Treumo左右冠狀動(dòng)脈共用造影管常規(guī)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影明確病變，然后行經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)，支架均為國(guó)產(chǎn)樂(lè)普支架(雷帕霉素洗脫支架)。支架植入術(shù)后管腔殘余狹窄小于20%，遠(yuǎn)端TIMI血流為Ⅲ級(jí)，并且無(wú)主要心臟不良事件，主要包括術(shù)后即刻出現(xiàn)的心源性死亡及非致死性心肌梗死(4b型心肌梗死)發(fā)生，可視為PCI 成功。

1.4.2 藥物應(yīng)用 A 組病人術(shù)中支架釋放后即刻給予替羅非班(血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，商品名：欣維寧，武漢遠(yuǎn)大藥廠生產(chǎn))10 mL(500 μg)冠狀動(dòng)脈內(nèi)緩慢注射(時(shí)間大于3 min)，術(shù)后以0.15 μg/(kg·min)的速率輸液泵泵入，維持48 h。B 組病人術(shù)后給予替羅非班0.15 μg/(kg·min) 輸液泵泵入維持48 h。C組僅行介入治療，不應(yīng)用替羅非班。3組病人術(shù)前均給予負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg，術(shù)中推注普通肝素50 U/kg。術(shù)后皮下注射低分子肝素(達(dá)肝素鈉注射液)5 000 IU 每12 h1次，共5 d。出院后維持量阿司匹林100 mg/d(終生)，氯吡格雷75 mg/d服用12個(gè)月。

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo) ①發(fā)生典型缺血性胸痛，時(shí)間<30 min，含服硝酸甘油片可緩解，心電圖可見(jiàn)一過(guò)性ST-T異常，心肌酶譜無(wú)升高。②非致死性心肌梗死：術(shù)后發(fā)生的典型缺血性胸痛、心電圖至少2 個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高或ST 段壓低>30 min、CK-MB 升高≥3 倍正常上限值，cTNI升高大于0.04 ng/mL，未造成死亡。③再次血運(yùn)重建，因心絞痛或心肌梗死再次行冠脈支架植入術(shù)或冠脈搭橋術(shù)。④血小板減少癥和出血，血小板減少癥定義為血小板計(jì)數(shù)<100×109/L，或下降≥25%；出血并發(fā)癥依據(jù)出血部位分類，嚴(yán)重程度依據(jù)TIMI 標(biāo)準(zhǔn)確定。嚴(yán)重出血：血紅蛋白下降>5 g/dL，有或沒(méi)有確切部位；顱內(nèi)出血或自發(fā)性心包填塞。非嚴(yán)重出血：血紅蛋白下降>3 g/dL～5 g/dL，或伴血紅蛋白下降<3 g/dL的自發(fā)肉眼血尿、嘔血、黑便、咯血、牙齦出血、鼻出血、皮下淤血以及影像學(xué)檢查所見(jiàn)的組織間隙血腫。

2 結(jié) 果

2.1 3組術(shù)前、術(shù)后cTNI及CK-MB水平比較 與C組比較，A 組、B組術(shù)后CK-MB、cTNI 較低(P<0.05)；與B組比較，A組術(shù)后cTNI較低(P<0.05)，CK-MB差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表2。

表2 3組術(shù)前、術(shù)后cTNI及CK-MB水平比較(±s)

2.2 隨訪期間兩組主要不良事件發(fā)生率比較 C組12個(gè)月因心絞痛再次住院及再次血管重建比例明顯高于A組、B組(P<0.05或P<0.01)，A組與B組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。C組中1例病人術(shù)后24 h發(fā)生急性支架血栓，致廣泛前壁心肌梗死，經(jīng)急診介入治療好轉(zhuǎn)；3組術(shù)后出血并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組發(fā)生1例血小板減少，不伴出血，停用替羅非班次日好轉(zhuǎn)。B組住院期間發(fā)生1例腰大肌血腫。術(shù)后3個(gè)月1例發(fā)生消化道出血，經(jīng)輸血治療好轉(zhuǎn)。其余均為鼻出血、尿潛血、穿刺部位血腫、皮膚黏膜瘀斑等非嚴(yán)重出血。詳見(jiàn)表3。

表3 隨訪期間兩組主要不良事件發(fā)生率比較 例(%)

3 討 論

PCI是不穩(wěn)定型心絞痛治療的重要手段，可以極大地解除或減輕冠脈血管堵塞和狹窄，從而改善心肌血供，進(jìn)一步預(yù)防心肌梗死的發(fā)生。但PCI術(shù)中球囊擴(kuò)張、支架置入等對(duì)冠脈血管壁產(chǎn)生的壓力，使內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞受損撕脫，內(nèi)皮下基質(zhì)與膠原得以暴露，引起強(qiáng)烈的血小板活化[5]，產(chǎn)生白色血栓，促發(fā)血小板黏附、聚集和血栓形成，導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管微栓塞、TIMI血流下降，甚至產(chǎn)生無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，影響心肌灌注。同時(shí)炎癥和冠脈痙攣也參與了心肌灌注不良的發(fā)生發(fā)展[6]。微栓子如影響側(cè)支循環(huán)還可進(jìn)一步造成心肌壞死范圍的擴(kuò)大。上述情況均可引起術(shù)后心肌壞死標(biāo)志物升高。CK-MB及肌鈣蛋白I是反映心肌損傷的重要指標(biāo)。尤其肌鈣蛋白I敏感性及特異性更高。同時(shí)二者的升高和心肌細(xì)胞壞死數(shù)量及心肌梗死范圍相關(guān)[7]。文獻(xiàn)報(bào)道 PCI 術(shù)后CK-MB增高的發(fā)生率為5%～20%[8-11]，肌鈣蛋白(Troponin)由于其診斷心肌損傷的敏感性優(yōu)于 CK、CK-MB，故發(fā)生率可高達(dá)30%～40%[9-10]。本研究顯示，在不服用替羅非班的情況下，PCI術(shù)后CK-MB升高發(fā)生率為9.26%，cTNI升高發(fā)生率為46.78%，基本與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

有報(bào)道顯示擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTCA)和/或支架術(shù)后輕到中度的心肌標(biāo)志物升高和后期的心肌梗死或死亡率增加有關(guān)[12-13]。Fuchs 等[14]指出PTCA 和/或支架術(shù)后肌鈣蛋白Ⅰ升高大于正常3 倍，以及術(shù)后肌鈣蛋白、CK-MB 同時(shí)升高和住院期間主要心臟并發(fā)癥增加有關(guān)。閆紅艷[15]研究顯示擇期冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后肌鈣蛋白I升高組再次血管重建的發(fā)生率增加了1.6 倍。本研究雖然未顯示肌鈣蛋白I升高與主要不良事件相關(guān)，但C組再次血管重建卻明顯增加。

鑒于上述PCI術(shù)后心肌壞死標(biāo)志物升高原因最后都?xì)w結(jié)為強(qiáng)烈的血小板活化，微血栓形成。而替羅非班主要通過(guò)與GPⅡb/Ⅲa 受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而阻斷其與纖維蛋白原結(jié)合，阻斷了血小板聚集的最后通路，起到抗血小板效果，進(jìn)而降低了病變部位的血栓負(fù)荷。故理論上，替羅非班是最快速、最直接、最完全的抗血小板藥物。TOPSTAR 試驗(yàn)提示血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受體拮抗劑可抑制PTCA 和/或支架術(shù)后肌鈣蛋白I的升高，并進(jìn)而降低9 個(gè)月內(nèi)的病死率，減少心肌梗死和靶血管重建的復(fù)合終點(diǎn)事件。Bonz 等[16]對(duì)TOPSTAR試驗(yàn)中經(jīng)阿司匹林及氯吡格雷預(yù)處理的行選擇性冠脈介入治療病人加用GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑是否受益進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)擇期行冠脈介入治療的病人，即使術(shù)前已常規(guī)應(yīng)用阿司匹林及氯吡格雷，在成功的介入治療術(shù)后仍有74%的病人出現(xiàn)cTn T 增高，GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑可以顯著降低這一人群肌鈣蛋白 T 增高的發(fā)生率。本研究同樣顯示B組術(shù)后CK-MB、cTNI 較C組明顯降低(P<0.05)。

替羅非班的半衰期約為2 h，血管內(nèi)給藥5 min后，血小板的抑制量可達(dá) 93%～96%，連續(xù)靜脈微泵泵入約1 h后血液藥物濃度達(dá)到基本穩(wěn)定狀態(tài)[17]。所以替羅非班靜脈給藥生效時(shí)間較慢。與此同時(shí)，因?yàn)殪o脈予以該藥物要通過(guò)肝臟的代謝，從而降低了靶血管病變部位的藥效濃度，導(dǎo)致抗血小板最終的聚集作用降低[18]。與靜脈給藥相比，直接經(jīng)冠狀動(dòng)脈注射藥物使靶血管病變部位及微循環(huán)的藥物濃度得到大幅提高，可迅速達(dá)到有效治療的局部血液藥物濃度。故可在支架植入術(shù)后第一時(shí)間有效抑制冠脈內(nèi)血小板活化，防止遠(yuǎn)端微血栓形成。本研究顯示冠脈內(nèi)給藥組較術(shù)后靜脈給藥組24 h后cTNI明顯減低(P<0.05)，提示冠脈內(nèi)給藥效果更佳。

在本研究中，A組發(fā)生1例血小板減少，血小板低至70×109/L，不伴出血，停用替羅非班次日恢復(fù)正常。B組術(shù)后3個(gè)月發(fā)生1例消化道出血，經(jīng)輸血治療好轉(zhuǎn)。鑒于替羅非班半衰期僅2 h，考慮出血與其無(wú)關(guān)。其余均為鼻出血、尿潛血、穿刺部位血腫、皮膚黏膜淤斑等非嚴(yán)重出血。3組出血發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明在指征明確的情況下四聯(lián)抗栓治療是安全有效。

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山西博愛(ài)醫(yī)院(太原 030001)，E-mail：32089309@qq.com

信息：王勇，馮巧愛(ài)，馬鋒，等.替羅非班在不穩(wěn)定型心絞痛介入治療術(shù)后應(yīng)用的價(jià)值及安全性研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(19)：2442-2445.

R541.4 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.19.024

1672-1349(2017)19-2442-04

2017-02-16)

(本文編輯 郭懷印)