125I放射性粒子植入術(shù)治療小細(xì)胞肺癌的療效

康秀華，張 偉，白 薇，譚昊曲，蘭紹安，萬(wàn)夢(mèng)智，許 飛

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南昌 330006)

125I放射性粒子植入術(shù)治療小細(xì)胞肺癌的療效

康秀華，張 偉，白 薇，譚昊曲，蘭紹安，萬(wàn)夢(mèng)智，許 飛

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南昌 330006)

目的探討125I粒子植入術(shù)在小細(xì)胞肺癌治療的安全性及療效。方法隨訪分析經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢查確診為小細(xì)胞肺癌并在CT引導(dǎo)下進(jìn)行125I粒子植入術(shù)治療的27例患者，根據(jù)隨訪情況進(jìn)行近期療效、客觀緩解率、無(wú)疾病進(jìn)展生存期、中位生存期等指標(biāo)的觀察及統(tǒng)計(jì)。結(jié)果27例患者行125I粒子植入術(shù)后出現(xiàn)氣胸1例，咯血1例，無(wú)粒子移位、栓塞等其他并發(fā)癥。術(shù)后隨訪1、3、6個(gè)月的客觀緩解率分別為74%、74%、59%，無(wú)疾病進(jìn)展生存期為10.25個(gè)月，中位生存期為15.50個(gè)月。結(jié)論CT引導(dǎo)下125I粒子植入術(shù)是安全、微創(chuàng)的方法，可以作為小細(xì)胞肺癌患者的一種治療選擇。

125I； 放射性粒子植入； 小細(xì)胞肺癌； 療效判定

小細(xì)胞肺癌占肺癌患者的15%左右，約2/3的患者診斷時(shí)即已為廣泛期，已出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等[1]?；熂胺暖熓切〖?xì)胞肺癌患者的首選治療方法，且多數(shù)患者初始治療反應(yīng)良好，但在治療后6～12個(gè)月會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展。放射性粒子植入術(shù)是將包含有放射性核素的粒子經(jīng)皮穿刺種植到腫瘤內(nèi)，對(duì)腫瘤持續(xù)不斷的釋放射線，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的，具有創(chuàng)傷小、定位準(zhǔn)確、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，目前已廣泛用于各實(shí)體腫瘤的治療。本研究回顧性分析行放射性粒子植入術(shù)治療的27例小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

2013年11月至2015年2月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查明確診斷為小細(xì)胞肺癌并經(jīng)放化療失敗或不能耐受放化療的患者共27例，男24例，女3例，年齡63.1(46～79)歲；TNM分期：局限期9例，廣泛期18例；腫瘤最大直徑6.52(2.3～12.9)cm；并發(fā)癥：氣胸1例，血胸1例，粒子移位0例，栓塞0例。

病例入選標(biāo)準(zhǔn)：1)經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)明確診斷為小細(xì)胞肺癌，胸部CT可見肺部有可測(cè)量的病灶。2)患者已進(jìn)行常規(guī)化療、放化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展；患者不愿意接受化療或外放療以及部分自愿要求行粒子植入治療的患者。3)經(jīng)患者知情同意愿意接受125I粒子植入術(shù)。

1.2主要設(shè)備及材料

1)治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)：由廣州航視醫(yī)學(xué)圖象技術(shù)有限公司提供的BI-TPS2000放射性粒子近距離治療計(jì)劃系統(tǒng)，可以重建腫瘤的三維立體圖像,計(jì)算出所需粒子數(shù)目、總活度、分布方式和穿刺路徑。2)穿刺引導(dǎo)CT設(shè)備為SIEMENS 64 MSCT。3)125I密封籽源由寧波君安藥業(yè)有限公司提供，半衰期59.6 d，對(duì)鉛的半價(jià)層為0.025 mm，對(duì)細(xì)胞組織的半價(jià)層為20 mm，組織穿透力為17 mm，初始劑量為0.08～0.10 Gy·h-1，單個(gè)粒子的活性為0.6～0.8 mCi。

1.3治療方法

植入前行CT掃描確定靶區(qū)，在TPS上提前制定治療計(jì)劃，確定植入針數(shù)目、穿刺路徑、125I粒子分布的數(shù)量和位置，計(jì)算靶區(qū)預(yù)定的總活度，涵蓋腫瘤及周邊組織。然后在CT引導(dǎo)下進(jìn)行125I粒子植入，根據(jù)術(shù)前計(jì)劃的劑量分布要求，所有穿刺針盡量一次性插入并分別行粒子植入操作。具體步驟：根據(jù)CT影像及TPS確定體表穿刺點(diǎn)及穿刺角度，在體表穿刺區(qū)域常規(guī)消毒鋪無(wú)菌單，在穿刺點(diǎn)行局部麻醉，用18G穿刺針于穿刺點(diǎn)按預(yù)定角度進(jìn)行穿刺，深度達(dá)到靶區(qū)后緣并經(jīng)CT掃描確定穿刺位置正確后，使用植入器按計(jì)劃要求的間距(0.5～1.5 cm)后退式植入粒子。植入中注意保護(hù)靶區(qū)相鄰的重要器官。粒子植入術(shù)結(jié)束后，行CT掃描，層厚5 mm，層間距5 mm。與TPS計(jì)劃做對(duì)比，檢驗(yàn)處方劑量與實(shí)際劑量分布，觀察是否存在冷區(qū)。根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果，必要時(shí)按上述方法做補(bǔ)充植入。術(shù)畢，再次CT掃描觀察氣胸、出血、粒子移位等情況，必要時(shí)行相關(guān)并發(fā)癥處理。

1.4隨訪觀察及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

隨訪時(shí)間：術(shù)后近期療效隨訪1、3、6個(gè)月，此后至研究時(shí)間截止期(2016年8月31日)前每半年隨訪1次，至少進(jìn)行18個(gè)月的隨訪；隨訪指標(biāo)：患者的臨床癥狀、胸部CT檢查。

療效判定參照1979年WHO制定的抗腫瘤治療客觀療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)治療前后胸部CT上可評(píng)估病灶的2個(gè)互相垂直的腫瘤最大直徑的乘積之和進(jìn)行比較評(píng)定療效。1)完全緩解(CR)：腫瘤完全消失；2)部分緩解(PR)：腫瘤縮小，雙徑乘積之和比治療前減少≥50%；3)無(wú)變化(SD)：雙徑乘積之和比治療前減少<50%或增大<25%；4)進(jìn)展(PD)：乘積比治療前增大≥25%。評(píng)價(jià)指標(biāo)：客觀緩解率、無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間、半年和1年生存率、中位生存時(shí)間。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，采用Kaplan-Meier法及壽命表法統(tǒng)計(jì)分析累計(jì)生存率和中位生存時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1粒子植入情況及并發(fā)癥

所有患者均根據(jù)TPS系統(tǒng)制訂植入粒子數(shù)量，術(shù)后CT掃描檢查有無(wú)氣胸及粒子的位置(封三圖1)。

27例患者中，有1例患者術(shù)后出現(xiàn)氣胸，肺壓縮在50%以下，經(jīng)抽氣減壓等治療后好轉(zhuǎn)；1例患者出現(xiàn)小量咯血，經(jīng)止血等對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)粒子移位、栓塞等并發(fā)癥。

2.2不同時(shí)間點(diǎn)隨訪的療效

客觀緩解率分別為74%(術(shù)后1個(gè)月)、74%(術(shù)后3個(gè)月)、59%(術(shù)后6個(gè)月)，詳見表1。

表1 粒子植入術(shù)后的近期療效評(píng)價(jià) n=27,例

生存分析圖見圖2，顯示半年生存率為85.2%(其中局限期為88.9%，廣泛期為83.3%)，1年生存率為59.2%(其中局限期為66.7%，廣泛期55.6%)；無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間為10.25個(gè)月，中位生存期15.50個(gè)月(其中局限期中位生存時(shí)間16.50個(gè)月，廣泛期中位生存時(shí)間14.00個(gè)月)。到隨訪時(shí)間截止時(shí)，有9例患者仍存活，其中5例患者生存期已超過(guò)2年，最長(zhǎng)時(shí)間為32個(gè)月。

A：無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間；B：總生存期。圖2 27例行放射性粒子植入術(shù)的小細(xì)胞肺癌患者的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

小細(xì)胞肺癌惡性程度很高，病情進(jìn)展快，早期即發(fā)生血行轉(zhuǎn)移及淋巴道轉(zhuǎn)移，預(yù)后不佳[1]。盡管有專家提出按TNM分期對(duì)小細(xì)胞肺癌進(jìn)行分期[2]，但目前臨床醫(yī)生仍傾向于將小細(xì)胞肺癌分為局限期和廣泛期[1]。小細(xì)胞肺癌的治療目前主要以放化療為主，極少早期的患者可以進(jìn)行手術(shù)治療。近年來(lái)小細(xì)胞肺癌的治療效果有所好轉(zhuǎn)，但總體來(lái)說(shuō)其預(yù)后仍較差，局限期患者的中位生存期為15～20個(gè)月，5年生存率約15%[3-4],廣泛期患者的中位生存期8～10個(gè)月，2年生存率約10%，5年生存率1%～2%[5-6]。

放射性粒子植入治療技術(shù)主要依靠立體定向系統(tǒng)將放射性粒子準(zhǔn)確植入瘤體內(nèi)，通過(guò)微型放射源發(fā)出持續(xù)、短距離的放射線，使腫瘤組織遭受最大限度殺傷，而正常組織不損傷或只有微小損傷。125I粒子是低能量的放射性核素，發(fā)出的低劑量的γ射線可以導(dǎo)致DNA分子鏈的單鍵斷裂或雙鍵斷裂，還可以對(duì)機(jī)體內(nèi)水分子電離，產(chǎn)生自由基，自由基與生物大分子相互作用，引起組織細(xì)胞損傷。125I粒子所發(fā)出的γ射線能量雖小，但能持續(xù)照射腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞經(jīng)射線照射后，細(xì)胞內(nèi)的核酸內(nèi)切酶被激活，DNA被切割成許多180～200 bp的片段，失去活性，可直接導(dǎo)致細(xì)胞死亡，也可誘發(fā)細(xì)胞凋亡，經(jīng)過(guò)足夠的劑量和足夠的半衰期，能使腫瘤細(xì)胞失去增殖能力，最終達(dá)到治愈目的[7]。同時(shí)，由于125I粒子組織間穿透力極弱(17 mm)，腫瘤之外的正常組織接受劑量銳減，減少了周圍正常組織的損傷[8]。125I粒子在組織中具有近粒源處的組織劑量較高、周圍組織劑量陡降等生物學(xué)特性，更適合于組織間放療[9]。與傳統(tǒng)的外放療相比，具有放射治療的劑量率低、局部治療的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力強(qiáng)、對(duì)周圍正常組織的損傷小等生物學(xué)優(yōu)勢(shì)，因此已越來(lái)越多的應(yīng)用于多種實(shí)體惡性腫瘤的治療，并取得了較好的臨床效果[10-12]。

放射性粒子植入術(shù)在肺癌的應(yīng)用已較廣泛，其近期療效顯著，而已有的報(bào)道多集中于非小細(xì)胞肺癌的放射性粒子植入治療[12-14]，其原因可能是小細(xì)胞肺癌經(jīng)診斷多為廣泛期，且惡性程度高、易發(fā)生轉(zhuǎn)移等生物學(xué)特點(diǎn)導(dǎo)致大部分臨床醫(yī)生對(duì)于小細(xì)胞肺癌的放射性粒子治療缺乏信心。本研究結(jié)果表明，小細(xì)胞肺癌患者同樣可以通過(guò)粒子植入治療獲益，局限期患者中位生存期及生存率與放化療等綜合治療者相仿[3-4]，但廣泛期患者中位生存期明顯大于既往報(bào)道[5-6]，可能是因?yàn)榉派湫粤Ｗ又踩胫委熀罅鲐?fù)荷大大減輕，從而產(chǎn)生生存獲益；同時(shí)，放射性粒子植入治療創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少，相對(duì)于化療及立體定向放療，患者耐受性更好。因此，筆者認(rèn)為，放射性粒子植入治療做為一種微創(chuàng)、安全、耐受性高的治療手段，可以做為小細(xì)胞肺癌患者的一種治療選擇。

[1] Kalemkerian G P,Akerley W,Bogner P,et al.Small cell lung cancer[J].J Natl Compr Canc Netw,2013,11(1):78-98.

[2] Shepherd F A,Crowley J,Van Houtte P,et al.The international association for the study of lung cancer lung cancer staging project:proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the tumor,node,metastasis classification for lung cancer[J].J Thorac Oncol,2007,2(12):1067-1077.

[3] Govindan R,Page N,Morgensztern D,et al.Changing epidemiology of small-cell lung cancer in the United States over the last 30 years:analysis of the surveillance,epidemiologic,and end results database[J].J Clin Oncol,2006,24(28):4539-4544.

[4] Chen J,Jiang R,Garces Y I,et al.Prognostic factors for limited-stage small cell lung cancer:a study of 284 patients[J].Lung Cancer,2010,67(2):221-226.

[5] Gustafsson B I,Kidd M,Chan A,et al.Bronchopulmonary neuroendocrine tumors[J].Cancer,2008,113(1):5-21.

[6] Lu H Y,Wang X J,Mao W M.Targeted therapies in small cell lung cancer[J].Oncol Lett,2013,5(1):3-11.

[7] Dewey W C,Ling C C,Meyn R E.Radiation-induced apoptosis:relevance to radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995,33(4):781-796.

[8] 王俊杰.放射性粒子近距離治療腫瘤[M].北京：北京醫(yī)科大學(xué)出版社，2001：112-123.

[9] 岳麓.125I籽源組織間照射在腫瘤治療中的應(yīng)用[J].國(guó)際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志，2001，25(1)：23-26.

[10] 義富翔，于瀅華，韋長(zhǎng)元，等.125I 放射性粒子治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移乳腺癌的療效觀察[J].中華腫瘤雜志，2016，36(6)：472-475.

[11] 吉結(jié)，姜玉良，郭福新，等.3D打印個(gè)體化非共面模板輔助放射性粒子植入治療惡性腫瘤的劑量學(xué)驗(yàn)證[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志，2016，36(9)：662-666.

[12] Li W,Guan J,Yang L,et al.Iodine-125 brachytherapy improved overall survival of patients with inoperable stage Ⅲ/Ⅳ non-small cell lung cancer versus the conventional radiotherapy[J].Med Oncol,2015,32(1):395.

[13] Wang Z M,Lu J,Liu T,et al.CT-guided interstitial brachytherapy of inoperable non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2011,74(2):253-257.

[14] Xiang Z,Li G,Liu Z,et al.125I brachytherapy in locally advanced nonsmall cell lung cancer after progression of concurrent radiochemotherapy[J].Medicine(Baltimore),2015,94(49):e2249.

(責(zé)任編輯：鐘榮梅)

TherapeuticEffectofRadioactive125ISeedImplantationonSmallCellLungCancer

KANGXiu-hua,ZHANGWei,BAIWei,TANHao-qu,LANShao-an,WANMeng-zhi,XUFei

(DepartmentofRespiratoryMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang330006,China)

ObjectiveTo investigate the safety and efficacy of125I seed implantation in small cell lung cancer.MethodsCT-guided radioactive125I seed implantation therapy was performed in 27 patients with small cell lung cancer diagnosed by cytological or pathological examination.The short-term effect,objective response rate,progression-free survival time and median survival time were observed and analyzed.ResultsAmong the 27 patients,1 had pneumothorax and 1 had hemoptysis after125I seed implantation.No seed translocation,embolism and other complications occurred in all patients.The objective response rates were 74%,74% and 59% after follow-up for 1,3 and 6 months,respectively.The progression-free survival time and median survival time were 10.25 and 15.50 months,respectively.ConclusionCT-guided radioactive125I seed implantation is a safe and minimally invasive treatment for small cell lung cancer.

125I; radioactive seed implantation; small cell lung cancer; therapeutic effect analysis

R734.2

A

1009-8194(2017)08-0006-03

2017-05-04

康秀華(1982—)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事肺癌及肺纖維化的研究。

許飛，主任醫(yī)師，E-mail:xfjxmc@163.com。

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.08.003