二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑對比二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物對2型糖尿病患者心血管疾病風險、心血管相關(guān)死亡率和/或全因死亡率影響的薈萃分析

汪 菲，高向陽，張 蓉，曾 強，李春霖

（中國人民解放軍總醫(yī)院，北京 100853）

二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑對比二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物對2型糖尿病患者心血管疾病風險、心血管相關(guān)死亡率和/或全因死亡率影響的薈萃分析

汪 菲，高向陽，張 蓉，曾 強，李春霖

（中國人民解放軍總醫(yī)院，北京 100853）

目的：由于目前多個臨床試驗在評估二甲雙胍+DPP-4抑制劑與二甲雙胍+磺酰脲類藥物在降低2型糖尿病患者心血管病風險、心血管病死亡率和/或全因死亡率的結(jié)果上有所沖突，因此我們薈萃評價二甲雙胍分別聯(lián)合兩類藥物對2型糖尿病患者心血管病風險、心血管病死亡率和/或全因死亡率的影響。方法：按英文限定詞系統(tǒng)搜索Medline /PubMed、EMBASE和互聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（從2000年～2015年9月）發(fā)布的與二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑或兩類磺酰脲類藥物對2型糖尿病患者心血管病風險、心血管病死亡率和/或全因死亡率的影響研究。從203篇相關(guān)報道中，最終判定納入8篇進行分析。在這些研究中，對二甲雙胍+磺酰脲類和二甲雙胍+DPP-4抑制劑聯(lián)合治療的心血管病風險事件，心血管病死亡率和或全因死亡率進行了報道，并調(diào)整相對危險度（RR）或同等（危險比和優(yōu)勢比）和相應的方差。結(jié)果：二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑相比二甲雙胍聯(lián)合磺酰脲類治療的非致死性心血管事件合并相關(guān)風險RRs（95% CIs）為0.71（0.56～0.90），致死性心血管事件合并相關(guān)風險RRs為1.001（0.85～1.18），心血管病死亡率RRs為0.58（0.41～0.82）。結(jié)論：二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑相比二甲雙胍聯(lián)合磺酰脲類治療能顯著降低2型糖尿病患者的非致死性心血管事件風險（RR），心血管死亡率和全因死亡率。但是兩種治療方法在致命性心血管事件（心衰）上沒有統(tǒng)計學差異。

二甲雙胍；二肽基肽酶4抑制劑；磺酰脲類藥物；心血管疾??；薈萃分析

2型糖尿病（T2DM）是一個全球性的重大公共衛(wèi)生問題，截止2008年全世界約3.47億人患?。?］。2型糖尿病的主要管理目標為控制高血糖癥，目前已明確高血糖與微血管病和大血管病發(fā)病和死亡相關(guān)［2］。2型糖尿病者的心血管?。–VD）和心血管病相關(guān)死亡率風險是較未患糖尿病者的兩到四倍，甚至更高［3］。然而，迄今為止沒有臨床試驗表明實現(xiàn)正常血糖水平可以減少心血管事件風險。

2012年，美國糖尿病協(xié)會（ADA）和歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）推薦二甲雙胍作為單藥治療的一線降糖藥物，并且沒有禁忌癥［4］。然而，許多患者使用二甲雙胍單藥無法達到或維持長期的血糖控制目標。美國國家健康研究所和護理機構(gòu)（NICE）2009年指南建議，對于二甲雙胍單藥治療無法達標的患者，可以增加磺脲類藥物聯(lián)合治療，如有禁忌癥如肥胖或低血糖的風險，可以聯(lián)合DPP-4抑制劑或噻唑烷二酮類。然而，這些指南的發(fā)表，造成了理解和藥物選擇的差異，其療效和安全性有待系統(tǒng)性比較。

磺脲類藥物長期以來被廣泛地與二甲雙胍聯(lián)合應用于治療2型糖尿病，但有研究指出這種聯(lián)用可能會增加心血管病風險［5、6］。DPP-4抑制劑可以通過增加腸促胰素的水平改善血糖，近年被批準用于治療2型糖尿病。在一些臨床研究中，DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍的降糖效果與磺脲類聯(lián)合二甲雙胍降糖效果類似，并具有更低的心血管病風險，心血管病死亡或全因死亡率［7-9］。然而，Scirica等報道，在標準治療外添加一個DPP-4抑制劑有更高的心血管事件發(fā)生率［10］。

考慮到這些文獻中的矛盾，我們進行了這項薈萃分析，研究2型糖尿病患者應用二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑或二甲雙胍聯(lián)合磺酰脲類藥物這兩種不同降糖方案與其心血管病、心血管疾病發(fā)病率或全因死亡率之間的關(guān)系。

1 資料與方法

圖1 文章篩選流程圖

1.1 搜索結(jié)果和文獻基本情況 通過網(wǎng)絡(luò)搜索符合入選標準的文獻，我們共鑒定了203篇文獻，195篇被排除。排除的文獻中139項研究是重復的，20篇文章為綜述，9篇文章涉及多種藥物組合，6項研究沒有聯(lián)合二甲雙胍，21項研究沒有報告CVD或死亡率（圖1）。到67.7歲。平均隨訪時間范圍從1.0到4.0年。八項研究中，五項報到了致命的心血管事件，2項報道了心血管死亡事件，5項報導了全因死亡事件。這些研究的451418名參與者中，342595名參與者接受二甲雙胍和磺酰脲類的聯(lián)合治療，108823名參與者接受二甲雙胍和DPP-4抑制劑的聯(lián)合治療。

1.2 研究質(zhì)量評估 對于這些研究的質(zhì)量評估顯示，隨機臨床研究（RCTs）相關(guān)Jadad評分由1至5分不等。兩個完整的研究［12、13］是隨機臨床研究，有脫落的相關(guān)描述，但沒有詳細描述隨機化的方法，這三個研究的Jadad評分為2。所有試驗具備明確的患者入選標準、診斷標準以及對治療反應的描述。此外，所有研究人群在基線時的特征具有可比性。

納入薈萃分析的8項研究設(shè)計［7-9，12-16］，六項研究是回顧性隊列研究，兩個隨機臨床試驗。8項研究中，2項在德國實施，其他分別在美國、丹麥、英國、韓國、臺灣、加拿大。參與這些研究的受試者數(shù)量從616人（Gitt等［13］）到 328283 人（Seong）［7］。平均年齡范圍從 57.0

2 結(jié)果

2.1 心血管事件 圖2描述了比較二甲雙胍聯(lián)用DPP-4抑制劑和磺脲類藥物相關(guān)的非致命心血管事件和致命心血管事件的隨機效應模型合并校正RR值。在敏感性分析中，（95% CI）非致命心血管事件的合并校正 RR 值（95% CI）為 0.71（0.56～0.90），I2=88.1%，P=0.004；致命心血管事件的合并校正RR值（95% CI）為1.001（0.85～1.18），I2=24.9%，P=0.99。兩種治療方法在致命心血管事件的合并校正RR值無統(tǒng)計學差異，但是二甲雙胍聯(lián)用DPP-4抑制劑與較低的非致命心血管事件風險相關(guān)。

進一步的敏感性分析排除Ou的研究，原因是其研究結(jié)果質(zhì)量較差，非致命性及致命性心血管疾病事件的異質(zhì)性均較?。↖2=0%）。排除后，相比二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物，二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑的治療顯著降低非致命性心血管事件的合并風險值 0.68（0.62～0.75），P=0.00（圖3）。然而，致命性心血管疾病事件的合并風險值沒有統(tǒng)計性差異。

圖2 森林圖：納入研究的二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑對比二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物的未致命心血管事件（A）和致命心血管事件（B）合計RR估計值和CI95%。

圖3 森林圖：排除Ou等的研究后，納入研究的二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑對比二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物的未致命心血管事件（A）和致命心血管事件（B）合計RR估計值和CI95%。

2.2 心血管病死亡率及全因死亡率 圖4顯示了二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑和二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物的心血管病死亡率和全因死亡率的獨立及合并RRs。合并 RR（95% CI）值分別為 0.58（0.41～0.82），I2=0，P=0.002，和0.72（0.59～0.87），I2=70.7%，P=0.001。兩組治療方案在心血管病死亡率和全因死亡率的RRs具有統(tǒng)計學意義。這表明DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)用可以降低心血管疾病死亡的風險和二型糖尿病患者的全因死亡率。全因死亡率的靈敏度分析排除了KANNAN［16］的研究，原因是其研究結(jié)果質(zhì)量較差，異構(gòu)性變小（I2=0%），合并計算RR為0.65（0.59～0.72），P=0.00（圖 5）。

圖4 森林圖：納入研究的二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑對比二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物的心血管病死亡率（A）和全因死亡率（B）合計RR估計值和CI95%。

3 討論

2型糖尿病在世界范圍內(nèi)的患病人群逐漸增加［15-17］。由于2型糖尿病的漸進性質(zhì)，許多病人在口服單藥療效不佳時開始使用兩種及以上降血糖藥物以達到血糖控制目標。例如，根據(jù)指南推薦，磺酰脲類聯(lián)合二甲雙胍是二線治療方案［18］。強烈的證據(jù)表明良好的血糖水平有助于控制糖尿病微血管并發(fā)癥的進展［19］。2型糖尿病患者的心血管事件（CV）和相關(guān)死亡率增加［22］。在以前的回顧性隊列研究和薈萃分析中，磺酰脲類藥物單一治療相對于二甲雙胍或磺脲類聯(lián)合二甲雙胍治療的總體死亡率和心血管疾病風險增加［23-25］。

證據(jù)表明，DPP-4抑制劑的使用與較低的心血管疾病風險事件相關(guān)［26、27］。最近的一項薈萃分析表明，DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)合治療有顯著減少2型糖尿病患者心血管疾病、心血管死亡率和全因死亡率的作用。

我們的薈萃分析顯示，二甲雙胍和DPP-4抑制劑的聯(lián)合治療相較二甲雙胍和磺酰脲類聯(lián)用顯著降低非致死性心血管事件風險，心血管死亡率和全因死亡率。然而，致命的心血管疾病事件在兩種治療方案上沒有統(tǒng)計學差異（心衰）。這些結(jié)果可能有助于澄清一些大型臨床研究中比較DPP-4抑制劑和磺酰脲類藥物對非致死性心血管事件，心血管死亡率和全因死亡率影響的不確定結(jié)果。但是分析對于致死性心血管疾病事件依然未明確。

在我們的分析中，各研究結(jié)果的異質(zhì)性比較明顯。但排除KANNAN等［16］的研究后，這種差異性變小了（I2=0%），并且結(jié)果是穩(wěn)定的。KANNAN等［16］的研究報道顯示，二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑比二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物治療的心衰風險更高。此外，二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑在降低心血管事件風險上并沒有優(yōu)勢。一個可能的解釋是該研究有許多局限性。這項研究不包括美國醫(yī)療體系之外發(fā)生的事件或處方，除非他們準確地被美國衛(wèi)生保健機構(gòu)記錄在EHR中。并且該研究包括心臟衰竭高風險的住院病人，或已有心臟衰竭診斷，其腦利鈉肽升高，eGFR＜60mL/mim。

這個薈萃分析仍存在一些不足。首先，一些研究并非隨機對照試驗研究。第二，在這個薈萃分析中研究項目較少。第三，一些發(fā)表了摘要的研究和一些附加研究由于沒有詳細數(shù)據(jù)，不能包含在本薈萃分析中。最后，一些研究沒有描述糖尿病患者的患病時間和監(jiān)控血糖水平（糖化血紅蛋白）。這些可能會造成偏倚。未來需要更多高質(zhì)量、設(shè)計良好、多中心隨機對照研究來指導聯(lián)合用藥的標準。

總之，薈萃分析顯示，二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑相比二甲雙胍聯(lián)合磺酰脲類治療能顯著降低2型糖尿病患者的非致死性心血管事件風險（RR），心血管死亡率和全因死亡率。但是兩種治療方法在致命性心血管事件（心衰）上沒有統(tǒng)計學差異。這提示具有高心血管病風險的2型糖尿病患者應該使用二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑來代替二甲雙胍聯(lián)合磺酰脲類的方案，以降低心血管疾病風險和心血管疾病的死亡率。顯然，我們需要進一步的研究來評估二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)合磺酰脲類藥物與心血管事件、心血管死亡率和/或全因死亡率的關(guān)系，并且了解其有害影響的潛在機制。

［1］ Farzadfar F, Finucane MM, Danaei G, et al. National, regional, and global trends in serum total cholesterol since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 321 country-years and 3.0 million participants［J］. Lancet, 2011, 377:578-586.

［2］ Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group［J］. BMJ, 1998, 317: 703-713.

［3］ Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies［J］. Lancet, 2010, 375:2215-2222.

［4］ Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) ［J］. Diabetologia, 2012,55: 1577-1596.

［5］ Roumie CL, Greevy RA, Grijalva CG, et al. Association between intensification of metformin treatment with insulin vs sulfonylureas and cardiovascular events and all-cause mortality among patients with diabetes［J］. JAMA, 2014, 311: 2288-2296.

［6］ Rao AD, Kuhadiya N, Reynolds K, et al. Is the combination of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk of cardiovascular disease or all-cause mortality?: a meta-analysis of observational studies［J］. Diabetes Care, 2008, 31: 1672-1678.

［7］ Seong JM, Choi NK, Shin JY, et al. Differential cardiovascular outcomes after dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sulfonylurea, and pioglitazone therapy, all in combination with metformin, for type 2 diabetes: a population-based cohort study［J］. PLoS One, 2015, 10: e0124287.

［8］ Mogensen UM, Andersson C, Fosbol EL, et al. Cardiovascular safety of combination therapies with incretin-based drugs and metformin compared with a combination of metformin and sulphonylurea in type 2 diabetes mellitus--a retrospective nationwide study［J］. Diabetes Obes Metab, 2014, 16: 1001-1008.

［9］ Morgan CL, Mukherjee J, Jenkins-Jones S, et al. Combination therapy with metformin plus sulphonylureas versus metformin plus DPP-4 inhibitors: association with major adverse cardiovascular events and allcause mortality［J］. Diabetes Obes Metab, 2014, 16: 977-983.

［10］ Udell JA, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment: observations from the SAVOR-TIMI 53 Trial［J］. Diabetes Care, 2015, 38: 696-705.

［11］ Field AP. Meta-analysis of correlation coefficients: a Monte Carlo comparison of fixed- and random-effects methods［J］. PsycholMethods,2001, 6: 161-180.

［12］ Gallwitz B, Rosenstock J, Rauch T, et al.2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind,non-inferiority trial［J］. Lancet, 2012, 380: 475-483.

［13］ Gitt AK, Bramlage P, Binz C, et al. Prognostic implications of DPP-4 inhibitor vs. sulfonylurea use on top of metformin in a real world setting- results of the 1 year follow-up of the prospective DiaRegis registry［J］.Int J Clin Pract, 2013, 67: 1005-1014.

［14］ Ou SM, Shih CJ, Chao PW, et al. Effects on Clinical Outcomes of Adding Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors Versus Sulfonylureas to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus［J］. Ann Intern Med, 2015, 163: 663-672.

［15］ Yu OH, Yin H, Azoulay L. The combination of DPP-4 inhibitors versus sulfonylureas with metformin after failure of first-line treatment in the risk for major cardiovascular events and death［J］. Can J Diabetes,2015, 39: 383-389.

［16］ Kannan S, Pantalone KM, Matsuda S, et al. Risk of overall mortality and cardiovascular events in patients with type 2 diabetes on dual drug therapy including metformin: A large database study from the Cleveland Clinic［J］. J Diabetes, 2016 8: 279-285.

［17］ Chen L, Magliano DJ, Zimmet PZ. The worldwide epidemiology of type 2 diabetes mellitus--present and future perspectives［J］. Nat Rev Endocrinol, 2012, 8: 228-236.

［18］ Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes［J］.Diabetes Care, 2006, 29: 1963-1972.

［19］ Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes(UKPDS 35): prospective observational study［J］. BMJ, 2000, 321:405-412.

［20］ Group AC, Patel A, MacMahon S, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes［J］. N Engl J Med, 2008, 358: 2560-2572.

［21］ Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes［J］. N Engl J Med, 2009,360: 129-139.

［22］ King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes,1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections［J］. Diabetes Care, 1998, 21: 1414-1431.

［23］ Tzoulaki I, Molokhia M, Curcin V, et al. Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database［J］. BMJ, 2009, 339: b4731.

［24］ Pantalone KM, Kattan MW, Yu C, et al. Increase in overall mortality risk in patients with type 2 diabetes receiving glipizide, glyburide or glimepiride monotherapy versus metformin: a retrospective analysis［J］.Diabetes Obes Metab, 2012, 14: 803-809.

［25］ Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials［J］. Diabetes Obes Metab, 2013, 15: 938-953.

［26］ Aschner P, Katzeff HL, Guo H, et al. Efficacy and safety of monotherapy of sitagliptin compared with metformin in patients with type 2 diabetes［J］. Diabetes Obes Metab, 2010, 12: 252-261.

［27］ Patil HR, Al Badarin FJ, Al Shami HA, et al. Meta-analysis of effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus［J］. Am J Cardiol, 2012, 110: 826-833.

Metformin plus Dipeptidyl Peptidase-4 inhibitors Therapy versus Metformin plus Sulfonylureas associated with a Decreased Risk of Cardiovascular Disease, Cardiovascular Mortality and/or All-Cause Mortality: A meta-analysis

Wang Fei, Gao Xiang-yang, Zhang Rong, Zeng Qiang, Li Chun-lin
(PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

ObjectiveTo evaluate the combination therapy of metformin plus dipeptidyl peptidase-4(DPP-4) inhibitor versus metformin plus sulfonylurea on the risks of cardiovascular disease (CVD), CVD mortality, and/or all-cause mortality in type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients.MethodsA systematic search of Medline/PubMed (from 2000 to September 2015), EMBASE(from 2000 to September 2015), and Web of Knowledge (from 2000 to September 2015) for research articles published in English was carried out to examine how combination therapy affects the risk of CVD mortality and/or all-cause mortality in T2DM patients.In addition, the risks of cardiovascular events, CVD mortality, and/or all-cause mortality as well as the adjusted relative risk (RR)or equivalent (hazard ratio or odds ratio) and the corresponding variance or equivalent are reported.ResultsThe accumulative RRs(95% confidence intervals, CIs) for T2DM patients treated with the combination therapy of metformin plus DPP-4 inhibitor versus metformin plus sulfonylurea were 0.71(0.56～0.90) for nonfatal cardiovascular events, 1.001(0.85～1.18) for fatal cardiovascular events, 0.58(0.41～0.82) for CVD mortality, and 0.72(0.59～0.87) for all-cause mortality.Conclusions The combination therapy of metformin plus DPP-4 inhibitor significantly decreased the RR of nonfatal cardiovascular events, CVD mortality, and all-cause mortality, compared with the combination therapy of metformin plus sulfonylurea. However, the number fatal cardiovascular events (e.g. , heart failure) was not significantly different between the two groups.

type 2 diabetes mellitus; adjusted relative risk; hazard ratio

R587.1

A

1673-016X（2017）06-0016-06

2017-08-16

國家自然科學基金國際合作項目（NSFC-81561128020）

李春霖，E-mail：Lichunlin301@163．com