體外光分離置換治療難治性皮膚移植物抗宿主病緩解率的Meta分析

崔晶 王飛

210009南京，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院皮膚科

體外光分離置換治療難治性皮膚移植物抗宿主病緩解率的Meta分析

崔晶 王飛

210009南京，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院皮膚科

目的系統(tǒng)性評價體外光分離置換（ECP）對于糖皮質(zhì)激素（激素）抵抗性、激素依賴性以及不能耐受激素不良反應(yīng)等難治性移植物抗宿主?。℅VHD）的治療效果，并詳細(xì)分析比較皮膚GVHD的緩解情況。方法 搜集ECP治療GVHD的研究報道，提取相關(guān)數(shù)據(jù)，應(yīng)用Stata 12.0軟件進行Meta分析，進行緩解率的合并分析。結(jié)果共納入22篇文獻，總計787例難治性GVHD患者。Meta分析結(jié)果顯示，急性GVHD的合并完全緩解率、總體緩解率分別為57%（95%CI：47%～66%）、79%（71%～86%）；慢性GVHD的合并完全緩解率、總體緩解率分別為27%（21%～33%）、63%（58%～69%）。皮膚急性GVHD的合并完全緩解率、總體緩解率分別為77%（71%～82%）、87%（82%～91%）；皮膚慢性GVHD的合并完全緩解率、總體緩解率分別為39%（30%～48%）、70%（63%～77%）。結(jié)論ECP治療可作為難治性GVHD患者的一種治療手段，尤其對于皮膚GVHD患者治療效果較為明顯。

移植物抗宿主病；皮膚表現(xiàn)；體外光化學(xué)療法；Meta分析；治療結(jié)果；緩解率

移植物抗宿主?。℅VHD）是異基因造血干細(xì)胞移植的主要并發(fā)癥之一，其主要靶器官有皮膚、肝臟、腸道等。皮膚是GVHD最常受累且最易被發(fā)現(xiàn)的器官，對全身其他器官的排異反應(yīng)有重要的預(yù)警作用［1］。糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）是治療急、慢性GVHD的一線藥物，是聯(lián)合其他免疫抑制藥物治療和預(yù)防GVHD的基礎(chǔ)，但對于激素抵抗性、激素依賴性及不能耐受激素不良反應(yīng)的患者需采取二線治療方案。體外光分離置換（ECP）是一種以血漿分離置換為基礎(chǔ)的系統(tǒng)性光療，可用于治療上述難治性GVHD。美國血漿透析協(xié)會給出的指南提出［2?3］，ECP可用于治療GVHD，尤其是累及皮膚的急、慢性GVHD。而且，ECP可減輕患者對免疫抑制藥物的依賴［4］。目前，一些研究中ECP治療不同類型及部位GVHD的效果存在差異，且樣本量有限。本研究全面收集了ECP治療難治性GVHD的調(diào)查研究，并通過Meta分析了解ECP對不同類型GVHD的治療效果。

一、資料與方法

1.文獻檢索：檢索PubMed/Medline、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等，時間由最初至2016年2月。英文檢索詞包括graft?versus?host disease/ graft versus host disease/graft?versus?host diseases，extracor? poreal photopheresis/ECP/extracorporeal photochemotherapy/extracor?poreal photochemotherapies等；中文檢索詞包括：移植物抗宿主病、體外光分離置換等，并在已搜索到的文獻中查找符合標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)研究。

2.文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①ECP治療GVHD的調(diào)查研究；②研究對象是異基因造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)急性和（或）慢性GVHD的患者；③GVHD類型為激素抵抗、激素依賴以及不能耐受激素治療的難治性GVHD；④文獻中給出完全（100%）緩解和部分（＞50%）緩解的定義。排除標(biāo)準(zhǔn)：①個案報道、綜述以及病例少于5例的研究；②動物實驗；③重復(fù)發(fā)表、重復(fù)收錄或者患者資料雷同的研究；④定義不明或數(shù)據(jù)不完整的研究，無法計算得出相應(yīng)的緩解率；⑤不能獲得全文的研究。

3.文獻篩選與數(shù)據(jù)提?。和ㄟ^閱讀文獻標(biāo)題和摘要進行初篩，再閱讀全文，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)決定文獻是否被納入。納入的文獻按預(yù)先設(shè)計好的表格進行質(zhì)量評估、數(shù)據(jù)資料提取。質(zhì)量評估采用美國醫(yī)療保健研究與質(zhì)量局（AHRQ）標(biāo)準(zhǔn)。以上過程均由2名研究者使用同一標(biāo)準(zhǔn)獨立進行，然后交叉核對，如有分歧，通過共同與第3名研究者討論達(dá)成一致。

提取各研究的患者總數(shù)、ECP治療后完全緩解和總體緩解例數(shù)?？傮w緩解包括完全緩解和部分緩解。完全緩解指GVHD患者所有臨床癥狀都消失，部分緩解指GVHD患者的所有臨床癥狀至少緩解50%，其中對于皮膚、黏膜型GVHD，皮損面積減少50%以上為部分緩解；對于肝臟、腸道型GVHD，腹瀉量、膽紅素、堿性磷酸酶等指標(biāo)減少50%以上為部分緩解。

4.統(tǒng)計學(xué)分析：應(yīng)用Stata12.0軟件進行率的Meta分析。采用Q檢驗及I2統(tǒng)計量評價納入文獻的異質(zhì)性及其大小。設(shè)定Q檢驗的檢驗水準(zhǔn)α=0.10，當(dāng)P≤0.1，表明研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型；當(dāng)P＞0.1，可認(rèn)為各個研究間是同質(zhì)的，則采用固定效應(yīng)模型。若大部分研究中的率較大（0.8＜P＜1.0）或較?。?＜P＜0.2），以及存在P=1或0時，則使用Freeman?Tukey雙反正弦變換法進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換；如果率的值在（0.3～0.70）之間，反正弦轉(zhuǎn)換與其他方法的分析結(jié)果差異不大［5］。本研究采用漏斗圖來評價納入研究的發(fā)表偏倚，采用Egger′s檢驗對漏斗圖進行假設(shè)檢驗。通過逐一排除單個研究的方法來進行敏感性分析，即“影響分析”，做出敏感性分析圖，并根據(jù)兩種策略判斷某一研究對合并效應(yīng)量有影響：①刪除某一研究后合并效應(yīng)量的點估計在總的合并效應(yīng)量95%可信區(qū)間外；②刪除某一研究后的合并效應(yīng)量明顯異于總的合并效應(yīng)量。

二、結(jié)果

1.文獻納入流程：共檢索到相關(guān)文獻2 288篇，刪除重復(fù)文獻805篇，閱讀題目和摘要初篩1 483篇，排除1 397篇（包括個案報道、綜述、患者數(shù)量＜5的研究及動物實驗等），閱讀全文復(fù)篩86篇，排除不能獲數(shù)據(jù)、定義不明等文獻64篇，最終納入22篇文獻進行Meta分析［6?27］。

2.納入文獻基本特征：在納入的22篇關(guān)于ECP治療GVHD的文獻中，均為沒有設(shè)置對照組的臨床研究，前瞻性研究6篇［8,11?12,14,26?27］，回顧性16篇［6?7,9?10,13,15?25］。發(fā)表時間為2016年2月以前。研究地點分布于意大利［7?9,13,15,23?24,26?27］、美國［6,10,14,20］、法國［19,21?22］、英國［11,20］、西班牙［16?17］、奧地利［18,20］、希臘［25］、土耳其［12］等多個國家?？倶颖玖繛?87例難治性GVHD患者，單個研究的樣本量偏小，且樣本量差異較大。

3.ECP治療急性GVHD患者緩解率的Meta分析（表1）：急性GVHD患者的合并完全緩解率為57%（95%CI：47%～66%），合并總體緩解率為79%（71%～86%）。根據(jù)患者各器官受累程度，可將急性GVHD分Ⅰ～Ⅳ級：Ⅰ/Ⅱ級的合并完全緩解率為81%（73%～88%）、合并總體緩解率為84%（77%～90%），Ⅲ/Ⅳ級的合并完全緩解率為44%（30%～59%）、合并總體緩解率為51%（15%～87%）。皮膚、肝臟、腸道急性GVHD的合并完全緩解率分別為77%（71%～82%）、57%（41%～73%）、65%（54%～77%），合并總體緩解率分別為87%（82%～91%）、77%（60%～91%）、78%（71%～85%）。根據(jù)皮膚的受累面積及水皰、大皰情況，可把皮膚急性GVHD臨床表現(xiàn)分為Ⅰ～Ⅳ級［28］：Ⅰ/Ⅱ級的合并完全緩解率為84%（72%～93%）、合并總體緩解率為81%（66%～93%），Ⅲ/Ⅳ級的合并完全緩解率為69%（58%～80%）、合并總體緩解率為78%（63%～90%）。

表1 不同分組急性移植物抗宿主病（GVHD）患者緩解率的Meta分析

4.ECP治療慢性GVHD患者緩解率的Meta分析（表2）：慢性GVHD的合并完全緩解率為27%（21%～33%）、合并總體緩解率為63%（58%～69%）。慢性GVHD分為3類：進展型（直接由急性GVHD發(fā)展來）、靜止型（急性GVHD治愈一段時后出現(xiàn)的排異）、新生型（之前未發(fā)生過急性GVHD）［29］：新生型的合并總體緩解率為77%（64%～88%），靜止型為54%（38%～69%），進展型46%（34%～58%）。皮膚、肝臟、腸道、口腔慢性GVHD合并完全緩解率分別為39%（30%～48%）、34%（23%～45%）、66%（24%～96%）、39%（19%～62%），合并總體緩解率分別為70%（63%～77%）、66%（49%～80%）、73%（48%～92%）、66%（51%～79%）。部分皮膚慢性GVHD患者早期表現(xiàn)為苔蘚樣慢性GVHD，晚期表現(xiàn)為硬化性慢性GVHD［30?31］：硬皮病性慢性GVHD的合并完全緩解率為22%（29%～51%）、合并總體緩解率為61%（49%～73%），苔蘚樣或其他慢GVHD的合并完全緩解率為50%（22%～79%）、合并總體緩解率為73%（44%～94%）。

表2 不同分組慢性移植物抗宿主?。℅VHD）患者緩解率的Meta分析

5.敏感性分析：根據(jù)敏感性分析圖（圖1、2），刪除每項研究后，合并效應(yīng)量的點估計均在總的合并效應(yīng)量95%可信區(qū)間內(nèi)，認(rèn)為本研究結(jié)果敏感性低，較穩(wěn)健可信。

圖1 急性移植物抗宿主病（GVHD）完全緩解（1A）率及總體緩解（1B）率的敏感性分析刪除每項研究后合并效應(yīng)量的點估計均在總的合并效應(yīng)量95%可信區(qū)間內(nèi)，認(rèn)為本研究結(jié)果敏感性低，較穩(wěn)健可信。圖1B中所標(biāo)總合并效應(yīng)量2.19（2.02，2.37）與上文表格中數(shù)據(jù)79%（71%～86%）不同，是因為前者經(jīng)Freeman?Tukey雙反正弦變換并數(shù)據(jù)返回后得到后者，其他數(shù)據(jù)均在原始數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上計算合并率

圖2 慢性移植物抗宿主?。℅VHD）完全緩解（2A）率及總體緩解（2B）率的敏感性分析 刪除每項研究后，合并效應(yīng)量的點估計均在總的合并效應(yīng)量95%可信區(qū)間內(nèi)，認(rèn)為本研究結(jié)果敏感性低，較穩(wěn)健可信

三、討論

本研究綜合評價了ECP治療不同分組急、慢性GVHD的緩解率。在納入的22個研究中，涉及急性GVHD的研究有13篇［7?9，13，16?18，20?24，27］，涉及慢性GVHD的研究有15篇［6?7，9?12，14?16，19，21，23，25?27］。Meta分析合并結(jié)果表明，ECP對于急、慢性GVHD的治療均有效，總體緩解率分別達(dá)到79%和63%，提示ECP可作為藥物治療GVHD效果不佳時的替代方案。但完全緩解率分別僅有57%和27%，說明ECP很難在一定時間內(nèi)使GVHD患者癥狀完全緩解，即完全緩解率與部分緩解率存在一定差距，對于慢性GVHD患者來說這一差距尤為明顯。對于不同等級的急性GVHD，ECP對輕癥（Ⅰ/Ⅱ級）患者的治療效果較好，且各研究間無異質(zhì)性，結(jié)果可信；對于重癥（Ⅲ/Ⅳ級）患者的治療效果稍差，各研究間異質(zhì)性較大，其原因可能是重癥急性GVHD患者本身基礎(chǔ)條件較差，尤其Ⅳ級急性GVHD患者，其系統(tǒng)受累嚴(yán)重，并存在除GVHD之外的死亡原因（如感染、原發(fā)病復(fù)發(fā)等）。不同類型的慢性GVHD緩解率均較高，尤其是新生型慢性GVHD，其總體緩解率達(dá)到77%，且異質(zhì)性小。但納入的研究數(shù)較少，樣本量有限，其合并結(jié)果僅供參考。

ECP對于各器官GVHD也均有一定治療效果，其中對皮膚急、慢性GVHD的緩解率較高，且研究異質(zhì)性相對較小，漏斗圖大致對稱，結(jié)果可信度較高。故對于移植后的皮膚排異及合并其他多器官排異癥狀的患者，在激素等傳統(tǒng)免疫抑制藥物治療無效時可考慮給予ECP治療。從納入的文獻初步判斷，ECP對于肺部慢性 GVHD的治療反應(yīng)較差［7，9?12，14，16?17，21，23，25?27］，但由于樣本量較小，并可能存在較大異質(zhì)性，故未進行合并。

對于皮膚急性GVHD，合并結(jié)果顯示，ECP對輕度（Ⅰ/Ⅱ級）及重度（Ⅲ/Ⅳ級）皮膚急性GVHD均有一定作用，故ECP可作為移植后難治性皮膚急性GVHD的治療方法之一；對于皮膚慢性GVHD，合并結(jié)果顯示，ECP不但對苔蘚樣慢性GVHD有作用，對于硬皮病樣慢性GVHD的也有明顯療效。目前不少關(guān)于ECP治療硬皮病的研究表明［32?33］，ECP治療可以改善硬皮病患者的關(guān)節(jié)癥狀，對于真皮水腫患者有減小真皮厚度和軟化皮膚等作用。因此，ECP可考慮作為治療硬皮病包括硬化性GVHD的一種方法。

目前國外關(guān)于ECP治療GVHD的研究多為小樣本量無對照的描述性研究，而國內(nèi)尚無關(guān)于ECP治療GVHD的臨床研究，缺乏大樣本的病例對照研究及高質(zhì)量的隨機對照實驗，故本研究部分結(jié)果存在一定異質(zhì)性及發(fā)表偏倚，其原因主要有以下幾點：①各研究中患者基礎(chǔ)情況差異影響急、慢性GVHD的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后，如原發(fā)病類型、人類白細(xì)胞抗原（HLA）、供/受者的性別與年齡、供/受者的巨細(xì)胞病毒血清是否陽性等因素［34?41］；②不同ECP治療方案（如治療周期和頻率的不同），判斷病情變化的依據(jù)及調(diào)整治療的時機存在差異，對于治療終點的判斷缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)等；③納入的研究多為單中心調(diào)查研究，可能存在研究地區(qū)、人群特征等差別，且各研究樣本量較??；④本次研究只納入已公開發(fā)表的文獻，但一些灰色文獻尚無法獲取，并且存在陽性結(jié)果比陰性結(jié)果更容易發(fā)表等情況，因而不能排除潛在的發(fā)表偏倚，在應(yīng)用研究結(jié)果時應(yīng)當(dāng)加以考慮。

雖然存在上述局限性，但本文在已有的大量臨床研究的基礎(chǔ)上對ECP治療急、慢性GVHD的效果進行了全面分析，并首次對ECP治療不同類型皮膚GVHD的治療效果進行了系統(tǒng)評價，所得合并緩解率有一定臨床參考價值。由Meta分析可知，ECP可作為治療激素抵抗、激素依賴性等難治性GVHD的一種手段，尤其對皮膚GVHD，其治療效果明顯，合并結(jié)果可靠。但其療效的確定還需進行大量前瞻性、多中心、大樣本量的臨床對照研究。此外，最佳治療終點、治療方案、相應(yīng)的指標(biāo)檢測及長期生存率等也需深入探索。

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Remission rates in patients with refractory skin graft?versus?host disease treated with extracor?poreal photopheresis:a meta?analysis

Cui Jing,Wang Fei
Department of Dermatology,Zhongda Hospital,Southeast University,Nanjing 210009,China

Wang Fei,Email:ffwangfei@163.com

ObjectiveTo systematically analyze therapeutic effects of extracorporeal photopheresis（ECP）on refractory steroid?resistant,?dependent or?intolerant graft?versus?host disease（GVHD）,to compare remission rates of skin GVHD in detail.MethodsDatabases were searched for studies concerning remission rates of GVHD after the treatment with ECP,and relevant data were extracted and pooled by using meta?analysis with STATA 12.0 software.ResultsA total of 22 literatures were reviewed, including 787 patients with refractory GVHD.Meta?analysis showed that the pooled complete remission（CR）rate and overall remission（OR）rate were 57%（95%CI:47%-66%）and 79%（71%-86%）respectively in patients with acute GVHD,27%（21%-33%）and 63%（58%-69%）respectively in patients with chronic GVHD,77%（71%-82%）and 87%（82%-91%）in patients with acute skin GVHD,as well as 39%（30%-48%）and 70%（63%-77%）in patients with chronic skin GVHD.ConclusionECPisaneffectivetherapyforrefractoryGVHD,especiallyforskinGVHD.

Graft vs host disease;Skin manifestations;Photopheresis;Meta?analysis;Treatment outcome;Remission rate

王飛，Email：ffwangfei@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.04.012

2016?05?10）

（本文編輯：周良佳 顏艷）