促炎因子TNF—α，IL—1β，IL—6在神經(jīng)病理性疼痛中的研究進(jìn)展

李秋月+許海玉+楊洪軍

[摘要] 細(xì)胞因子可分為促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子2種類型。其中，促炎因子是一類由機(jī)體的免疫和非免疫細(xì)胞合成和分泌的小分子多肽類物質(zhì)，它們調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生理功能，并在創(chuàng)傷、疼痛、感染等應(yīng)激過程中起重要作用。促炎性細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子（TNF）等。越來越多證據(jù)表明，神經(jīng)損傷后，促炎因子TNF-α，IL-1β，IL-6在脊髓和背根神經(jīng)節(jié)中被誘導(dǎo)，并且可以導(dǎo)致神經(jīng)痛敏反應(yīng)。近年來，隨著神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制研究的日趨深入和神經(jīng)炎癥研究領(lǐng)域的不斷擴(kuò)展，細(xì)胞因子及調(diào)控細(xì)胞因子的分子在神經(jīng)病理性疼痛作用機(jī)制的闡明，有望為鎮(zhèn)痛藥物的開發(fā)提供新的作用靶點(diǎn)。該文就近年來研究較多的促炎因子TNF-α，IL-1β，IL-6在神經(jīng)病理性疼痛的研究進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 神經(jīng)病理性疼痛； 促炎因子； 白細(xì)胞介素-6（IL-6） ； 腫瘤壞死因子α （TNF-α） ； 白細(xì)胞介素1β（IL-1β）

[Abstract] Cytokines can be divided into two types： proinflammatory cytokines and anti-inflammatory cytokines. Proinflammatory cytokines are a kind of small molecular peptides synthesized and excreted by immune and non-immune cells， which can regulate a variety of physiological functions and play an important role in the process of trauma， pain and infection. Proinflammatory cytokines include TNF， IL-1， IL-6 and IL-8. More and more evidences suggest that proinflammatory cytokines（PICs）， such as interleukin-1β（IL-1β）， interleukin-6（IL-6） and tumor necrosis factor-α（TNF-α）， are induced in the spinal cord（SC） and dorsal root ganglion （DRG） under various injury conditions， and contribute to pain hypersensitivity. In recent years， with the deepening of studies on neuropathic pain mechanism and the increasing expansion of the neuroinflammation study field， the action mechanisms of cytokines and molecules in regulating cytokines in neuropathic pain are expected to provide new targets for the development of analgesic drugs. This review aims to provide an overview of inflammatory mechanisms for proinflammatory cytokines TNF-α， IL-1β， IL-6， with a focus on neuropathic pain.

[Key words] neuropathic pain； proinflammatory factor； IL-6； TNF-α； IL-1β

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）或周圍神經(jīng)系統(tǒng)（peripheral nervous system，PNS）的損傷或創(chuàng)傷、感染、炎癥等均會(huì)引起神經(jīng)病理性痛（neuropathic pain，NP）。神經(jīng)病理性疼痛通常表現(xiàn)為自發(fā)痛（spontaneous pain）、痛覺過敏（hyperalgesia）、觸誘發(fā)痛（tactileallodynia），并以各種非傷害性刺激誘發(fā)疼痛且對(duì)常規(guī)的鎮(zhèn)痛藥不敏感為特征的病理狀態(tài)。對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生機(jī)制目前仍處于探索階段，在臨床上，緩解神經(jīng)病理性疼痛的治療方法效果欠佳，治療模式也僅為簡單的對(duì)癥治療，所使用藥物多針對(duì)單一靶點(diǎn)，效果不明顯且不良反應(yīng)多。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生是神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞及大量免疫細(xì)胞介導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子和趨化因子的共同作用的結(jié)果^[1]。最近幾年的研究結(jié)果表明外周的神經(jīng)病理性疼痛常伴有炎癥反應(yīng)和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活，在損傷部位及其鄰近區(qū)域甚至血漿中都可檢測(cè)到炎性介質(zhì)和各種細(xì)胞因子。這類物質(zhì)可介導(dǎo)局部的炎癥反應(yīng)和初級(jí)傳入神經(jīng)元對(duì)疼痛的敏感性。因此，細(xì)胞因子導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥^[2]在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展中越來越受到關(guān)注。隨著神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制研究的日趨深入和神經(jīng)炎癥研究領(lǐng)域的不斷擴(kuò)展，細(xì)胞因子及調(diào)控細(xì)胞因子的分子在神經(jīng)病理性疼痛作用機(jī)制的闡明有望為鎮(zhèn)痛藥物的開發(fā)提供新的作用靶點(diǎn)。

1 細(xì)胞因子概念

細(xì)胞因子是一類由機(jī)體的免疫和非免疫細(xì)胞合成和分泌的小分子的多肽類物質(zhì)，它們調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生理功能，并在創(chuàng)傷、疼痛、感染等應(yīng)激過程中起重要作用。目前已知的有白細(xì)胞介素（interleukin，IL）、干擾素（interferon，IFN）、集落刺激因子（colonystimulation factor，CSF）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）和轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）等，它們?cè)诿庖呦到y(tǒng)中起著非常重要的調(diào)控作用，在異常情況下也會(huì)導(dǎo)致病理反應(yīng)。細(xì)胞因子可分為促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子2種類型。促炎性細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和白細(xì)胞介素-8（IL-8）、TNF等；抗炎性細(xì)胞因子則包括白細(xì)胞介素-4（IL-4），白細(xì)胞介素-10（IL-10）、可溶性白細(xì)胞介素-2受體拮抗劑（sIL-2R）、腫瘤壞死因子結(jié)合蛋白（TNF-BP）等。其中IL-1β，IL-6和TNF-α與神經(jīng)病理性疼痛關(guān)系的研究較多。它們也可能是與疼痛加速作用最為密切的炎性因子。本篇就以上3個(gè)促炎因子與神經(jīng)病理性疼痛研究的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期引起對(duì)炎性因子與神經(jīng)病理性疼痛研究的關(guān)注。endprint

研究表明，中樞神經(jīng)免疫激活和神經(jīng)炎癥對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持發(fā)揮關(guān)鍵的作用^[3]。Oh等^[4]研究表明，神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展可能與神經(jīng)系統(tǒng)或炎癥免疫及免疫樣神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活性有關(guān)，還可能與免疫細(xì)胞來源的細(xì)胞因子相關(guān)。研究表明，當(dāng)神經(jīng)損傷時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化釋放的IL-1β，IL-6，TNF-α等在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展中起著重要的作用^[5]。本文就促炎細(xì)胞因子與神經(jīng)病理性疼痛關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

2 白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子與神經(jīng)病理性疼痛

2.1 白細(xì)胞介素1β IL-1β是IL-1家族的一員，主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有廣泛的生物效應(yīng)。IL-1受體1（IL-1R1） 可在不同靶細(xì)胞上表達(dá)。與TNF 類似，IL-1β也能誘發(fā)其他促炎癥因子的表達(dá)，在炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答的啟動(dòng)中具有重要作用。正常情況下，脊髓IL-1β的表達(dá)量很低，但外周神經(jīng)損傷后，脊髓的膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞和一些免疫細(xì)胞內(nèi)的IL-1β表達(dá)上調(diào)。IL-1β可以通過作用于辣椒素受體（transient receptor potential vani-1loid type-1，TRPV1） 和IL-1R受體直接作用于敏化感受器降低調(diào)節(jié)疼痛，也可以通過提高前列腺素合成間接敏化痛覺感受器誘發(fā)疼痛^[6]。TRPV1屬于瞬時(shí)感受器電位（transient receptor potential，TRP）家族成員，與人體對(duì)傷害性沖動(dòng)的感受和痛覺的產(chǎn)生密切相關(guān)，廣泛分布于傷害性感覺神經(jīng)元。TRPV1的激活可以通過VDCC來調(diào)節(jié)Ca2+內(nèi)流，繼而觸發(fā)神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)肽類和興奮性氨基酸，最終引起大腦皮層痛覺的形成。IL-1β的信號(hào)傳導(dǎo)是受一些蛋白酶調(diào)節(jié)的，因?yàn)镮L-1β前體需經(jīng)一些酶的切割才能形成具有生物活性的蛋白。外周神經(jīng)損傷后，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs） 影響IL-1β的釋放。神經(jīng)損傷導(dǎo)致MMP9和MMP2的活性增強(qiáng)，促進(jìn)IL-1β前體的切割，形成大量具有生物活性的IL-1β。MMP9或MMP2的抑制劑則能降低IL-1β的生物活性，明顯緩解動(dòng)物的神經(jīng)病理性疼痛行為。Okamoto等 [7]應(yīng)用RT-PCR技術(shù)觀察到坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷大鼠于損傷7 d后坐骨神經(jīng)中IL-1β mRNA表達(dá)上調(diào)。Laughlin等 [8]在研究大鼠腹腔內(nèi)注射強(qiáng)啡肽誘發(fā)的痛敏模型過程中，發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)應(yīng)用IL-1β拮抗劑（interleukin 1 receptor antagonist，IL-1ra） 可有效阻止痛敏反應(yīng)的產(chǎn)生。Mei等^[9]敲除小鼠體內(nèi)的IL-1β，發(fā)現(xiàn)其機(jī)械痛敏感性降低，而在敲除IL-1β小鼠的神經(jīng)損傷部位微量注射外源性IL-1β，小鼠機(jī)械疼痛閾值升高。具體在外周部位（比如背根神經(jīng)節(jié)）IL-1β通過作用于TRPV1和它自己的IL-1R受體通過p38-MAPΚ通路誘發(fā)疼痛。在中樞部位（比如脊髓），它通過作用于突觸后膜的IL-1R受體，IL-1R可以直接釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)也可以促使NMDA受體釋放P物質(zhì)?？偠灾?，IL-1β在神經(jīng)病理性疼痛中的作用有2種機(jī)制： 一種是直接作用于神經(jīng)元，通過增加鈉離子或鈣離子電流提高神經(jīng)元的興奮性；另一種是通過激活免疫細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路間接增加神經(jīng)元的興奮性。

2.2 TNF-α 腫瘤壞死因子或腫瘤壞死因子受體超家族蛋白（TNFR SFP），屬于配體或受體蛋白超家族。TNF含有一個(gè)稱為腫瘤壞死因子同源結(jié)構(gòu)域（THD）的三聚體對(duì)稱結(jié)構(gòu)基序，此結(jié)構(gòu)域能與TNF受體（TNFRs）中富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域（CRDs）結(jié)合，CRDs的多樣性導(dǎo)致TNFRs的異質(zhì)性。正常情況下，神經(jīng)組織中TNF-α的表達(dá)水平較低。當(dāng)神經(jīng)組織自身發(fā)生缺血、炎性病變或是機(jī)械損傷后，脊髓后角、大腦藍(lán)斑核及海馬區(qū)的TNF-α迅速升高。具體在DRG中的神經(jīng)元，TNF-α通過激活p38-MAPΚ通路促進(jìn)Na內(nèi)流，降低興奮性閾值。在脊髓（SC），通過AMPA和NMDA受體促進(jìn)興奮性突觸后膜電流。NMDA受體存在于疼痛信號(hào)通路的多個(gè)部位（外周、脊髓和腦）。NMDA受體是中樞敏感的一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，參與多條神經(jīng)病理性通路調(diào)節(jié)，研究^[10-12]提示，NMDA受體激活與TRPVl，c-fos以及NF-κB的表達(dá)有著直接或間接的聯(lián)系，廣泛參與神經(jīng)病理性疼痛的調(diào)控。越來越多的藥理學(xué)、電生理學(xué)和行為學(xué)證據(jù)強(qiáng)烈提示，谷氨酸受體（NMDA，AMPA 等）在疼痛通路中起重要作用，調(diào)控谷氨酸受體很可能是潛在的治療神經(jīng)病理性痛的有效靶點(diǎn)。

臧穎等^[13]通過對(duì)大鼠腰5脊神經(jīng)前根切斷術(shù)（1umbar 5 ventral root transaction，Ls.VRT）術(shù)后DRG內(nèi)TNF-α及Navl.3的表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α是通過激活NF-κB入核引起DRG內(nèi)Navl.3表達(dá)上調(diào)。坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷（chronic constriction of sciatic nerve，CCI） 模型大鼠的神經(jīng)損傷部位TNF的表達(dá)明顯上調(diào)，主要是由滲透的巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、神經(jīng)組織的施萬細(xì)胞和神經(jīng)元胞體表達(dá)。鞘內(nèi)注射外源性TNF能導(dǎo)致熱痛敏和機(jī)械痛敏^[14]。在背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia，DRG） 和脊髓背角中，TNF與受體結(jié)合后能激活細(xì)胞NF-κB，進(jìn)而誘導(dǎo)其他促炎癥因子的表達(dá)，引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)疼痛的產(chǎn)生。NF-κB作為一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在炎癥、免疫、細(xì)胞的生存、增殖分化和凋亡等生命活動(dòng)中發(fā)揮廣泛而重要的作用。研究表明^[15]，鞘內(nèi)注射NF-κB抑制劑脯氨酸二硫氨甲酸酯（pyrrolidine dithiocarbamic acid，PDTC）可顯著減輕坐骨神經(jīng)周圍注射重組大鼠TNF-α產(chǎn)生的機(jī)械性觸誘發(fā)痛。多種免疫細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞分泌TNF，參與神經(jīng)病理性疼痛的調(diào)節(jié)，從而成為神經(jīng)病理性疼痛治療的良好靶標(biāo)。endprint

2.3 白細(xì)胞介素-6 IL-6是另外一個(gè)比較重要的炎性分子。外周神經(jīng)損傷后，脊髓IL-6及IL-6受體（IL-6R）的表達(dá)水平上調(diào)。正常大鼠注射IL-6可抑制熱刺激和機(jī)械刺激的反應(yīng)，但神經(jīng)損傷后注射IL-6不再抑制機(jī)械刺激引起的疼痛反應(yīng)，對(duì)熱刺激引起的疼痛反應(yīng)仍可抑制。Arruda等^[16]發(fā)現(xiàn)外周神經(jīng)損傷大鼠脊髓前后角的IL-6 mRNA升高，并認(rèn)為細(xì)胞因子IL-6，IL-8是向高級(jí)中樞提供傷害信息的神經(jīng)分子/神經(jīng)遞質(zhì)。Ramer等^[17]發(fā)現(xiàn)，敲除IL-6基因的大鼠腹腔注射強(qiáng)啡肽后脊髓后角P物質(zhì)含量、痛行為評(píng)分均明顯低于對(duì)照組。

3 炎性因子在神經(jīng)病理性疼痛中相互作用

TNF-α和IL-6可以提高谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性電流從而導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛而IL-1β不僅可以增強(qiáng)興奮性突觸傳遞還可以降低抑制性電流，直接作用于TRPV1受體，導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛。興奮性突觸傳遞主要是受AMPA和NMDA受體調(diào)控的，炎性因子可以通過作用于這2個(gè)受體，增強(qiáng)它們的興奮性，促進(jìn)谷氨酸和P物質(zhì)等興奮性介質(zhì)的釋放，從而導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛。而IL-1β還可以通過抑制GABA和甘氨酸誘導(dǎo)的向外流的抑制性電流導(dǎo)致NP。有文獻(xiàn)報(bào)道^[18]，促炎癥因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)首先是從TNF的激活開始，然后是IL-1β的激活，隨后是IL-6的釋放。Byung Moon Choi等^[19]研究了TNF-α，IL-6，IL-1β在大鼠脊髓神經(jīng)痛中的時(shí)間相關(guān)性以及RNA干擾之后表達(dá)隨時(shí)間變化后發(fā)現(xiàn)，IL-6除了跟TNF-α類似，通過增強(qiáng)興奮性電流外，還可以增加CREB磷酸化產(chǎn)生熱痛敏。研究提示，NF-κB活化后，增強(qiáng)了TNF-α和IL-1β的基因轉(zhuǎn)錄，TNF-α和IL-1β產(chǎn)生和釋放增多，進(jìn)而再次激活NF-κB；NF-κB活化后還可使IL-6和IL-8產(chǎn)生和釋放增多。

4 以炎性分子為靶標(biāo)治療神經(jīng)病理性疼痛研究

以往諸多的疼痛研究都集中在神經(jīng)元和它們所釋放的神經(jīng)遞質(zhì)上，而從近年來的研究中，可以看出神經(jīng)病理性疼痛遷延不愈的原因還與神經(jīng)損傷后的免疫應(yīng)答密切相關(guān)。因此，設(shè)法抑制或減輕免疫反應(yīng)，降低炎性細(xì)胞因子的合成與釋放可能會(huì)達(dá)到理想的鎮(zhèn)痛效果。目前，細(xì)胞因子為靶標(biāo)的神經(jīng)病理性疼痛治療研究主要分為以下3個(gè)方面。

第一，目前臨床前已經(jīng)有有力的證據(jù)證明細(xì)胞因子在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和維持方面有顯著作用，但是直接以細(xì)胞因子為靶標(biāo)治療神經(jīng)病理性疼痛還面臨很大的挑戰(zhàn)，比如一些抗炎藥物如皮質(zhì)類固醇，可以同時(shí)抑制好幾種炎性因子的表達(dá)以及介導(dǎo)細(xì)胞免疫，但是它們的局限性^[20]也很明顯，而且由于缺少安慰劑，它們的藥效證據(jù)也不是很確切。

第二，另一途徑就是針對(duì)單一的細(xì)胞因子，比如anti-TNF-α藥物有一些案例結(jié)果還是很令人鼓舞的，但是潛在的困難是細(xì)胞因子的作用有很多方面，不僅僅是神經(jīng)病理性疼痛可能對(duì)于糖尿病還有很多疾病也有影響，如果單一的細(xì)胞因子比如TNF-α抑制住了，可能會(huì)有感染的風(fēng)險(xiǎn)。

第三，還有一種新的視角就是抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，比如丙戊茶堿可以減輕小膠質(zhì)細(xì)胞活性，進(jìn)而減輕疼痛^[21]。這也為通過尋找調(diào)控炎性因子的分子，發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)，通過影響細(xì)胞因子進(jìn)而治療神經(jīng)病理性疼痛提供了新的思路。

5 結(jié)語

神經(jīng)病理性疼痛困擾著許多患者，其病發(fā)機(jī)制，病理診斷與治療方法仍然是醫(yī)學(xué)界的難題。目前在臨床上，緩解神經(jīng)病理性疼痛的治療方法效果欠佳，治療模式也僅為簡單的對(duì)癥治療，所使用藥物多針對(duì)單一靶點(diǎn)，效果不明顯且不良反應(yīng)多。近年來，細(xì)胞因子在神經(jīng)病理性疼痛中的作用越來越受到人們的關(guān)注。根據(jù)目前研究，可以肯定細(xì)胞因子與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和維持密切相關(guān)，特別是促炎因子TNF-α，IL-1β，IL-6，它們調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制復(fù)雜，可能直接參與了神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生。通過影響促炎因子治療NP的研究現(xiàn)在主要停留在動(dòng)物水平階段，缺乏臨床證據(jù)，如何在臨床治療中對(duì)患者產(chǎn)生益處仍需進(jìn)一步研究。

本文從神經(jīng)炎癥的角度出發(fā)，探討了促炎因子TNF-α，IL-1β，IL-6通過神經(jīng)免疫/炎癥影響神經(jīng)病理性疼痛的可能機(jī)制，包括增強(qiáng)興奮性電流，抑制抑制性電流，促進(jìn)NMDA釋放興奮遞質(zhì)谷氨酸等。然而促炎因子在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生和維持的各階段作用極其復(fù)雜且相互影響，而且目前通過抑制促炎因子對(duì)NP產(chǎn)生治療作用多局限于臨床前研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，未來仍然面臨很多挑戰(zhàn)。但是可以肯定的是，發(fā)現(xiàn)調(diào)控細(xì)胞因子的新靶標(biāo)，研發(fā)作用于新靶標(biāo)的藥物，能夠?yàn)榕R床治療疼痛提供新的思路和策略。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Mika J， Zychowska M， Popiolek-Barczyk K， et al. Importance of glial activation in neuropathic pain [J]. Eur J Pharmacol， 2013， 716（1/3）： 106.

[2] Ellis A， Bennett D L. Neuroinflammation and the generation of neuropathic pain [J]. Br J Anaesth， 2013， 111（1）： 26.

[3] Hu C， Zhang G， Zhao Y T. Fucoidan attenuates the existing allodynia and hyperalgesia in a rat model of neuropathic pain [J]. Neurosci Lett， 2014， 571： 66.

[4] Seon Hee Oh， Hyung Jin So， Hyun Young Lee， et al. Urinary trypsin inhibitor attenuates the development of neuropathic pain following spinal nerve ligation [J]. Neurosci Lett， 2015， 590： 150.endprint

[5] Liu F， Yuan H.Role of glia in neuropathic pain [J]. Front Biosci， 2014， 19（5）：798.

[6] Binshtok A M， Wang H， Zimmermann K， et al. Nociceptors are interleukin-1beta sensors [J]. J Neurosci， 2008， 28： 14062.

[7] Okamoto K， Martin D P， Schmelzer J D， et al.Pro-and anti-inflammatory cytokine gene expression in rat sciatic nerve chronic constriction injury model of neuropathic pain [J]. Exp Neurol， 2001， 169（2）：386.

[8] Laughlin T M， Bethea J R， Yezierski R P， et a1. Cytokine involvement in dynorphin—induced allodynia [J]. Pain， 2000， 84：159.

[9] Mei X P， Sakuma Y， Xie C， et al. Depressing interleukin-1β contributed to the synergistic effects of tramadol and minocycline on spinal nerve ligation-induced neuropathic pain [J]. Neurosignals， 2014， 22（1）： 30.

[10] Lee J， Saloman， Weiland G， et a1. Functional interactioils between NMDA receptors and TRPVl in trigeminal sensory neurons mediate mechanical hyperalgesia in the rat masseter muscle [J]. Pain， 2012， 153：1514.

[11] Lee I O， Yukhananov R， Standaert D G， et a1. NMDA-Rl antisense oligodeoxynucleotides modify formalin induced nociception and spinal c-Fos expression in rat spinal cord [J]. Pharmacol Bioehern Behav， 2004， 79（1）： 183.

[12] Jin X G， He S Q， Yan X T， et al.Variants of neural nitricoxide syntllase in the spinal cord of neuropathic rats and their effects on nuclear factor-kappa B （NF-kappa B） activity in PCI2 cells [J]. Pain， 2009， 10： 80.

[13] Zang Y， He X H， Xin W J， et al. Inhibition of NF-kappa B prevents mechanical allodynia induced by spinal ventral root transection and suppresses the re-expression of NavI.3 in DRG neurons in vivo and in vitro[J]. Brain Res， 2010， 1363：15l.

[14] Wunderbaldinger G，Gassner M，Sandkühler J. Induction of thermal hyperalgesia and synaptic long-term potentiation in the spinal cord lamina I by TNF-α and IL-1β is mediated by glial cells [J]. J Neurosci， 2013， 33： 6540.

[15] Ramesh G， MacLean A G， Philipp M T. Cytokines and chemokines at the crossroads of neuroinflammation， neurodegeneration， and neuropathic pain [J]. Mediators Inflamm， 2013， 2013（9）： 480739.

[16] Arruda J L， Sweitzer S， Rutkowski M D， et al. A intrathecal anti-IL-6 antibody and IgG attenuates peripheral nerve injury-in-duced mechanical allodynia in the rat：possible immune moduation in neuropathic pain [J]. Brain Res， 2000， 879： 216.

[17] Ramer M S， Ma W， Murphy P G， et a1.Galanin expression in neuropathic pain：friend or foe？ [J]. Ann NY Acad Sci， 1998， 863： 390.

[18] Horváth G， Glncsér F， Cslle C， et al. Central P2Y12 receptor blockade alleviates inflammatory and neuropathic pain and cytoκine production in rodents[J]. Neurobiol Dis， 2014， 70： 162.

[19] Choi B M， Lee S H， An S M， et al. Corrigendum： the time-course and RNA interference of TNF-α， IL-6， and IL-1β expression on neuropathic pain induced by L5 spinal nerve transection in rats [J]. Korean J Anesthesiol， 2015， 68（3）： 311.

[20] Han Y， Zhang J， Chen N， et al. Corticosteroids for preventing postherpetic neuralgia [J]. Cochrane Database Syst Rev， 2013， 28（3）： CD005582.

[21] Landry R P， Jacobs V L， Romero-Sandoval E A， et al. Propentofylline， a CNS glial modulator does not decrease pain in postherpetic neuralgia patients： in vitro evidence for differential responses in human and rodent microglia and macrophages [J]. Exp Neurol， 2012， 234： 340.

[責(zé)任編輯 張寧寧]endprint