沙利度胺在口腔黏膜病治療中的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)

王海燕+陳影

摘 要 20世紀(jì)50年代，沙利度胺因有嚴(yán)重的致畸作用而被撤出了市場(chǎng)。不過(guò)，此后的研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺具有調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥和抗新生血管形成等作用，并于2006年在美國(guó)率先獲準(zhǔn)治療多發(fā)性骨髓瘤，從而再次引起了醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。本文介紹近年來(lái)沙利度胺在口腔黏膜病治療中的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 沙利度胺 白塞病 口腔扁平苔蘚 克羅恩病 復(fù)發(fā)性阿弗他口炎

中圖分類號(hào)：R979.5； R781.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2017）19-0011-04

Thalidomide for oral mucosal diseases： a review of clinical uses and adverse reactions

WANG Haiyan*， CHEN Ying

（Department of Oral Mucosal Diseases， the 9th Peoples Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Thalidomide was withdrawn from the market due to severe teratogenicity in 1950s. New progress has

been made in the pharmacological effects and the clinical studies of thalidomide in recent years and it is found that thalidomide possesses such functions as immune regulation， inhibition of inflammation and anti-angiogenesis. FDA approved its use for the treatment of multiple myeloma in 2006， which once again aroused the concern of the medical profession. This article summarizes the clinical application of thalidomide in the treatment of oral mucosal diseases and its research progress.

KEY WORDS thalidomide； Behcets disease； oral lichen planus； Crohns disease； recurrent aphthous ulcer

沙利度胺（thalidomide）屬谷氨酸衍生物，是在研制抗菌藥物過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的一種具有中樞抑制作用的藥物，曾作為抗妊娠反應(yīng)藥物在歐洲和日本廣泛使用。但投入使用后不久，沙利度胺即因?qū)е鲁霈F(xiàn)了大量海豹肢畸形兒而被撤出了市場(chǎng)。就在沙利度胺聲名狼藉之際，一名以色列醫(yī)生偶然發(fā)現(xiàn)沙利度胺治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑的療效很好。經(jīng)過(guò)34年的慎重研究，1998年美國(guó)FDA率先再次批準(zhǔn)沙利度胺上市，用于治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑。此后的研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎和抗新生血管形成作用，因此可望得到更廣泛的臨床應(yīng)用，尤其是在治療某些皮膚黏膜病、血液病和腫瘤方面。本文僅介紹近年來(lái)沙利度胺在口腔黏膜病治療中的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展。

1 藥代動(dòng)力學(xué)

沙利度胺屬谷氨酸衍生物，幾乎不溶于水和油脂，急性毒性極低。沙利度胺實(shí)是其（S）-和（R）-對(duì)映體的等比例外消旋體，兩種對(duì)映體的生物學(xué)活性不同，其中（S）-沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)作用，（R）-沙利度胺則有鎮(zhèn)靜、止痛和緩解妊娠反應(yīng)的作用。（S）-沙利度胺的兩個(gè)代謝物有嚴(yán)重的胚胎毒性和致畸作用，孕婦在妊娠第1 ～ 2個(gè)月內(nèi)服用會(huì)致胎兒畸形。研究表明，對(duì)健康的男性志愿者單次給予沙利度胺200 mg，測(cè)得其吸收半衰期為（1.7±1.05）h，消除半衰期為（8.7±4.11）h，達(dá)到血漿藥物濃度峰值的時(shí)間為（4.39±1.27）h，血漿藥物濃度峰值為（1.15±0.2）mg/L[1]。沙利度胺基本不經(jīng)腎臟排泄，且?guī)谉o(wú)藥物蓄積。不過(guò)，目前還不知道沙利度胺在人體內(nèi)代謝和消除的確切路徑，推測(cè)主要通過(guò)水解降解，少部分通過(guò)酶催化羥化，其中非酶水解產(chǎn)生12種降解產(chǎn)物，部分降解產(chǎn)物還會(huì)經(jīng)細(xì)胞色素P450酶進(jìn)一步代謝[2]。

2 作用機(jī)制

2.1 抗炎作用

沙利度胺可以不同的方式及在不同的細(xì)胞水平上影響白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞等靶細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，改變黏附分子的濃度，進(jìn)而影響炎癥組織的白細(xì)胞外滲并抑制炎癥反應(yīng)。

α-腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α， TNF-α）主要產(chǎn)生于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和活化T淋巴細(xì)胞，會(huì)誘導(dǎo)促炎癥介質(zhì)、基質(zhì)金屬蛋白酶和黏附分子的表達(dá)，因此沙利度胺主要通過(guò)抑制因TNF-α生成過(guò)多所導(dǎo)致的炎癥瀑布效應(yīng)而呈現(xiàn)抗炎作用[3]。Sampaio等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺可通過(guò)刺激單核細(xì)胞與激活T淋巴細(xì)胞來(lái)抑制TNF-α mRNA的表達(dá)及蛋白質(zhì)合成。體外實(shí)驗(yàn)顯示，沙利度胺及其類似物可降低瘤型麻風(fēng)誘導(dǎo)的TNF-α和白介素-2 mRNA的表達(dá)[5]。新近的研究結(jié)果進(jìn)一步支持了沙利度胺影響TNF-α合成是其臨床治療免疫紊亂疾病如麻風(fēng)病等有效的藥理學(xué)基礎(chǔ)的結(jié)論[6]。多年的研究證實(shí)，沙利度胺主要通過(guò)降解TNF-α mRNA而減少單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，但具體機(jī)制尚不清楚。然而，沙利度胺對(duì)TNF-α的影響似很復(fù)雜，因?yàn)橐嘤邢喾唇Y(jié)論的研究報(bào)告，即其在許多炎癥性疾病中還表現(xiàn)為有促TNF-α生成的作用，如可減少培養(yǎng)基內(nèi)的單核細(xì)胞凋亡，使得TNF-α生成相應(yīng)增多[7]。有研究認(rèn)為，沙利度胺抑制TNF-α生成的作用似乎還與其抑制TNF-α的轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB的活性有關(guān)，這可能涉及到其抑制了I型κB激酶的活性[8]。endprint

2.2 免疫調(diào)節(jié)作用

沙利度胺似對(duì)參與免疫應(yīng)答的許多細(xì)胞因子有抑制或激活作用。研究顯示，沙利度胺可激活CD8+ T淋巴細(xì)胞，降低CD4+ T淋巴細(xì)胞/CD8+ T淋巴細(xì)胞的比值[9]。此外，沙利度胺對(duì)T細(xì)胞因子亦有調(diào)節(jié)作用，可抑制白介素-2和γ-干擾素生成、增加白介素-4和白介素-5生成，并可抑制白介素-1、白介素-8、白介素-6和某些化學(xué)激動(dòng)素的生成[10]。

2.3 抗新生血管形成作用

沙利度胺有抑制新生血管形成的作用，可能機(jī)制包括抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）和β-成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（β-fibroblast growth factor， β-FGF）、下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞aVβ3-整合素的表達(dá)和調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)[11]。而在腫瘤新生血管形成過(guò)程中，β-FGF和VEGF起著關(guān)鍵作用，因此沙利度胺具有抗腫瘤活性。VEGF的自分泌和旁分泌可致多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增殖和白細(xì)胞過(guò)多癥惡化。沙利度胺可抑制腫瘤細(xì)胞分泌VEGF，由此減少腫瘤細(xì)胞的遷移和黏附[12]。抑制新生血管形成可致組織缺氧并可阻止腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，進(jìn)而阻斷腫瘤的播散性轉(zhuǎn)移。此外，腫瘤新生血管形成的能力對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)及其轉(zhuǎn)移十分關(guān)鍵?？傊?，沙利度胺可通過(guò)抗新生血管形成作用發(fā)揮抗腫瘤作用。沙利度胺的致畸作用也可能與其具有抗新生血管形成作用有關(guān)[13]。

2.4 鎮(zhèn)靜、催眠作用

沙利度胺具有一谷氨酰胺環(huán)的分子結(jié)構(gòu)，與其他催眠及鎮(zhèn)靜藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，因此其亦有鎮(zhèn)靜、催眠作用。但與巴比妥類藥物不同，沙利度胺既不會(huì)導(dǎo)致呼吸抑制，也不會(huì)引起協(xié)調(diào)紊亂，有研究認(rèn)為這與外周瞬時(shí)感受器電位香草酸受體的參與有關(guān)[14]。

3 治療口腔黏膜病有效的可能機(jī)制

3.1 治療白塞病

Direskeneli等[15]的研究顯示，沙利度胺治療可在白塞病早期降低CD8+ T淋巴細(xì)胞/CD11b+ T淋巴細(xì)胞的比值、降低TNF-α受體和自然殺傷細(xì)胞的水平，在白塞病后期提高CD4+ CD45核糖核蛋白陽(yáng)性的記憶T細(xì)胞和T細(xì)胞抗原識(shí)別受體-γδ+ T細(xì)胞的水平。沙利度胺可降低TNF-α mRNA的半衰期和減少白細(xì)胞上TNF-α誘導(dǎo)的黏附分子量[16]。在沙利度胺的作用下，中性粒細(xì)胞的趨化和吞噬功能降低。核因子-κB是一種炎癥反應(yīng)中的核轉(zhuǎn)錄因子，是激活TNF-α的關(guān)鍵分子之一，可通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)因子而使T淋巴細(xì)胞免于凋亡，并可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的時(shí)間延長(zhǎng)，而沙利度胺可抑制T淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞中核因子-κB的活化[17]。

3.2 治療復(fù)發(fā)性阿弗他口炎

復(fù)發(fā)性阿弗他口炎的發(fā)生是多因素綜合作用的結(jié)果，包括T淋巴細(xì)胞亞群的失衡、外周血中出現(xiàn)循環(huán)免疫復(fù)合物和氧自由基破壞了生物膜功能等。Radomsky等[18]的研究顯示，沙利度胺可降低單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞對(duì)化學(xué)誘導(dǎo)物的敏感性，降低單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的吞噬作用及減少過(guò)氧化物和氫氧自由基的產(chǎn)生，拮抗前列腺素E2、前列腺素F2、組胺、5-羥色胺和乙酰膽堿的作用，并穩(wěn)定溶酶體膜。

Günzler[19]對(duì)數(shù)項(xiàng)開(kāi)放性、非安慰劑對(duì)照研究的分析表明，沙利度胺治療可明顯改善輕至重度口腔潰瘍患者的病情。一項(xiàng)多中心、交叉臨床試驗(yàn)比較了沙利度胺100 mg/d與安慰劑治療嚴(yán)重復(fù)發(fā)性阿弗他口炎的療效，結(jié)果顯示2個(gè)月后兩組完全緩解患者數(shù)分別為32和6例，且沙利度胺治療組中大部分沒(méi)有獲得完全緩解患者在口腔潰瘍數(shù)量方面也均有所改善[20]。沙利度胺治療的感覺(jué)神經(jīng)副作用包括嗜睡、頭痛和情緒改變，包括1例精神病，但停藥后這些副作用均消退。

3.3 治療口腔扁平苔蘚

口腔扁平苔蘚的病因尚不清楚，但臨床上使用糖皮質(zhì)激素和氯喹等免疫抑制劑治療有效，說(shuō)明與免疫因素有關(guān)。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)口腔扁平苔蘚，病損早期主要由輔助性T細(xì)胞（helper T cell， Th）和單核、巨噬細(xì)胞介導(dǎo)，CD4+ T淋巴細(xì)胞/CD8+ T淋巴細(xì)胞的比值升高；病損后期由抑制性和細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)，CD8+ T淋巴細(xì)胞增多，CD4+ T淋巴細(xì)胞/CD8+ T淋巴細(xì)胞的比值下降，且CD8+ T淋巴細(xì)胞多靠近基底膜區(qū)分布[21]。沙利度胺可激活CD8+ T淋巴細(xì)胞，降低CD4+ T淋巴細(xì)胞/CD8+ T淋巴細(xì)胞的比值。沙利度胺還具有上調(diào)Th2型免疫的作用，可促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子（參與體液免疫，如白介素-4和白介素-5）的生成，并抑制Th1型細(xì)胞因子（參與細(xì)胞免疫，如γ-干擾素）的分泌[22]。沙利度胺對(duì)T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用是其治療口腔扁平苔蘚有效的藥理學(xué)基礎(chǔ)。

3.4 治療克羅恩病

抑制TNF-α是沙利度胺治療克羅恩病有效的主要藥理學(xué)基礎(chǔ)之一。在克羅恩病患者腸壁黏膜層和固有層可見(jiàn)大量TNF-α表達(dá)[23]。沙利度胺可直接抑制單核細(xì)胞生成TNF-α，且可通過(guò)多種細(xì)胞來(lái)減少TNF-α的生成，包括腸黏膜的單核細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等[24]。克羅恩病的另一重要病理學(xué)特點(diǎn)是T細(xì)胞調(diào)節(jié)障礙所致Th1型反應(yīng)過(guò)度[25]?？肆_恩病患者的腸壁淋巴細(xì)胞會(huì)釋放大量γ-干擾素，腸黏膜固有層巨噬細(xì)胞亦會(huì)釋放白介素-12[26]。在動(dòng)物模型中，使用抗白介素-12單克隆抗體治療可改善和防治以Th1型反應(yīng)為特征的大腸炎[27]。下調(diào)Th1型反應(yīng)及誘導(dǎo)Th2型反應(yīng)可部分解釋沙利度胺治療克羅恩病有效的機(jī)制[28]?？肆_恩病會(huì)致黏膜下血管增生，患者血清中促新生血管形成性細(xì)胞因子VEGF和β-FGF的水平較高并與疾病的活動(dòng)性顯著相關(guān)，而沙利度胺可抑制由VEGF和β-FGF誘導(dǎo)的血管增生，且此作用與抑制TNF-α無(wú)關(guān)?？肆_恩病的常規(guī)治療方法為聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、5-氨基水楊酸等免疫抑制劑，但療效不確切。 Lazzerini等[29]的研究顯示，對(duì)青少年炎癥性腸病患者使用沙利度胺115 ～ 215 mg/（kg·d）平均治療36個(gè)月，結(jié)果75%患者的癥狀得到緩解。沙利度胺治療的神經(jīng)炎副作用發(fā)生率為25%，但出現(xiàn)神經(jīng)炎患者的累積用藥劑量均在28 g以上。目前，沙利度胺已成為治療炎癥性腸病的一種新藥。endprint

3.5 治療盤(pán)狀紅斑狼瘡

盤(pán)狀紅斑狼瘡患者外周血中的γ-球蛋白水平升高、CD4+ T淋巴細(xì)胞/CD8+ T淋巴細(xì)胞的比值升高、類風(fēng)濕因子陽(yáng)性、抗核抗體陽(yáng)性等。沙利度胺治療盤(pán)狀紅斑狼瘡有效的作用機(jī)制尚不清楚，可能與其可抑制中性粒細(xì)胞的趨化和巨噬細(xì)胞的吞噬功能等有關(guān)。沙利度胺可用于治療經(jīng)羥氯喹、糖皮質(zhì)激素等常規(guī)治療無(wú)效的難治性或復(fù)發(fā)性盤(pán)狀紅斑狼瘡患者。Knop等[30]的研究顯示，對(duì)60例慢性盤(pán)狀紅斑狼瘡患者使用沙利度胺治療2年，結(jié)果90%患者的疾病得到顯著改善，但停藥后有71%患者的疾病復(fù)發(fā)。在該研究中，25%的患者出現(xiàn)了感覺(jué)神經(jīng)副作用。

4 不良反應(yīng)

單用沙利度胺治療的最常見(jiàn)副作用是劑量依賴性的多發(fā)性神經(jīng)炎，其發(fā)生可能與患者的機(jī)體狀態(tài)有關(guān)，且停藥后仍可能進(jìn)展，老年患者、尤其是伴有黃斑變性患者更易出現(xiàn)周圍神經(jīng)癥狀。沙利度胺治療青少年的免疫性疾病或腫瘤時(shí)應(yīng)常規(guī)進(jìn)行神經(jīng)生理評(píng)估，以減輕其可能帶來(lái)的損害[31]。聯(lián)合沙利度胺治療的嚴(yán)重副作用是深靜脈血栓，同時(shí)接受沙利度胺和化療治療患者的發(fā)生率較高，但很少導(dǎo)致動(dòng)脈栓塞。深靜脈栓塞可能引發(fā)肺栓塞、心肌梗死和腦靜脈血栓形成。沙利度胺治療的其他副作用包括便秘、疲勞、紅皮病、表皮剝落性皮炎、惡心、情緒改變、水腫、頭痛、頭暈、指甲變脆、甲狀腺分泌活性降低和心動(dòng)過(guò)緩等，嚴(yán)重程度一般不高，且劑量減少后程度減輕、甚至副作用消失。沙利度胺亦可能有肝毒性。

沙利度胺具有致畸性，可能機(jī)制[32]包括：①抑制供給長(zhǎng)骨生長(zhǎng)的必要血供，從而誘發(fā)四肢縮短或缺失；②下調(diào)有關(guān)黏附分子如CDlla/CDl8、CD49d/CD29和CD61的表達(dá)，從而干擾器官形成；③損傷感覺(jué)神經(jīng)纖維，從而影響骨和肌肉生長(zhǎng)。無(wú)論是何機(jī)制所致，單劑沙利度胺就可給妊娠34 ～ 50 d的孕婦帶來(lái)嚴(yán)重的后果，至于確切的畸形形態(tài)則與用藥時(shí)間有關(guān)，如在閉經(jīng)后38 ～ 43 d內(nèi)服用可致出現(xiàn)嬰兒上臂缺失，40 ～ 45 d內(nèi)服用可致出現(xiàn)胃腸道畸形（包括幽門(mén)狹窄和十二指腸閉鎖），42 ～ 47 d內(nèi)服用可致出現(xiàn)下肢海豹肢畸形，但沙利度胺對(duì)胎兒智力沒(méi)有不良影響。

5 小結(jié)

盡管沙利度胺存在致畸性，但其具有的抗炎及免疫調(diào)節(jié)等作用都已受到臨床的重視，并用于治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑和多發(fā)性骨髓瘤等。此外，沙利度胺還有神經(jīng)毒性等副作用，需進(jìn)一步研究以獲得更深入的認(rèn)識(shí)。筆者建議，可在權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)效益比并征得患者同意的基礎(chǔ)上使用沙利度胺，同時(shí)謹(jǐn)慎、連續(xù)地監(jiān)測(cè)其治療療效和副作用。

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