絕經(jīng)激素治療對(duì)圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者的影響

陳鳴華+陳道楨+龔健

[摘要] 目的 觀察絕經(jīng)激素治療對(duì)圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者的影響。 方法 選擇2010年1月～2014年9月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院就診的圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者193例，采用雌孕激素周期序貫法。分別于服藥前和服藥后3、6、9、12和24個(gè)月采用Kupperman評(píng)分法評(píng)價(jià)用藥前后圍絕經(jīng)期綜合征癥狀，采用陰道B超監(jiān)測(cè)子宮體積、子宮肌瘤體積、子宮內(nèi)膜厚度，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清卵泡生成激素、黃體生成素和雌二醇水平。 結(jié)果 用藥后患者Kupperman總分及各項(xiàng)評(píng)分均較用藥前顯著降低（P < 0.05）。用藥后9、12、24個(gè)月患者子宮體積較用藥前縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而用藥后患者子宮內(nèi)膜厚度及子宮肌瘤體積與用藥前相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。用藥后患者卵泡生成激素水平較用藥前顯著降低（P < 0.05），而黃體生成素和雌二醇水平與用藥前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 對(duì)圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者進(jìn)行絕經(jīng)激素治療，能夠有效改善圍絕經(jīng)期癥狀，且對(duì)子宮肌瘤無明顯影響。

[關(guān)鍵詞] 絕經(jīng)激素治療；圍絕經(jīng)期；子宮肌瘤

[中圖分類號(hào)] R711.74 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）09（b）-0072-04

Effects of menopausal hormone treatment on patients with uterine fibroids during peri-menopausal period

CHEN Minghua CHEN Daozhen GONG Jian

Department of Health Care， Wuxi Maternal and Child Health-Care Hospital Affiliated to Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Wuxi 214002， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of menopausal hormone treatment on patients with uterine fibroids during peri-menopausal period. Methods 193 patients with uterine fibroids during peri-menopausal period treated in Wuxi Maternal and Child Health-Care Hospital Affiliated to Nanjing Medical University from January 2010 to September 2014 were selected. All patients received estrogen progesterone cycle sequential therapy. The Kupperman score was used to evaluate the symptoms of perimenopausal syndrome before medication and 3， 6， 9， 12， 24 months after medication. Uterine volume， fibroid volume and endometrial thickness were monitored by vaginal ultrasound. The levels of serum follicle stimulating hormone， luteinizing hormone and estradiol were measured by chemiluminescent immunoassay. Results After medication the total score and item scores of Kupperman were significantly lower than before medication （P < 0.05）. 9， 12， 24 months after medication the uterine volumes were significantly smaller than before medication （P < 0.05）， however， there were no significant differences in endometrial thickness and fibroid volume among before and after medication （P > 0.05）. After medication the levels of follicle-stimulating hormone were significantly lower than before medication （P < 0.05）， however， there were no significant differences in luteinizing hormone and estradiol levels among before and after medication （P > 0.05）. Conclusion Menopausal hormone treatment for patients with uterine fibroids during peri-menopausal period can effectively improve peri-menopausal symptoms， but has no obvious effect on the uterine fibroids.endprint

[Key words] Menopausal hormone treatment； Perimenopausal period； Uterine fibroids

絕經(jīng)激素治療（menopausal hormone treatment，MHT）是通過對(duì)圍絕經(jīng)期患者補(bǔ)充性激素來治療激素分泌減退或者缺乏，是緩解圍絕經(jīng)期癥狀的一種重要治療方法[1-3]。子宮肌瘤是婦科最常見的良性腫瘤，好發(fā)于生育年齡，絕經(jīng)后萎縮或者消退，臨床上合并子宮肌瘤同時(shí)要求MHT治療的對(duì)象越來越多。而子宮肌瘤與內(nèi)源性或外源性雌孕激素均有密切關(guān)系。我國(guó)圍絕經(jīng)期管理與激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南（2012版）指出，子宮肌瘤患者應(yīng)用MHT為慎用情況，并非禁忌證[4]。因此，使用MHT治療圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者存在較大爭(zhēng)議。本研究對(duì)象為南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）采用MHT治療的圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者，觀察其用藥前后的圍絕經(jīng)期癥狀、子宮及子宮肌瘤體積、子宮內(nèi)膜厚度變化情況及血清中激素變化情況，報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年1月～2014年9月于我院更年期專家門診就診的193例圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者的臨床資料，年齡46～55歲，平均（50.19±5.05）歲。觀察對(duì)象均出現(xiàn)閉經(jīng)或月經(jīng)紊亂且卵泡生成激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）>40 mIU/L，有圍絕經(jīng)期綜合征癥狀，需要進(jìn)行治療；合并有單發(fā)或多發(fā)子宮肌瘤（最大徑線<50 mm）；排除黏膜下肌瘤且無癥狀；排除肝、腎和心腦血管等疾??；無激素治療禁忌證，近半年未行相關(guān)的激素治療者。

1.2 方法

在詳細(xì)詢問病史的基礎(chǔ)上進(jìn)行婦科檢查、宮頸液基薄層細(xì)胞檢測(cè)、人乳頭瘤病毒檢測(cè)、陰道B超及乳腺彩超等檢查，以及FSH、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）水平和肝腎功能、血脂、凝血功能和血黏度等測(cè)定。采用雌孕激素周期序貫療法，給予戊酸雌二醇（1 mg/片）口服，0.5～1.5 mg/d，連服21 d，口服至第12天時(shí)加服黃體酮膠丸（100 mg/粒）200 mg/d，連服10 d后同時(shí)停藥，模擬自然月經(jīng)周期。在月經(jīng)來潮第5天或停藥第8天（月經(jīng)不復(fù)潮者）開始第2療程服藥，結(jié)合個(gè)體不同階段對(duì)藥物的不同反應(yīng)調(diào)整雌激素劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于用藥前及用藥后3、6、9、12、24個(gè)月，采用Kupperman評(píng)分法評(píng)價(jià)圍絕經(jīng)期綜合征癥狀，其中潮熱出汗項(xiàng)為0～12分，皮膚感覺異常、失眠、焦躁3項(xiàng)每項(xiàng)為0～6分，抑郁、眩暈、疲乏、骨關(guān)節(jié)痛、皮膚蟻?zhàn)吒械?項(xiàng)每項(xiàng)為0～3分，總分為0～54分，評(píng)分越高表明病情越嚴(yán)重[1]。采用發(fā)光法檢測(cè)血清FSH、LH、E2水平。采用陰道B超檢查子宮及子宮肌瘤體積（多發(fā)肌瘤采用最大徑線）、子宮內(nèi)膜厚度。子宮體積=長(zhǎng)度×寬度×厚度×0.5236；子宮肌瘤體積=4/3πabc（a、b、c分別表示各徑線的半徑）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SAS 9.1.3（SAS Institute，Cary，NC）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，不同時(shí)間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者用藥前后主要臨床癥狀Kupperman評(píng)分比較

用藥后3、6、9、12、24個(gè)月患者Kupperman總分及各項(xiàng)得分均明顯低于用藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者用藥前后子宮和子宮肌瘤情況比較

用藥后9、12、24個(gè)月，患者子宮體積較用藥前明顯縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；而用藥后患者子宮內(nèi)膜厚度及子宮肌瘤體積與用藥前相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者用藥前后血清FSH、LH和E2水平比較

用藥后患者血清FSH水平較用藥前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；血清LH和E2水平與用藥前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

圍絕經(jīng)期由于卵巢功能衰退或喪失，導(dǎo)致性激素分泌減少或引起波動(dòng)，會(huì)出現(xiàn)一系列癥狀，如月經(jīng)紊亂、絕經(jīng)相關(guān)血管舒縮癥狀（潮熱、出汗、失眠、情緒障礙等）、泌尿生殖道癥狀（陰道干澀、疼痛、性交困難、反復(fù)的陰道炎和泌尿系統(tǒng)感染），病程長(zhǎng)短不一，癥狀或體征等臨床表現(xiàn)無規(guī)律性，并伴隨一系列神經(jīng)心理癥狀[5-6]，對(duì)圍絕經(jīng)期患者身心健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生一定影響。MHT可通過調(diào)整卵巢和內(nèi)分泌功能，刺激卵泡，改善和滿足性功能，減輕潮熱、出汗等血管舒縮癥狀和緩解失眠、煩躁等精神癥狀，改善患者的圍絕經(jīng)期癥狀，對(duì)患者的身心均有益，提高生活質(zhì)量[7-9]。本研究顯示，與用藥前相比，MHT治療圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者3、6、9、12、24個(gè)月后Kupperman評(píng)分各項(xiàng)和總分均顯著降低，血中FSH水平顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。說明MHT能夠有效改善各種圍絕經(jīng)期臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。同時(shí)本研究顯示，用藥前后患者血中LH和E2水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。此結(jié)果與李喜芳[10]研究結(jié)論不一致，尚需要更大樣本量、更長(zhǎng)時(shí)間的研究來證實(shí)。

子宮肌瘤在患者雌激素分泌旺盛的性成熟期發(fā)育，妊娠期增大，絕經(jīng)后由于卵巢功能衰退，雌激素分泌減少，肌瘤逐漸萎縮或者消退，是一種生殖系統(tǒng)激素依賴性良性腫瘤，其生長(zhǎng)增殖與雌、孕激素密切相關(guān)[11-12]。有研究顯示，圍絕經(jīng)期子宮肌瘤仍然占19%～33%，并未隨激素水平的下降而萎縮或消退[13]。目前合并子宮肌瘤的圍絕經(jīng)期患者越來越多。MHT治療圍絕經(jīng)期綜合征主要是通過外源補(bǔ)充激素緩解因激素不足而造成的圍絕經(jīng)期癥狀。因此，使用MHT治療圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者可能有肌瘤增大和相關(guān)癥狀復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。MHT能否增加圍絕經(jīng)期患者子宮肌瘤的發(fā)病率，目前仍有爭(zhēng)議，本研究對(duì)此進(jìn)行了觀察和分析，結(jié)果顯示用藥后患者子宮肌瘤體積較用藥前略有增大，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），表明絕經(jīng)激素治療能夠有效改善圍絕經(jīng)期癥狀，但對(duì)子宮肌瘤的發(fā)生和發(fā)展影響不顯著。此觀察結(jié)果與李喜芳[10]研究結(jié)論相一致。同時(shí)，本研究顯示，用藥后子宮內(nèi)膜厚度與用藥前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；子宮體積用藥后3、6個(gè)月與用藥前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），用藥后9、12、24個(gè)月較用藥前縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；進(jìn)一步增加了對(duì)圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者M(jìn)HT的使用信心。endprint

MHT對(duì)子宮肌瘤體積的影響程度與用藥方案和給藥途徑密切相關(guān)。長(zhǎng)期以來對(duì)雌、孕激素種類、劑型、劑量、配伍方式及使用時(shí)間均進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)和臨床研究[14-16]。對(duì)于有完整子宮的婦女在應(yīng)用雌激素時(shí)應(yīng)同時(shí)加用適量的孕激素以保護(hù)子宮內(nèi)膜，對(duì)于已經(jīng)切除子宮的婦女則不必加用孕激素[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，MHT口服給藥可能較經(jīng)皮貼劑給藥更加安全[18]。有研究認(rèn)為，MHT不宜用于子宮肌瘤類型為黏膜下肌瘤者，無癥狀的漿膜下子宮肌瘤和直徑小于3 cm的肌壁間子宮肌瘤使用MHT相對(duì)安全[19]。大部分研究認(rèn)為，小劑量口服雌二醇和安宮黃體酮不會(huì)導(dǎo)致子宮肌瘤的發(fā)生和發(fā)展[10，20-24]。本研究采用雌孕激素周期序貫方案治療，給予口服小劑量戊酸雌二醇0.5～1.5 mg/d和黃體酮膠丸200 mg/d，結(jié)合個(gè)體不同階段對(duì)藥物的不同反應(yīng)調(diào)整雌激素劑量，結(jié)果顯示，與治療前相比，用藥后子宮肌瘤體積、子宮內(nèi)膜厚度均無顯著變化，用藥后子宮體積較用藥前縮小。提示小劑量雌激素和孕激素周期序貫方案行個(gè)體化治療對(duì)子宮肌瘤的發(fā)展尚無影響。

綜上所述，MHT可有效控制圍絕經(jīng)期癥狀，顯著改善患者的生活質(zhì)量，且小劑量雌孕激素個(gè)體化治療，可以及時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整，目前尚未發(fā)現(xiàn)MHT對(duì)子宮肌瘤的發(fā)展有影響。另外，本研究服藥過程中，子宮內(nèi)膜<5 mm、有不規(guī)則陰道流血3例，未經(jīng)治療，后自行好轉(zhuǎn)。因此，圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者選擇小劑量雌激素和孕激素序貫治療安全、可靠。但限于本研究樣本量較小，觀察時(shí)間短，尚難確定MHT對(duì)圍絕經(jīng)期患者子宮肌瘤的遠(yuǎn)期影響?？傊瑖^經(jīng)期子宮肌瘤患者的MHT需繼續(xù)進(jìn)行多用藥方案、更大樣本量、更長(zhǎng)時(shí)期的觀察研究，同時(shí)要加強(qiáng)隨訪，對(duì)于出現(xiàn)不規(guī)則陰道出血者，密切觀察行相關(guān)檢查，必要時(shí)行分段診刮，及時(shí)排除頸管或子宮內(nèi)膜病變可能。

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（收稿日期：2017-05-21 本文編輯：程 銘）endprint