基于中藥資源產業(yè)化過程副產物開發(fā)禽畜用藥及飼料添加劑的策略與路徑

趙明 段金廒 張森 郭盛 宿樹蘭 吳啟南 唐于平 曾建國

[摘要]全球抗菌素耐受形勢嚴峻，威脅人類健康，通過天然產物或傳統(tǒng)藥物資源的替代或減少食源性動物養(yǎng)殖抗菌素使用是世界各國追求和努力的方向之一。中藥材生產及深加工產業(yè)化過程中產生大量的非藥用部位及副產物未得到有效利用，既造成資源的巨大浪費，又加劇了生態(tài)環(huán)境壓力。然而，基于其傳統(tǒng)應用記載和現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，這些未被利用的植物組織或副產物中含有的清熱解毒、抗菌消炎等功能性化學物質，可作為禽畜用藥及飼料添加劑的原料加以利用。該文在簡述全球抗菌素耐受帶來的嚴峻形勢、抗菌素在食源性動物養(yǎng)殖中的應用等基礎上，提出基于中藥資源產業(yè)化過程副產物開發(fā)畜禽飼料添加劑及抗菌用藥的策略和路徑，以期為中藥資源利用效率和效益的提升及多途徑、多層次利用途徑的拓展提供借鑒。

[關鍵詞]中藥資源副產物； 禽畜用藥； 飼料添加劑； 開發(fā)利用

Research strategies for feed additives and veterinary medicines from

side products of Chinese medicine resources industrialization

ZHAO Ming1， DUAN Jinao1*， ZHANG Sen1， GUO Sheng1， SU Shulan1，

WU Qinan1， TANG Yuping1， ZENG Jianguo2

（1. Jiangsu Collaborative Innovation Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization， National and Local Collaborative

Engineering Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization and Formulae Innovative Medicine， Key Laboratory of

Chinese Medicinal Resources Recycling Utilization of State Administration of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210023， China；

2. National and Local Union Engineering Research Center for the Veterinary Herbal Medicine Resources and Initiative，

Hunan Agricultural University， Changsha 410128， China）

[Abstract]The global antimicrobial resistance has been a big challenge to the human health for years It has to make balance between the safety of animal products and the use of antimicrobials in animal husbandry Any methods that can minimize or even phase out the use of antimicrobials in animal husbandry should be encouraged We herein describe the research strategies for feed additives and veterinary medicines from the side products of Chinese medicine resources industrialization Killing two birds with one stonebesides the major purposes， the rational utilization of nonmedicinal parts and wastes of industrialization of Chinese herbal medicines is also achieved under the proposed strategies.

[Key words]side products of Chinese medicine resources； feed additives； veterinary medicines； development

食源性動物養(yǎng)殖中抗菌素的長期使用導致耐藥菌的產生已嚴重威脅到生態(tài)環(huán)境與人類健康安全，相關問題的國際共識是在食源性動物養(yǎng)殖程中將越來越嚴格的規(guī)管抗菌素的使用。據世界動物衛(wèi)生組織提供的報告指出，至2050年人類將需要70%以上的動物性蛋白增量來滿足人類消費需求[1]，如何保障食源性動物養(yǎng)殖業(yè)健康發(fā)展及其肉類產品的安全已成為迫切關注的課題。目前中國每年抗菌素的消耗量占世界總量的一半，其中的52%又主要用于農牧業(yè)，形勢尤為嚴峻。

中草藥用于禽畜疾病防治具有悠久的歷史，也是支撐我國中獸藥及飼料添加劑產業(yè)發(fā)展的物質基礎和資源保障。近些年來，隨著國內外依賴中藥和天然藥物資源為原料的龐大產業(yè)集群的迅猛發(fā)展，藥材生產及深加工產業(yè)化過程產生的非藥用部位及副產物的生物產量高達億噸計，未能得到有效利用，不僅造成資源的巨大浪費，且導致生態(tài)環(huán)境的嚴重污染[2]。因此，基于中藥資源化學的研究思路與中藥資源循環(huán)利用的策略路徑，挖掘傳統(tǒng)中醫(yī)藥用藥經驗，發(fā)現(xiàn)其應用于禽畜疾病防治的資源價值，既可促進食源性動物健康、減少抗菌素的使用，又能實現(xiàn)中藥資源產業(yè)化過程副產物的有效利用，有效延伸資源經濟產業(yè)鏈，必將產生良好的社會經濟生態(tài)效益。據此，本文將在簡述全球抗菌素耐受、抗菌素及相關植物源產品在食源性動物養(yǎng)殖中的應用基礎上，探討基于中藥資源產業(yè)化過程副產物開發(fā)食源性動物養(yǎng)殖抗菌用藥及飼料添加劑的策略和路徑。endprint

1全球抗菌素耐受形勢及國際應對

抗菌素長期或不當使用極大促進了抗菌素耐受的發(fā)展。耐藥菌、多重耐藥菌以及“超級菌”不斷出現(xiàn)，使人類將面臨“無藥可用“的嚴峻局面[35]。據世界衛(wèi)生組織報告，目前抗菌素耐受每年導致70萬人死亡[6]。英國Jim O′Neill爵士《全球抗菌素耐受回顧》報告中指出，如果任其抗菌素使用泛濫，至2050年抗菌素耐受將會導致全球每年1 000萬人死亡，累計造成100萬億美元的經濟損失；尤為嚴重的是當前抗菌素用量約占世界一半的中國，到2050年將導致每年100萬人死亡，將可造成20萬億美元的重大損失[7]。

世界衛(wèi)生組織 （WHO）、聯(lián)合國糧食和農業(yè)組織 （FAO）和世界動物衛(wèi)生組織（OIE） 于2015年聯(lián)合聲明，共同應對全球抗菌劑耐受危機[8]；隨后WHO發(fā)布抗菌劑耐受全球行動計劃[9]；2016年，WHO/FAO/OIE聯(lián)合發(fā)布了發(fā)展中國家抗菌劑耐受行動計劃手冊。皆是在促進全球在“同一個健康”主旨下，共同應對抗菌劑耐受威脅[10]，并要求各成員國應在2017年5月或之前制定國家層面行動計劃。

值得關注的是瑞典早在1986年即宣布全面禁止抗菌素飼料添加，成為首個禁用飼用抗菌素的國家。歐盟2003年頒布法令，自2006年1月1日起全面禁止抗菌素生長促進劑[5]。美國宣布于2017年1月1日禁止抗生素作為促生長劑添加。中國政府在國家行動計劃中明確提出了“人獸共用抗菌藥物或易產生交叉耐藥性的抗菌藥物作為動物促生長應用逐步退出”及“推動動物專用抗菌藥物和可替代抗菌藥物的動物疾病預防與促生長產品研究與開發(fā)”等具體要求和目標[11]。國際相關組織及國家應對抗菌素耐受行動見表1。

2抗菌素及相關植物源產品在食源性動物養(yǎng)殖中的應用

抗菌素在食源性動物養(yǎng)殖中的應用主要有2個方面：以促生長為目的的長期低劑量添加以及疾病防治。在食源性動物養(yǎng)殖過程中添加低劑量抗菌素以實現(xiàn)促生長目的是行業(yè)慣常行為，且由來已久。1948年，動物營養(yǎng)學家Robert Stokstad和生物化學家Thomas Jukes在利用金霉素鏈霉菌Streptomyces aureofaciens發(fā)酵生產金霉素的研究中，無意間發(fā)現(xiàn)低劑量金霉素可以促進雞的生長。自此，食源性動物養(yǎng)殖中以促生長為目的的長期抗菌素低劑量添加拉開帷幕，迄今已有近70年的歷程。在疾病防治中，除了針對性的疾病治療外，為了達到所謂“疾病預防”目的，周期性或長期投放亞治療劑量的抗菌素。毋庸置疑，以上2種做法對食源性動物養(yǎng)殖的效率和效益發(fā)揮了積極作用，但卻造成了人類無法忽視的嚴重后果，即長期、非治療劑量抗菌素的壓力環(huán)境下，極大地誘導和促進了耐藥菌的不斷出現(xiàn)。

為了應對這種窘迫局面，最大限度保持現(xiàn)有抗菌素的有效性是人類可以采取的有效手段之一。在食源性動物養(yǎng)殖領域，任何能減少甚至避免使用抗菌素的舉措都具積極意義?；谥兴幖疤烊凰幱蒙镔Y源積極發(fā)展有利于食源性動物健康及疾病防治的手段，逐步實現(xiàn)抗菌素的有效替代將具有深遠和重大意義。

目前國際上基于植物提取物的飼料添加劑（phytogenic feed additives/plant extract additives）多以替代抗菌素生長促進為主（促進營養(yǎng)吸收、提高飼料轉化率、支持腸道健康等）。奧地利Delacon公司，多年來致力于發(fā)展天然植物飼料添加劑以替代抗菌素生長促進劑，產品涵蓋禽類、豬及反芻動物類等。澳大利亞主要飼料添加劑生產商BEC公司，產品涵蓋營養(yǎng)劑、酶制劑、有機酸、蛋白多肽、植物提取添加劑等，但有關植物提取添加劑，沒有提供公開信息。被稱為“植物抗生素”的牛至油是近年來國際上的應用和研究熱點，在禽畜、水產養(yǎng)殖中被廣泛應用[1216]。我國農業(yè)部于2001年批準其為飼料藥物添加劑（農牧發(fā)[2001120號），用于預防及治療豬、雞大腸桿菌、沙門氏菌所致的下痢，以及促進禽畜生長。英國Meriden公司經過多年研究，基于純天然牛至油開發(fā)出用于水產、家禽、反芻動物、豬及寵物等的OregoStim系列產品，可促增重、提高飼料轉化率、提高機體免疫力、促進腸道健康、抗應激、增加存活率等。近年來，我國學者基于罌粟科藥用植物博落回Macleaya spp資源研制開發(fā)的國家二類新獸藥及藥物飼料添加劑“博落回散”用于禽畜養(yǎng)殖的抗菌及促生長，產品銷往歐美等國際市場[17]。

3基于中藥資源產業(yè)化過程副產物發(fā)展食源性動物養(yǎng)殖抗菌用藥及飼料添加劑

31可行性

中草藥用于禽畜疾病防治具有悠久的歷史。2 000多年前的“漢簡獸醫(yī)方”即有中草藥用于治療馬、牛疾病的記載?！吨腥A人民共和國獸藥典（2015）》收錄有751項中獸藥。中藥材生產過程產生的非藥用部位及下腳料，以及深加工產業(yè)化過程產生的副產物均含有可進一步開發(fā)利用或循環(huán)利用的資源性化學物質。例如，黃連須為藥材產地加工過程產生的“非藥用部位”，研究發(fā)現(xiàn)其含有豐富的小檗堿、黃連堿等生物堿類成分[18]，對濕熱型腹瀉、犬貓病癥、動物痢疾等多種疾病具有良好療效[19]；以黃連須為主要原料開發(fā)的的“黃連須散”，能顯著提高豬、雞、兔、奶牛等動物濕熱瀉痢的治愈率[20]；杜仲葉作為新型飼料添加劑，具有提高動物生產性能、增強機體免疫力、改善畜禽產品品質等多種功能[2122]。因此，中藥資源產業(yè)化過程副產物是開發(fā)食源性動物養(yǎng)殖抗菌用藥及飼料添加劑的寶貴資源。

32策略和路徑

321飼料添加劑的創(chuàng)制策略

按照中國《飼料和飼料添加劑管理條例》，飼料添加劑可分為營養(yǎng)性飼料添加劑（為補充飼料營養(yǎng)成分）、一般飼料添加劑（為保證或者改善飼料品質、提高飼料利用率）以及藥物飼料添加劑（為預防、治療動物疾?。Ｖ兴庯暳咸砑觿┮话銓儆谒幬镲暳咸砑觿┑姆懂牐瑧勒铡东F藥管理條例》執(zhí)行，但尚存交叉空間。如農業(yè)部《飼料添加劑品種目錄2013》即收入了杜仲葉提取物、淫羊藿提取物、苜蓿提取物、紫蘇籽提取物等中草藥提取物品種。基于中藥資源產業(yè)化過程副產物發(fā)展的飼料添加劑，屬于中藥飼料添加劑的大范疇，但與一般中藥材（藥用部位）飼料添加劑尚有一定區(qū)別。endprint

3211源于“藥食兩用”中藥資源副產物的飼料添加劑中國農業(yè)部發(fā)布的飼料原料目錄，多屬于食源或“藥食兩用”材料。據行業(yè)部門分析預測，中國飼料工業(yè)年產值5 400億元，其中“藥食同源中藥”預混料產值近1 000億元[23]。因此，適宜“藥食兩用”中草藥非藥用部位及副產物具有廣闊的應用前景，可在系統(tǒng)研究的基礎上發(fā)展飼料添加劑甚或飼料原料。例如，薯蕷科植物薯蕷Dioscorea opposita的地上莖葉和山藥豆尚未被有效利用，文獻記載山藥豆性味溫厚，具有補中益氣、健脾益胃、助消化之功效[24]；同屬植物紫山藥D alata莖葉中含有較為豐富的咖啡酸及其衍生物、蘆丁、槲皮素、山柰酚等黃酮類資源性化學物質[25]。因此，以我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥和中獸藥用藥經驗為指引，以現(xiàn)代科技手段為支撐，進一步系統(tǒng)揭示山藥地上部分在促生長、免疫調節(jié)、腸道菌群調節(jié)、抗菌等方面具有的潛在資源價值，將山藥豆及山藥莖葉資源以禽畜飼料原料或飼料添加劑的形式加以有效利用。

“藥食兩用”中藥資源非藥用部位及副產物一般不具有飼食安全風險，但應綜合評估農藥殘留、重金屬殘留及霉菌毒素等不安全因素。該類資源的利用主要集中于喂飼動物的營養(yǎng)、促生長和免疫調節(jié)等方面，通過平衡營養(yǎng)、促進消化吸收、增強非特異性免疫等途徑保障禽畜健康和提高抵抗致病菌的能力，從而降低抗菌素的需求。

3212源于藥用原料及深加工生產過程副產物的飼料添加劑“藥食兩用”之外的中藥資源更偏于“藥”的特質，可基于此類中藥資源發(fā)展具有機體免疫調節(jié)、抑殺致病菌作用的飼料添加劑。此類飼料添加劑不能作為日常添加，需在充分科研依據基礎上遵循“適時、適量”的施用原則。例如，黃芪莖葉超微粉、總黃酮均有免疫調節(jié)作用，可應用于禽畜養(yǎng)殖中，以促進禽畜整體健康質素，減少患病及需要抗菌素的幾率[2627]；黃連須、忍冬莖葉等，可在疾病高發(fā)季節(jié)或者周邊地區(qū)已經出現(xiàn)某種疾病流傳的高風險情況下，做防御性投放，以抑殺致病菌的傳播蔓延。

具有抗菌功效的飼料添加劑應優(yōu)先發(fā)展標準提取物。針對特定的中藥資源非藥用部位或工業(yè)藥渣，通過系統(tǒng)研究確定標準提取物（總提物或有效部位）制備工藝，并建立相應的質量標準，結合相應的體內外生物活性評價，確定其有效抗菌譜，繼而基于不同食源性動物臨床實驗，確定適用劑量，以實現(xiàn)質量可控、施而有效的目的。除了單一原料或其標準提取物，還可基于中醫(yī)配伍思想和藥性特點進行組方，以期產生相互協(xié)同、增效減毒的目的，充分發(fā)揮我國傳統(tǒng)醫(yī)藥學智慧，也有利于形成和保護知識產權。

3213源于微生物酵解復合物的飼料添加劑中藥資源產業(yè)化過程副產物含有豐富的粗纖維、粗蛋白、粗脂肪、礦物質以及生理活性物質，是微生物發(fā)酵的理想基質。由其與益生菌共發(fā)酵而成的飼料添加劑，除了可促進食源性動物對營養(yǎng)成分的消化吸收、提高飼料轉化率外，還能在調節(jié)動物腸道菌群、提高目標產物抗菌能力方面有所裨益。例如，鼠李糖乳桿菌CLT09及長雙歧桿菌NCC2705與健胃消食片藥渣的共發(fā)酵產物對脾虛小鼠的腸道菌群起到了良好的調節(jié)作用[28]；黃芪水提藥渣與棘孢木霉共發(fā)酵，發(fā)酵產物中各類型活性物質含量明顯增加，其中黃芪甲苷在發(fā)酵液中的釋放量增加了4倍，發(fā)酵產物對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、變形桿菌，及沙門氏菌等具有較強的抑制作用，從而創(chuàng)制出具有良好抗菌性能的飼料添加劑[29]。

322抗菌獸藥的創(chuàng)制策略

新型抗菌中獸藥的研制，宜以“可接受劑量范圍下達到與相關抗菌素相似療效”為目標，不宜盲目追求抗菌素的低劑量。在藥效評價過程中的給藥方式上應充分考慮中藥活性物質的作用特點，抗菌中獸藥預防性給藥可能會強于治療性給藥，即在具體的實驗研究中，可設計先給藥再造模及先造模再給藥2種模式，以考察其療效差異。

3221基于單一活性部位或成分的抗菌獸藥許多中草藥具有明確的抗菌功效，常見清熱解毒類藥用植物黃連Coptis chinensis、黃柏Phellodendron chinensis、黃芩Scutellaria baicalensis、丹參Salvia miltiorrhiza、苦參Sophora flavescens和苦豆子S alopecuroides等資源類群，其不同組織器官中均含有不同類型的抗菌活性成分。因此，將其非藥用部位或工業(yè)生產藥渣作為開發(fā)中獸藥的新型原料具有重要意義。例如，苦豆子總堿可用于治療雞白痢病[30]；總堿對引起奶牛乳房炎的3種主要病原菌無乳鏈球菌、大腸桿菌以及金黃色葡萄球菌具有良好的抑制作用[31]，可做成乳房灌注劑[32]以及涂膜劑[33]用于奶牛乳房炎的防治；該總堿還可逆轉耐藥大腸桿菌對藥物的敏感性等[34]。但由于以苦豆子苦參堿類成分為主要原料的資源性產品眾多，造成苦豆子資源緊缺，同時還間接影響每年近萬公頃沙化土壤的有效固化。研究發(fā)現(xiàn)，苦參種子含有豐富的與苦豆子相似的苦參堿類成分，而我國苦參種植每年產生10余萬噸苦參種子未能有效利用。因此，可將苦參種子作為新資源用以苦豆子相關產品的生產以及升級產品的研發(fā)創(chuàng)制[35]。

3222基于協(xié)同增效配伍的抗菌獸藥在中醫(yī)藥配伍思想和策略的指導下，基于不同抗菌機制的中藥進行合理組合，實現(xiàn)其相互作用和協(xié)同增效的目的。例如，苦參黃酮與苦參生物堿對葡萄球菌、痢疾桿菌、福氏志賀菌等表現(xiàn)較強的協(xié)同殺菌作用[36]。銀杏葉提取物可抑制豬鏈球菌2型毒力因子的生物學功能，干預細菌感染過程而發(fā)揮抗感染作用[38]，槲皮素可作用于革蘭陰性菌Ⅲ型分泌系統(tǒng)及毒力因子，減輕被侵染宿主的臨床癥狀[37]，配伍使用將對革蘭陰性菌感染起到“標本兼治”的療效。

基于此，從中藥資源產業(yè)化過程副產物研究發(fā)現(xiàn)天然抗菌劑或抗菌素的協(xié)同增效劑，將可有效替代或降低抗菌素的使用量，發(fā)揮中醫(yī)藥配伍用藥之特色優(yōu)勢。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素、漢黃芩苷等資源性化學成分聯(lián)合β內酰胺類抗生素使用，可顯著增強對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的抑制作用[39]。因而，以富含此類黃酮類物質的黃芩莖葉或其提取物為原料，即可替代以往消耗大量黃芩藥材以滿足用于制備β內酰胺類抗生素協(xié)同增效劑的需求。研究尚表明，丹參酮與萬古霉素聯(lián)合使用可顯著降低其抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度[39]。然而，在丹參配方顆粒生產、丹紅注射劑及復方丹參滴丸等水提工藝生產過程產生的丹參固體廢棄物中富含的丹參酮類資源性物質未被循環(huán)利用，造成這一寶貴化學資源的大量浪費。endprint

4基于中藥資源產業(yè)化過程副產物開發(fā)禽畜抗菌用藥的路徑

基于中藥資源產業(yè)化過程副產物開發(fā)禽畜抗菌用藥，宜選取清熱解毒類常用大宗藥材品種生產過程產生的大量非藥用部位，以及深加工產業(yè)化過程產生的固液廢棄物及副產物等加以研究，發(fā)現(xiàn)其可利用資源價值。整體路線設計宜采取基于實驗室體內外資源價值發(fā)現(xiàn)初級產品研制禽畜整體動物療效確認，然后再反向開展產品優(yōu)化功效物質基礎內在質量評價等研究的“逆向策略”（圖1）。

5討論

基于中藥資源產業(yè)化過程副產物開發(fā)的禽畜用藥和飼料添加劑可望從不同途徑減少禽畜用抗菌素的使用。病原體耐藥性是其面對外界環(huán)境脅迫而表現(xiàn)出來的自然選擇，是其自身的自然生物屬性，凡對其構成生存壓力的因素均可激發(fā)、誘導適應性變異。雖然中藥及天然藥物資源具有多成分、多靶點、不易產生耐藥性等化學合成藥所不具備的諸多優(yōu)點，但“不易”遠非“不會”，特別是對病原微生物具有直接抑殺作用的抗菌、抗病毒、抗寄生蟲等中草藥亦應科學應對。

抗菌素的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展對人類健康的貢獻毋庸置疑，但由于人類的不當使用所產生的深刻教訓亦應被嚴肅對待。因此，在基于中藥資源創(chuàng)制和使用食源性動物用藥、飼料添加劑的實踐中應不忘前車之鑒，科學應對潛在的可能風險。同時尚需注意的是目前有關中藥飼料添加劑、中獸藥的作用機制、動物體內代謝過程以及可能的藥物殘留問題研究十分薄弱，需在新產品研發(fā)過程中予以重視和加強，以便科學合理的指導禽畜用藥。

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[責任編輯呂冬梅]endprint