超敏C反應(yīng)蛋白水平對外周T細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后意義的臨床研究*

陳葉龍 謝萬灼 馬珊珊 陸丹蕾 李黎 朱晶晶 楊秀娣 朱麗霞 鄭?龍 周德 葉琇錦

超敏C反應(yīng)蛋白水平對外周T細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后意義的臨床研究*

陳葉龍 謝萬灼 馬珊珊 陸丹蕾 李黎 朱晶晶 楊秀娣 朱麗霞 鄭?龍 周德 葉琇錦

目的：探討超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity-C reactive protein，Hs-CRP）水平在外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lympho?ma，PTCL）患者預(yù)后中的意義。方法：回顧性分析2005年1月1日至2016年12月31日浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院就診的初治PTCL患者247例，其中在隨訪過程中失訪13例，實(shí)際入組234例，患者中位年齡48歲；治療前檢測Hs-CRP水平，同時(shí)完善相關(guān)檢查以明確腫瘤分期及國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI），中位隨訪時(shí)間23個(gè)月，觀察Hs-CRP水平與患者總生存期（overall survival，OS）的關(guān)系。結(jié)果：Hs-CRP水平與IPI評分（r=0.132，P＜0.01）、Ann Arbor分期（r=0.183，P=0.005）、B癥狀（r=0.225，P=0.001）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）（r=0.169，P=0.009）呈正相關(guān)（P＜0.05）；與血漿白蛋白水平（r=-0.343，P＜0.001）、血紅蛋白濃度（r=-0.239，P＜0.001）、血小板計(jì)數(shù)（r=0.131，P=0.045）呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；與年齡、性別、體能（ECOG）評分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)無顯著相關(guān)性（P＞0.05），血清Hs-CRP≤10 mg/L較Hs-CRP＞10 mg/L患者具有更好的OS（P＜0.05）。單因素分析及多因素Cox回歸模型顯示血小板計(jì)數(shù)、Hs-CRP、白蛋白水平、IPI評分是OS的獨(dú)立預(yù)后不良因素（P＜0.05）。結(jié)論：PTCL患者治療前血清Hs-CRP水平可以和IPI評分一樣作為PTCL預(yù)后的指標(biāo)。

淋巴瘤 T細(xì)胞 外周 超敏C反應(yīng)蛋白 預(yù)后評估

AbstractObjective:To investigate the prognostic significance of high sensitivity-C reactive protein(Hs-CRP)in patients with peripheral T-cell lymphoma(PTCL).Methods:A total of 234 newly diagnosed PTCL patients with a median age of 48 years were analyzed retrospectively.Serum Hs-CRP levels and other factors,including tumor stage and international prognostic index(IPI),were determined.After a median follow-up of 23 months,the relationship between Hs-CRP and overall survival(OS)was observed.Results:Serum Hs-CRP level positively correlated with IPI score(r=0.132,P＜0.001),tumor stage(r=0.183,P=0.005),B symptoms(r=0.225,P=0.001),and lactic dehydrogenase(r=0.169,P=0.009),but negatively correlated with plasma albumin levels(r=?0.343,P＜0.001),hemoglobin concentration(r=?0.239,P＜0.001),and platelet count(r=0.131,P=0.045),and is uncorrelated with age(P＞0.05),gender(P＞0.05),fitness score(P＞0.05),and leukocyte count(P＞0.05).Patients with serum Hs-CRP levels≤10 mg/L had better OS than patients with serum Hs-CRP levels＞10 mg/L.Univariate and multivariate Cox regression models showed that platelet count,Hs-CRP,albumin levels,and IPI score were independent adverse prognostic factors.Conclusion:The baseline Hs-CRP level can serve as a major indicator of prognosis in PTCL patients.

Keywords:lymphoma,T-cell,peripheral,high sensitivity-C reactive protein,prognostic evaluation

外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一組少見、具有高度異質(zhì)性的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，在中國約占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）的25%～30%，比西方國家的10%～15%略高［1-2］。常見亞型為外周T細(xì)胞淋巴瘤非特指型（peripheral T-cell lymphoma-NOS，PTCL-NOS）、血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lym?phoma，AITL）、ALK陽性間變大細(xì)胞淋巴瘤（ALK positive anaplastic large cell lymphoma，ALK+ALCL）、ALK陰性間變大細(xì)胞淋巴瘤（ALK negative anaplastic large cell lymphoma，ALK-ALCL）、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型（extra-nodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTL）、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lym?phoma，CTCL）。與B細(xì)胞淋巴瘤相比，T細(xì)胞來源的淋巴瘤侵襲性更強(qiáng)、惡性程度高、更易復(fù)發(fā)且預(yù)后更差。目前有很多臨床因素和指標(biāo)已經(jīng)被證實(shí)可以作為預(yù)后因子來指導(dǎo)治療，如年齡、性別、疾病狀態(tài)、Ann Arbor分期、組織亞型、國際預(yù)后指數(shù)（Internation?al Prognostic Index，IPI）、巨大腫塊、結(jié)外浸潤、血漿白蛋白水平、血紅蛋白濃度等［3］，其中IPI評分是迄今為止最為成熟、能簡便預(yù)測侵襲性NHL預(yù)后的臨床指標(biāo)，且對治療有指導(dǎo)意義。但I(xiàn)PI評分主要對彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤有較好的預(yù)測價(jià)值，而PTCL因其較大的異質(zhì)性，不同個(gè)體生物學(xué)行為、治療反應(yīng)和預(yù)后差別大，使PTCL的臨床預(yù)測價(jià)值未能得到確定［4-5］。因此需要尋找一種臨床上廣泛開展、簡單實(shí)用且能提高預(yù)后評價(jià)準(zhǔn)確性的檢測指標(biāo)。近幾年，有文獻(xiàn)報(bào)道血清中C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）水平可作為NHL的一個(gè)簡單而實(shí)用的預(yù)后因子［6-8］。Hs-CRP和普通CRP同屬于一種蛋白，只是測定方法、精密度、靈敏度和測定的線性范圍不同。關(guān)于Hs-CRP與PTCL之間相關(guān)性的報(bào)道甚少，因此本研究通過乳膠增強(qiáng)免疫比濁法來測定PTCL患者治療前血清Hs-CRP水平，并與現(xiàn)有的臨床預(yù)后指標(biāo)比較，來判斷其是否可以成為評估PTCL患者預(yù)后的新指標(biāo)。

作者單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科（杭州市310003）

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2005年1月1日至2016年12月31日在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院就診的初治PTCL患者247例，其中隨訪過程中失訪13例，實(shí)際入組234例，所有病例均經(jīng)過病理組織學(xué)檢查及2008世界衛(wèi)生組織（WHO）淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)確診，所有患者均按照Ann Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行明確臨床分期。大多數(shù)患者予以CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+強(qiáng)的松）、SMILE（地塞米松+甲氨蝶呤+異環(huán)磷酰胺+培門冬酰胺酶+依托泊苷）、CVAD-partA（環(huán)磷酰胺+長春新堿+多柔比星+地塞米松）或其他有效的化療方案，也有部分患者接受了放療或姑息治療。其中男性患者159例，女性患者75例；ENKTL患者57例，ALK+ALCL患者7例，ALK-ALCL患者16例，AITL患者38例，CTCL患者7例，PTCL-NOS患者109例。中位年齡48（10～79）歲，中位隨訪時(shí)間23（1～150）個(gè)月。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 所有患者分別于開始治療前取外周靜脈血3 mL，分離血清，采用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法檢測Hs-CRP，儀器為日本Hitachi日立LABOS?PECT008AS全自動生化分析儀，試劑購自上海申索佑福醫(yī)學(xué)診斷用品有限公司，參考區(qū)間0～8.0 mg/L，所有的數(shù)據(jù)是基于初診時(shí)的Hs-CRP水平，其他參數(shù)也是初診時(shí)的基線水平，并未做動態(tài)監(jiān)測。

1.2.2 隨訪 電話隨訪每位患者，隨訪終點(diǎn)為死亡，末次隨訪時(shí)間2017年2月28日，總生存時(shí)間（overall survival，OS）自疾病診斷時(shí)至隨訪終點(diǎn)，以月計(jì)算。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 患者的特點(diǎn)

入組的234例患者中，162例（69.2%）初診時(shí)均有很好的體能狀態(tài)（ECOG PS 0～1），147例（62.8%）初診時(shí)存在B癥狀，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平升高者有109例（46.6%），192例（82.1%）初診時(shí)已經(jīng)達(dá)Ⅲ/Ⅳ期；IPI評分提示低危和中低?；颊?19例（50.9%），中高危和高?；颊?15例（49.1%）（表1，2）。

2.2 Hs-CRP與臨床特征相關(guān)性分析

所有患者Hs-CRP中位值為26.1（0～202）mg/L，運(yùn)用ROC曲線來確定截點(diǎn)進(jìn)而分組，最終本研究得出的截點(diǎn)為9.74 mg/L（圖1），結(jié)合其他研究中最佳截點(diǎn)的選擇，本研究把所有患者分為低Hs-CRP組（Hs-CRP≤10 mg/L）108例和高Hs-CRP組（Hs-CRP＞10 mg/L）126例，通過低Hs-CRP組和高Hs-CRP組各項(xiàng)臨床因素的比較，發(fā)現(xiàn)高Hs-CRP組會有更高比例的IPI評分、B癥狀、LDH升高、低白蛋白血癥、血紅蛋白降低、血小板減少等（表2）。

2.3 Hs-CRP值與PTCL患者及各型PTCL患者預(yù)后單因素分析

應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線對Hs-CRP值的水平與預(yù)后關(guān)系進(jìn)行單因素分析并比較兩組生存時(shí)間的差別，Hs-CRP≤10 mg/L患者的OS較Hs-CRP＞10 mg/L患者延長，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，圖2）。各PTCL亞型之間兩兩比較后發(fā)現(xiàn)ALK+ALCL和CTCL、AITL、PTCL-NOS之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），ALK+ALCL患者有更長的OS，ALK+ALCL和ALK-ALCL、ENKTL之間以及其余各亞型之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1，圖3）。

表1 PTCL患者不同亞型之間生存期的比較Table 1 Comparison of OS in different PTCL subtypes

圖1 ROC曲線法建立患者預(yù)后分組示意圖Figure 1 ROC curve method was used to establish the prognosis map of patients

圖2 Hs-CRP≤10 mg/L和Hs-CRP＞10 mg/L患者的OS比較Figure 2 Comparison of OS in patients with Hs-CRP≤10 mg/L and Hs-CRP＞10 mg/L

2.4 生存和預(yù)后分析

隨訪中位時(shí)間 23（1～150）個(gè)月后，有 135例（57.7%）患者已經(jīng)死亡，通過Cox多因素分析顯示，血小板計(jì)數(shù)、Hs-CRP數(shù)值、白蛋白水平、IPI評分與OS有顯著相關(guān)性（P＜0.05），性別、年齡、分期、B癥狀、LDH水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白濃度與OS無顯著相關(guān)性（P＞0.05，表3）。通過Cox多因素分析Hs-CRP與PTCL各型患者預(yù)后關(guān)系發(fā)現(xiàn)Hs-CRP與ALCL和ENKTL有顯著相關(guān)性（P＜0.05），與AITL和PTCLNOS無顯著相關(guān)性（P＞0.05，表4）。

圖3 PTCL患者不同亞型的OS生存曲線比較Figure 3 Comparison of OS curves among PTCL patients with different subtypes

表3 應(yīng)用Cox模型進(jìn)行多因素生存分析Table 3 COX multivariate regression analysis in PTCL patients

表4 Hs-CRP水平與PTCL各亞型OS相關(guān)性分析Table 4 Correlation analysis of Hs-CRP and OS of different PTCL subtypes

3 討論

本研究采用Hs-CRP＞10 mg/L作為截點(diǎn)來進(jìn)行分組，也有學(xué)者研究NHL以7 mg/L或19 mg/L來進(jìn)行分組［9-10］，另外還有部分學(xué)者是以CRP＞10 mg/L作為截點(diǎn)［11］。截點(diǎn)的不同，一方面和檢測儀器以及試劑有關(guān)，另一方面很大程度上和采用ROC曲線分析時(shí)定義的終點(diǎn)事件不同有關(guān)。目前本實(shí)驗(yàn)室的正常值參考區(qū)間為0～8.0 mg/L，結(jié)合當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn)，Hs-CRP＞10 mg/L更有可能與炎性反應(yīng)和惡性腫瘤有關(guān)［12］。所以，本研究采用Hs-CRP＞10 mg/L作為本次研究的截點(diǎn)，盡管因?yàn)榉椒ǖ牟煌斐捎泻芏郒s-CRP的cut off值，但本研究發(fā)現(xiàn)隨著Hs-CRP濃度的升高，預(yù)后也會更差。

CRP屬于一類急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其在急性炎癥時(shí)機(jī)體高表達(dá)，能夠與肺炎球菌細(xì)胞壁相結(jié)合，為C多糖類蛋白質(zhì)［13］。CRP是在肝細(xì)胞中合成的，受致炎細(xì)胞因子及白細(xì)胞介素1（interleukin 1，IL-1）、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）及腫瘤壞死因子α（tu?mor necrosis factor α，TNFα）的調(diào)節(jié)，Hs-CRP水平的增高反映了介導(dǎo)炎癥的細(xì)胞因子如IL-1、IL-6及TNFα的存在，其迅速增高和參與炎性反應(yīng)及組織損傷修復(fù)有關(guān)。這些炎癥因子在多種腫瘤患者中高表達(dá)，一方面可促進(jìn)腫瘤生長、增殖、轉(zhuǎn)移；另一方面這些炎癥因子可刺激肝細(xì)胞合成CRP［14-16］，這可能就是各種腫瘤患者Hs-CRP增高的原因。

本研究檢測了234例PTCL患者的血清Hs-CRP水平，發(fā)現(xiàn)血清Hs-CRP水平與IPI指數(shù)、Ann Arbor分期、B癥狀、LDH、白蛋白、血紅蛋白、血小板有關(guān)，與年齡、性別、ECOG、白細(xì)胞無顯著相關(guān)性。Troppan等［4］也在研究中指出CRP水平的高低與分期和IPI評分有關(guān)，Ⅳ期患者CRP水平比Ⅰ～Ⅱ期或Ⅲ期的略高。此外，較高的CRP水平也是一項(xiàng)不利的預(yù)后因素，CRP水平也高，OS也越短。本研究通過低值組和高值組Hs-CRP生存分析的比較，發(fā)現(xiàn)Hs-CRP≤10 mg/L的患者會有更長的OS，各PTCL亞型之間兩兩比較后發(fā)現(xiàn)ALK+ALCL和CTCL、AITL、PTCL-NOS之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ALK+ALCL患者有更長的OS，ALK+ALCL和ALK-ALCL、ENKTL之間以及其余各亞型之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究并未發(fā)現(xiàn)ALK+ALCL和ALK-ALCL之間預(yù)后有顯著性差異，通過對兩者各項(xiàng)臨床因素的比較發(fā)現(xiàn)ALK+ALCL患者的IPI評分和臨床分期均高于ALK-ALCL，同時(shí)樣本量少可能也是影響因素。通過Cox多因素分析顯示，血小板計(jì)數(shù)、Hs-CRP、白蛋白水平、IPI與OS有顯著相關(guān)性，可以作為判斷預(yù)后的指標(biāo)。通過Cox多因素分析Hs-CRP與PTCL各型患者預(yù)后關(guān)系發(fā)現(xiàn)Hs-CRP與間變大細(xì)胞淋巴瘤和NK/T細(xì)胞淋巴瘤有顯著相關(guān)，與免疫母細(xì)胞淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤非特指型無顯著相關(guān)性。

有相關(guān)研究對直腸癌、前列腺癌、肉瘤、胰腺癌和小細(xì)胞肺癌的血清CRP測定時(shí)發(fā)現(xiàn)，CRP增高的腫瘤患者比CRP正常的患者生存率低［17-20］。因此，CRP是判斷腫瘤患者生存率一項(xiàng)有意義的指標(biāo)。近年來，有關(guān)PTCL的預(yù)后仍是研究的熱點(diǎn)，Cao等［5］報(bào)道CRP是彌漫大B淋巴瘤患者的獨(dú)立預(yù)后因素，同時(shí)Troppan等［4］也研究CRP與彌漫大B淋巴瘤預(yù)后的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)CRP可以作為彌漫大B淋巴瘤的獨(dú)立預(yù)后因素，并且建議把CRP添加到預(yù)后模型IPI中，從而改善預(yù)測能力。Li等［3］也報(bào)道了CRP與結(jié)外NK/T淋巴瘤細(xì)胞之間的相關(guān)性，并且認(rèn)為CRP這個(gè)新預(yù)后指標(biāo)優(yōu)于IPI。通過上述報(bào)道本研究發(fā)現(xiàn)CRP與各類型的非霍奇金淋巴瘤預(yù)后存在密不可分的關(guān)系，結(jié)合本研究結(jié)果表明血清CRP可以作為PTCL患者一個(gè)潛在的、有價(jià)值的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，對于預(yù)后不良的患者需要更加積極的治療，同時(shí)本研究也發(fā)現(xiàn)血小板減少和低白蛋白血癥也與PTCL患者預(yù)后相關(guān)。分析原因，血小板減少首先與化療、放療所致骨髓抑制有關(guān)，其次腫瘤侵犯骨髓引起血小板減少，病毒和細(xì)菌感染也可以導(dǎo)致血小板合成受影響，低蛋白血癥可能是由于化療引起的肝臟損害以及惡性淋巴瘤患者腫瘤細(xì)胞浸潤至肝臟，造成肝臟合成功能降低，引起白蛋白降低?？v觀本研究，不足之處為吸煙、酗酒、糖尿病、肝炎等相關(guān)性因素未考慮在列，本研究應(yīng)該注意到這些因素與CRP水平的增高是否有關(guān)系。隨著研究的深入，越來越多的因素被發(fā)現(xiàn)并作為PTCL預(yù)后的新指標(biāo)，有研究報(bào)道了138例接受以蒽環(huán)類藥物為主治療的PTCL患者，發(fā)現(xiàn)12、24個(gè)月的無事件生存期（event free survival，EFS）和OS直接相關(guān)，提示EFS12可以作為PTCL的預(yù)后新指標(biāo)。這些預(yù)后新指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，包括CRP水平與PTCL患者預(yù)后的密切聯(lián)系，有助于提供一個(gè)新的預(yù)后模型來應(yīng)用于臨床工作［21-24］。

綜上所述，本研究提示Hs-CRP水平可以作為反映PTCL患者預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)，由于其在臨床中運(yùn)用起來簡單方便，而且目前在很多地區(qū)的醫(yī)院已經(jīng)被列為常規(guī)的檢測項(xiàng)目，因此可以通過檢測Hs-CRP水平來判斷患者的預(yù)后，及時(shí)評估病情，指導(dǎo)治療，調(diào)整治療方案。但是因Hs-CRP的數(shù)值受諸多因素的影響，在實(shí)際的臨床工作中還需排除其他相關(guān)因素的影響，結(jié)合患者的實(shí)際情況，正確合理的運(yùn)用該指標(biāo)來指導(dǎo)臨床工作。

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（2017-05-18收稿）

（2017-06-23修回）

（編輯：孫喜佳 校對：鄭莉）

Prognostic evaluation of high sensitivity-C reactive protein in peripheral T-cell lymphoma

Yelong CHEN,Wanzhuo XIE,Shanshan MA,Danlei LU,Li LI,Jingjing ZHU,Xiudi YANG,Lixia ZHU,Yanlong ZHENG,De ZHOU,Xiujin YE

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.17.553

Correspondence to:Wanzhuo XIE;E-mail:xiewanzhuo@zju.edu.cn

Department of Hematology,First Affiliated Hospital of Medical School of Zhejiang University,Hangzhou 310003,China

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81372256)

*本文課題受國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號：81372256）資助

謝萬灼 xiewanzhuo@zju.edu.cn

陳葉龍 專業(yè)方向?yàn)檠翰〉墓撬栊螒B(tài)學(xué)診斷。

E-mail：181730496@qq.com