咖啡酸片治療腫瘤化療所致血小板減少癥的臨床觀察

沈志祥 馬軍

咖啡酸片治療腫瘤化療所致血小板減少癥的臨床觀察

沈志祥①馬軍②

目的：觀察咖啡酸片治療腫瘤化療所致血小板減少癥（chemotherapy induced thrombocytopenia，CIT）的臨床療效及安全性。方法：采用自身對(duì)照的方法，選取上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院等11家三級(jí)甲等醫(yī)院2016年1月22日至2017年1月10日收治的60例腫瘤化療所致CIT患者。給予咖啡酸片/模擬劑治療，均為3片/次，3次/d。第1個(gè)化療周期（陰性對(duì)照期）于化療開始第1 d給予咖啡酸片模擬劑；第2、3個(gè)化療周期（藥物治療期）需要接受與第1個(gè)化療周期相同方案及劑量的化療，分別于化療開始第1 d給予咖啡酸片。結(jié)果：藥物治療期最低血小板（platelet，PLT）的升高值顯著高于陰性對(duì)照期（P＜0.001）；藥物治療期化療后，PLT恢復(fù)后最高值顯著高于陰性對(duì)照期（P＜0.001）；藥物治療期PLT＜50×109/L的持續(xù)天數(shù)與陰性對(duì)照期無顯著性差異，但有縮短趨勢(shì)（P＞0.05）；藥物治療期化療后PLT恢復(fù)至≥75×109/L和≥100×109/L，所需的天數(shù)較陰性對(duì)照期均明顯減少（P＜0.001）；試驗(yàn)期間無患者行PLT輸注。結(jié)論：咖啡酸片用于腫瘤化療所致CIT患者，療效確切，不良反應(yīng)較少，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

咖啡酸片 腫瘤化療 血小板減少癥

AbstractObjective:To evaluate the clinical efficacy and safety of caffeic acid for thrombocytopenia induced by cancer chemotherapy.Methods:A total of 60 patients received the same chemotherapy treatment on cycles 1,2,and 3.They were given mimetic agent as negative control on the first course.On the second and third cycles,caffeic acid tablets were given from the first day of chemotherapy.Results:The lowest and highest platelet levels of the treatment group during the drug treatment period were significantly higher than those of the negative control group(P＜0.001).No significant difference in the period of days of PLT＜50×109/L was observed between the groups,although a decreasing trend(P＞0.05)was observed.After chemotherapy,the days required for platelet recovery to PLT≥75×109/L and PLT≥100×109/L in the treatment group was significantly fewer than in the negative control group(P＜0.001).All the patients did not receive any platelet transfusion during the trial.Conclusion:Caffeic acid tablets were safe and effective for thrombocytopenia induced by tumor chemotherapy.

Keywords:caffeic acid tablets,tumor chemotherapy,thrombocytopenia

化療作為腫瘤治療的重要手段之一，對(duì)控制腫瘤的效果明顯，可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。然而，許多化療藥物和聯(lián)合化療方案均可出現(xiàn)不同程度的血小板（platelet，PLT）減少［1，2-5］。腫瘤化療所致血小板減少癥（chemotherapy induced thrombocytopenia，CIT）是抗腫瘤化療藥物對(duì)骨髓產(chǎn)生的抑制作用，尤其是對(duì)巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致外周血PLT計(jì)數(shù)＜100×109/L［2，6］。目前，國內(nèi)對(duì) CIT 常用的處理方法主要為輸注PLT和使用PLT生長(zhǎng)因子等［1］，雖有一定療效，但由于血制品緊缺及不良反應(yīng)、價(jià)格等因素，臨床應(yīng)用受到限制［5-6］。為明確咖啡酸片治療腫瘤化療所致CIT的療效及安全性，本研究對(duì)該類型患者進(jìn)行系統(tǒng)研究。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院等11家三級(jí)甲等醫(yī)院2016年1月22日至2017年1月10日收治的60例腫瘤化療所致CIT患者。其中男性26例，女性34例，平均年齡為（38.90±8.43）歲。60例患者分別診斷為淋巴瘤、卵巢癌、肺癌、肝癌等多種腫瘤。采用的化療方案分別為淋巴瘤CHOP方案、肺癌EP與NP方案、肝癌FOLFOX4方案和胃癌ECF方案及SP方案等多種腫瘤經(jīng)典化療方案。入組標(biāo)準(zhǔn)：第1個(gè)化療周期50×109/L＜PLT＜100×109/L的患者皆入選本研究，且在本研究期間不改變化療方案；體力狀況評(píng)分（eastern cooperative oncology group，ECOG）0～2分，預(yù)估生存期≥6個(gè)月；骨髓造血功能基本正常，即化療前PLT＞100×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值|ANC|≥1.5×109/L，血紅蛋白≥9.5 g/dL；既往未接受脾切除術(shù)。本研究經(jīng)被研究對(duì)象或其家屬知情同意及符合人體試驗(yàn)委員會(huì)所制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

作者單位：①上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院（上海市200025）；②哈爾濱血液病腫瘤研究所

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 研究采用自身對(duì)照法，分為3個(gè)化療周期，即第1個(gè)化療周期于化療開始第1 d給予咖啡酸片模擬劑，口服，3片/次，3次/d，用藥21或28 d，化療結(jié)束后監(jiān)測(cè)外周PLT，作為第2、3個(gè)化療周期的陰性對(duì)照值，且符合CIT的受試者（第1個(gè)化療周期出現(xiàn)：50×109/L＜PLT＜100×109/L），并允許這部分受試者進(jìn)入第2、3個(gè)化療周期，反之則自動(dòng)退出。第2、3個(gè)化療周期為藥物治療期，要求接受與第1個(gè)化療周期相同的化療方案及劑量，并分別于化療開始第1 d給予咖啡酸片（國藥準(zhǔn)字H37020537，規(guī)格：0.1 g/片，德州德藥制藥有限公司提供），用法及用量與第1個(gè)化療周期相同，若出現(xiàn)連續(xù)2次PLT測(cè)定值恢復(fù)至≥175×109/L以上，則停藥。如PLT＜10×109/L或有出血傾向，臨床給予PLT輸注和重組人促血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rh TPO）進(jìn)行緊急治療；若10×109/L≤PLT＜50×109/L，但未伴出血表現(xiàn)，必要時(shí)考慮采用rhTPO和（或）白介素11（interleukin 11，IL-11）進(jìn)行預(yù)防治療。

1.2.2 觀察指標(biāo) 藥物治療期與陰性對(duì)照期相比，觀察指標(biāo)為：1）化療后最低PLT值和最高PLT值的差值；2）化療后PLT恢復(fù)后最高值；3）PLT＜50×109/L的時(shí)間（天數(shù)）；4）化療后PLT恢復(fù)至≥75×109/L以及≥100×109/L所需的天數(shù)；5）PLT輸注情況。各化療周期于化療前，化療后第（4±1）d、（7±1）d、（10±1）d、（14±1）d、（21±3）d、（28±3）d檢查血常規(guī)。觀察受試者用藥后的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SAS 9.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用±s表示；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。治療前后數(shù)據(jù)比較為配對(duì)資料。計(jì)量數(shù)據(jù)采用配對(duì)t檢驗(yàn)或符號(hào)秩檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用McNemar檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各化療周期化療后PLT計(jì)數(shù)

患者在第2、3個(gè)化療周期后服用咖啡酸片，其PLT計(jì)數(shù)較第1個(gè)化療周期有顯著升高，兩者比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001，表1）?；颊呙總€(gè)化療周期結(jié)束后，PLT計(jì)數(shù)明顯降低，但患者第2個(gè)化療周期后服用咖啡酸片，PLT計(jì)數(shù)下降趨勢(shì)減弱，并在第3個(gè)化療周期后PLT計(jì)數(shù)呈上升趨勢(shì)（圖1）。

表1 第1、2、3個(gè)周期化療后PLT計(jì)數(shù)的比較 （109/L）Table 1 Difference in the platelet counts among the first,second,and third cycle chemotherapy(109/L)

圖1 試驗(yàn)過程中PLT變化趨勢(shì)圖 （109/L）Figure 1 Trends of variation in platelet level during the study(109/L)

2.2 服用咖啡酸片對(duì)化療后最低PLT值的影響

對(duì)60例患者的化療后最低PLT值進(jìn)行分析?；颊呙總€(gè)化療周期結(jié)束后，其PLT計(jì)數(shù)明顯降低。但是，患者第2、3個(gè)化療周期后服用咖啡酸片，其最低PLT計(jì)數(shù)均較第1個(gè)化療周期有顯著升高，改善了患者因化療所致PLT減少的影響，兩者比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001，表2）。

表2 第1、2、3個(gè)周期化療后最低PLT計(jì)數(shù)的比較 （109/L）Table 2 Difference in minimum platelet count among the first,second,and third cycle of chemotherapy(109/L)

2.3 服用咖啡酸片對(duì)化療后PLT恢復(fù)至最高值的影響

第2、3個(gè)化療周期與第1個(gè)化療周期相比，化療后PLT恢復(fù)至最高值前后差值分別為（14.10±28.11）×109/L、（50.98±31.39）×109/L，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）。從結(jié)果可見，患者服用咖啡酸片后，其化療后PLT恢復(fù)至最高值較未服用咖啡酸片的患者存在顯著性差異（表3）。

表3 第1、2、3個(gè)周期化療后最高PLT計(jì)數(shù)的比較 （109/L）Table 3 Difference inmaximumplatelet count among the first,second,and third cycle of chemotherapy(109/L)

2.4 服用咖啡酸片對(duì)化療后PLT＜50×109/L的時(shí)間的影響

第2個(gè)化療周期后59例患者和第3個(gè)化療周期后54例患者PLT＜50×109/L持續(xù)天數(shù)與第1個(gè)化療周期相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；颊叻每Х人崞螅蓽p輕PLT下降幅度及縮短PLT持續(xù)下降的時(shí)間（表4）。

表4 第1、2、3個(gè)周期化療后PLT＜50×109/L持續(xù)天數(shù)的比較Table 4 Difference in the platelet＜50×109/L duration among the first,second,and third cycle of chemotherapy

2.5 服用咖啡酸片對(duì)化療后PLT恢復(fù)至≥75×109/L及≥100×109/L所需天數(shù)的影響

第2個(gè)化療周期后59例和第3個(gè)化療周期后54例患者PLT恢復(fù)至≥75×109/L所需天數(shù)與第1個(gè)化療周期進(jìn)行比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）；而化療后PLT恢復(fù)至≥100×109/L所需天數(shù)，第2個(gè)化療周期與第1個(gè)化療周期進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），第3個(gè)化療周期與第1個(gè)化療周期進(jìn)行比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。提示咖啡酸片可提高PLT計(jì)數(shù)，且可能在第2、3個(gè)周期達(dá)到治療效果的高峰值（表5，6）。

表5 第1、2、3個(gè)周期化療后PLT恢復(fù)至≥75×109/L所需天數(shù)的比較Table 5 Difference in platelet≥75×109/L duration among the first,second,and third cycle of chemotherapy

表6 第1、2、3個(gè)周期化療后PLT恢復(fù)至≥100×109/L所需天數(shù)的比較Table 6 Difference in platelet≥100×109/L duration among the first,second,and third cycle of chemotherapy

2.6 服用咖啡酸片對(duì)PLT輸注次數(shù)的影響

1）試驗(yàn)期間所有患者均未行PLT輸注（表7）；2）應(yīng)用咖啡酸片的不良反應(yīng)：咖啡酸片組僅1例在用藥第4個(gè)周期出現(xiàn)Ⅰ度肝轉(zhuǎn)氨酶升高，另有1例服藥1周后出現(xiàn)Ⅰ度惡心，經(jīng)對(duì)癥處理后，未停用咖啡酸片，均自行好轉(zhuǎn)。

表7 第1、2、3個(gè)周期化療后血小板輸注情況Table 7 Condition of platelet transfusion after the second and third cycle of chemotherapy

3 討論

腫瘤化療所致的CIT為臨床常見的化療藥物劑量限制性不良反應(yīng)，有可能導(dǎo)致降低化療藥物劑量或延遲化療時(shí)間，甚至終止化療，影響臨床療效和患者生存，并增加醫(yī)療費(fèi)用［7-9，14］。目前，化療后CIT的治療手段主要為輸注PLT、rhTPO、IL-11等，但臨床應(yīng)用皆存在各自的限制［9-13］。為保證化療的順利進(jìn)行，臨床化療過程中通常聯(lián)合使用拮抗化療不良反應(yīng)的藥物，以最大限度地減少不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，提高化療期間患者的生存質(zhì)量和對(duì)化療的依從性［1，9-10］?？Х人崞闹饕煞譃榭Х人?，咖啡酸又名3-（3，4-二羥苯基）-2-丙烯酸，屬于酚酸類化合物［11-12］，廣泛存在于植物中，是天然、安全的自由基淬滅劑［11-13］。經(jīng)研究證實(shí)，咖啡酸片主要為通過刺激巨核細(xì)胞成熟，增加巨核細(xì)胞總數(shù)，可有效地預(yù)防及治療藥物對(duì)PLT減少的不良反應(yīng)，具有抗氧化、抗細(xì)胞凋亡作用，從而升高PLT計(jì)數(shù)［11］。有研究顯示，咖啡酸片可有效預(yù)防并減輕化療過程中的骨髓抑制，有利于白細(xì)胞及PLT恢復(fù)正常［9，14］。本研究旨在觀察咖啡酸片治療腫瘤化療所致CIT的臨床療效及安全性。對(duì)60例腫瘤化療所致CIT患者服用咖啡酸片/模擬劑治療的觀察顯示，服用咖啡酸片的藥物治療期與服用咖啡酸片模擬劑的陰性對(duì)照期相比，藥物治療期患者的PLT計(jì)數(shù)顯著升高，PLT下降幅度及PLT持續(xù)下降的時(shí)間與陰性對(duì)照期雖無顯著性差異，但仍能顯現(xiàn)出降低的程度減輕和縮短的趨勢(shì)，在持續(xù)用藥療程后，PLT恢復(fù)反應(yīng)所需時(shí)間隨之縮短，且試驗(yàn)期間所有患者均未行PLT輸注，如期完成化療并取得了較好的療效。

綜上所述，咖啡酸片用于腫瘤化療所致CIT患者，療效確切，不良反應(yīng)較少，且口服方便，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

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（2017-07-13收稿）

（2017-09-08修回）

（編輯：孫喜佳 校對(duì)：鄭莉）

Clinical observation of caffeic acid in the treatment of thrombocytopenia(CIT)caused by cancer chemotherapy

Zhixiang SHEN1,Jun MA2

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.17.861

Correspondence to:Zhixiang SHEN;E-mail:drshenzx@126.com

1Ruijin Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200025,China;2Harbin Institute of Hematology&Oncology,Harbin 150010,China

沈志祥 drshenzx@126.com

沈志祥 專業(yè)方向?yàn)檠合到y(tǒng)惡性腫瘤的診斷及治療。

E-mail：drshenzx@126.com