達(dá)那唑聯(lián)合復(fù)方皂礬丸治療再生障礙性貧血38例

鄭煦

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院第一臨床學(xué)院，湖北 武漢 430030)

代利霞

(隨州市中心醫(yī)院血液科，湖北 隨州 441300)

達(dá)那唑聯(lián)合復(fù)方皂礬丸治療再生障礙性貧血38例

鄭煦

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院第一臨床學(xué)院，湖北 武漢 430030)

代利霞

(隨州市中心醫(yī)院血液科，湖北 隨州 441300)

目的：觀察達(dá)那唑聯(lián)合復(fù)方皂礬丸治療再生障礙性貧血(AA)的臨床療效，探討其對骨髓骨髓微血管密度(MVD)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的影響。探討。方法：采用隨機、雙盲法選取病例，從2014年12月至2015年12月期間某中心醫(yī)院血液科收治的患者中選取76例為觀察對象，按隨機數(shù)字表法分為實驗組和對照組，每組各38例。對照組采用達(dá)那唑治療，實驗組采用達(dá)那唑聯(lián)合復(fù)方皂礬丸治療，觀察兩組患者治療前后骨髓MVD和VEGF水平變化情況，評價臨床療效，記錄不良反應(yīng)。結(jié)果：兩組患者治療前MVD和VEGF水平比較，兩組數(shù)據(jù)比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，實驗組MVD及VEGF水平明顯提高，且提高幅度大于對照組(P<0.05)；實驗組臨床療效總有效率86.84%高于對照組65.79%(P<0.05)；實驗組與對照組不良反應(yīng)率比較，組間數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論：臨床治療再生障礙性貧血患者可采取達(dá)那唑聯(lián)合復(fù)方皂礬丸治療方案，該治療方案能夠顯著提高患者M(jìn)VD、VEGF水平，不良反應(yīng)小，臨床療效顯著。

達(dá)那唑；復(fù)方皂礬丸；再生障礙性貧血；療效

再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)簡稱再障，指多病因?qū)е碌墓撬柙煅δ芩ソ咝跃C合癥，臨床以骨髓造血細(xì)胞增生降低以及外周血全血細(xì)胞減少為特征，以感染、貧血、出血為主要臨床表現(xiàn)。目前，其發(fā)病機制還不明確，國外研究表明，骨髓骨髓微血管密度(MVD)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在AA造血微血管環(huán)境中具有重要作用[1]。臨床治療AA以免疫抑制劑和雄激素治療為主，但臨床療效不佳。隨著我國中醫(yī)藥研究的快速發(fā)展，發(fā)現(xiàn)復(fù)方皂礬丸聯(lián)合雄激素治療AA可取得理想的治療效果[2,3]。動物學(xué)研究表明，復(fù)方皂礬丸聯(lián)合雄激素能夠顯著改善AA患者的骨髓損傷，促進(jìn)骨髓微血管系統(tǒng)修復(fù)與骨髓的恢復(fù)，但對于該作用的機制尚不明確，相關(guān)學(xué)者認(rèn)為可能與骨髓微血管生成及造血微環(huán)境有關(guān)[4,5]。本研究重在探討達(dá)那唑聯(lián)合復(fù)方皂礬丸治療再生障礙性貧血的臨床療效，同時分析其對MVD以及VEGF的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料

病例來源于某中心醫(yī)院血液科2014年12月至2015年12月期間76例患者，入選患者經(jīng)網(wǎng)織紅細(xì)胞、血象、骨髓形態(tài)以相關(guān)活檢確診，符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中AA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，按隨機數(shù)字表法劃分組別。實驗組38例，男20例，女18例；年齡17～52歲，平均年齡(34.5±2.7)歲；病程：1～5個月，平均(3.0±0.5)月；病理分型：慢性再障28例，重型再障10例。對照組38例，男19例，女19例；年齡18～54歲，平均年齡(36.0±2.5)歲；病程：1～6個月，平均(3.5±0.6)月；病理分型：慢性再障25例，重型再障13例。兩組患者臨床資料均衡性高(P>0.05)，可進(jìn)行對比研究。患者知情同意，簽署知情同意書。

1.2治療方法

基礎(chǔ)治療：患者入院后，給予支持治療，若患者血紅蛋白不足50g/L，給予新鮮全血輸入，將血紅蛋白維持到50g/L以上，若患者合并感染，則給予抗感染治療。

對照組：本組患者接受基礎(chǔ)治療后，口服200mg達(dá)那唑(生產(chǎn)單位：江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32022729；規(guī)格：0.1g)，每日3次，連續(xù)用藥6～12個月。

實驗組：本組患者接受基礎(chǔ)治療后，取同劑量的達(dá)那唑和7～9粒復(fù)方皂礬丸(生產(chǎn)單位：陜西郝其軍制藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z61020457；規(guī)格：0.2g/丸)口服，每日3次，連續(xù)用藥6～12個月。

1.3觀察指標(biāo)與評判標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：采用S2P法堿性免疫組織化學(xué)檢測。檢測所用抗體購自北京中山生物技術(shù)公司，為CD34單克隆抗體、無抗人VEGF多克隆抗體。用福爾馬林固定標(biāo)本，常規(guī)石蠟切片、脫蠟、水化后，采用3%的氧化氫除去內(nèi)源性過氧化物酶，然后進(jìn)行微波抗原修復(fù)。剩下的步驟嚴(yán)格按照試劑盒的說明書進(jìn)行。以已知的陽性切片為對照，采用PBS代替一抗做陰性對照。于治療6個月后，檢測患者M(jìn)VD以及VEGF水平。

評判標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]評價治療效果。①基本治愈：患者癥狀及體征(貧血、出血、感染)全部消失，男性和女性的Hb水平分別達(dá)到120g/L和100g/L，WBC達(dá)4.0×109/L，BPC達(dá)80×109/L，1年內(nèi)，無復(fù)發(fā)；②緩解：患者癥狀及體征(貧血、出血、感染)消失，男性和女性的Hb水平分別達(dá)到120g/L和100g/L，WBC達(dá)3.5×109/L，BPC有所增加，3個月內(nèi)，患者病情穩(wěn)定或持續(xù)進(jìn)步；③明顯進(jìn)步：患者貧血以及癥狀有所好轉(zhuǎn)，血紅蛋白與治療前比較，至少增加30g/L，3個內(nèi)，病情穩(wěn)定；④無效：未達(dá)到以上任一標(biāo)準(zhǔn)或病情惡化。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

將數(shù)據(jù)納入專業(yè)的統(tǒng)計學(xué)軟件(SPSS20.0)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，數(shù)據(jù)分別采用χ2和t檢驗。P<0.05代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后MVD和VEGF水平變化

兩組患者治療前的MVD及VEGF水平比較，數(shù)據(jù)差異不明顯(P>0.05)；治療后，MVD和VEGF水平明顯提高，且觀察組提高比對照組更明顯，兩組數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 實驗組和對照組實驗室指標(biāo)比較

2.2兩組臨床療效比較

實驗組臨床療效總有效率為86.84%，對照組為65.79%，實驗組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3不良反應(yīng)

實驗組中，有惡心癥狀2例，通過減少藥物劑量，不良反應(yīng)消失；谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度上升1例，采用肝泰樂保肝后，患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，不良反應(yīng)率為7.89%(3/38)。對照組中，有惡心癥狀3例，谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度上升1例，不良反應(yīng)率為10.53%(4/38)，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 實驗組和對照組臨床效果比較

3 討論

AA是因各種原因引起的骨髓造血功能衰竭、外周血全血細(xì)胞減少、骨髓造血細(xì)胞增生減低的造血系統(tǒng)疾病。AA在中醫(yī)學(xué)中隸屬“虛癆”范疇，其病因在于先天不足，勞倦內(nèi)傷，七情失調(diào)，引起淤血停滯，病毒、藥毒入骨髓而致病[8]。與之相關(guān)的臟腑有心、肝、腎、脾等，尤其與腎關(guān)系最密切。腎主骨、生髓、藏進(jìn)，血由精而化，因而，中醫(yī)治療以腎著手。復(fù)方皂礬丸由海馬、皂礬、西洋參、肉桂、大棗(去核)以及核桃仁成分組成，具有生血止血、益氣養(yǎng)陰、溫腎健髓之功效。藥理學(xué)研究表明，該藥物可增加造血細(xì)胞，尤其對GM-CFU(骨髓細(xì)胞粒-巨噬細(xì)胞集落形成單位)和CUF(紅系集落形成單位)的生成作用尤為明顯，不僅如此，復(fù)方皂礬丸還能改善骨髓造血微循環(huán)，促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞生成[9,10]。對于造血細(xì)胞而言，該藥物能與粘附分子受體產(chǎn)生相互作用，從而促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞的生成、分化、成熟，修復(fù)萎縮的骨髓組織，恢復(fù)期重建、再生，達(dá)到提高機體免疫力的功能[11]。達(dá)那唑是一種弱雄激素，能夠還原活性5α及5β雙氧睪酮，前者可促進(jìn)腎臟紅細(xì)胞生成素分泌，使巨噬細(xì)胞生成粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，而后者具有增加紅系祖細(xì)胞對促紅細(xì)胞生成反應(yīng)的作用，從而恢復(fù)造血功能[12]。國外研究已經(jīng)證實，雄激素在治療再障方面的療效顯著[13]。本研究結(jié)果亦表明，實驗組所取得的總有效率高于對照組，表明聯(lián)合用藥較單獨使用達(dá)那唑治療效果更顯著，此研究結(jié)果與國外文獻(xiàn)報道一致。

近幾年，隨著對再障病機研究的不斷深入，有關(guān)學(xué)者提出，免疫異常與AA的發(fā)病機制密切相關(guān)，且造血微環(huán)境和造血干細(xì)胞量的改變是引起免疫異常的結(jié)果[14]。雖然，臨床相關(guān)學(xué)者對造血微環(huán)境在AA中的作用反面存在較大爭議，但造血微環(huán)境的改變至少能作為重要環(huán)節(jié)，且參與了AA的病理生理機制，與造血衰竭的程度密切關(guān)聯(lián)[15]。VGEF為促血管生成因子，其作用與其他促血管生成因子更強，能夠維持正常的血管密度，一旦其發(fā)生改變或下降，就會對AA病理生理的改變起到協(xié)同作用。本研究結(jié)果提示，實驗組的MAD和VGEF水平在治療后明顯高于治療前，且實驗組MAD和VGEF水平上升幅度大于對照組，說明復(fù)方皂礬丸可提高骨髓MAD和VGEF的表達(dá)，修復(fù)骨髓微血管環(huán)境，與雄激素聯(lián)用，可起到協(xié)同作用，從而提高治療效果。

綜上所述，臨床治療再生障礙性貧血患者可采取達(dá)那唑聯(lián)合復(fù)方皂礬丸治療方案，該治療方案能夠顯著提高患者M(jìn)VD、VEGF水平，不良反應(yīng)小，臨床療效顯著。

[1]Meng F,Tan X Y, Liu W L,et al.Effects of Serum from Aplastic Anemia patients on the Expression of Cyclin D3 Isoform in Umbilical Cord Blood CD34～+ Cells[J].Journal of Huazhong University of Science and Technology.Medical sciences,2014,24(3):236～238.

[2]李玉巧,梁志偉.復(fù)方皂礬丸聯(lián)合方案治療慢性再生障礙性貧血臨床觀察[J].醫(yī)藥前沿,2013,46(17):35～36.

[3]阮道英.健脾補腎調(diào)理法治療再生障礙性貧血療效分析[J].貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2012,24(1):16～18.

[4]黃建清,任碧連.小劑量環(huán)孢素聯(lián)合達(dá)那唑治療慢性再生障礙性貧血的效果評價[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥,2016,23(19):156～158.

[5]曾慧蘭,許敏華,張濤,等.幾種免疫抑制劑聯(lián)合方案治療重型再生障礙性貧血的療效比較[J].臨床內(nèi)科雜志,2011,18(1):71～72.

[6]劉俏敏,陳少通,梁彩平,等.達(dá)那唑聯(lián)合復(fù)方皂礬丸治療再生障礙性貧血[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2009,6(35):61～62.

[7]邵宗鴻,袁燁.再生障礙性貧血免疫發(fā)病機制及免疫治療[J].中國實用內(nèi)科雜志(前沿版),2016,26(4):252～255.

[8]季國,王祥民,張姣麗,等.小劑量環(huán)孢素聯(lián)合左旋咪唑治療非重型再生障礙性貧血療效觀察[J].山東醫(yī)藥,2014,54(4):77～78.

[9]郝燕.再生障礙性貧血的免疫抑制治療回顧分析[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2016,32(15):91～93.

[10]張翠梅,封志純.藥物基因調(diào)控治療β珠蛋白生成障礙性貧血研究進(jìn)展[J].實用兒科臨床雜志,2007,22(7):542～544.

[11]胡華,姚宏.中重度珠蛋白生成障礙性貧血的治療進(jìn)展[J].分子診斷與治療雜志,2010,2(5):357～360.

[12]李罡燦,宋艷萍,張韻潔,等.間充質(zhì)干細(xì)胞對再生障礙性貧血患者造血支持及T淋巴細(xì)胞分泌功能的影響[J].中國組織工程研究,2016,20(1):107～112.

[13]Chen C, Lu S, Luo M, et al.Correlations between HLA-A, HLA-B and HLA-DRB1 allele polymorphisms and childhood susceptibility to acquired aplastic anemia[J].Acta Haematologica,2012,128(1):23～27.

[14]儲榆林,張茂宏,吳梓梁,等.再生障礙性貧血的藥物治療[J].中華血液學(xué)雜志,1999,20(4):208～208.

[15]謝曉恬.兒童再生障礙性貧血的臨床診斷治療[J].實用兒科臨床雜志,2012,27(15):1141～1143.

[編輯] 一凡

R556.5

A

1673-1409(2017)16-0033-03

2017-03-20

鄭煦(1995-)，女，主要從事臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)習(xí)與研究；通信作者：代利霞，492940653@qq.com。

[引著格式]鄭煦,代利霞. 達(dá)那唑聯(lián)合復(fù)方皂礬丸治療再生障礙性貧血臨床效果38例[J].長江大學(xué)學(xué)報(自科版)，2017，14(16)：33～35,38.